楊丹琦 王艷宏 李洪晶 馮宇飛

中圖分類號 R943 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2019）02-0272-05

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2019.02.27

摘 要 目的：為研發(fā)更優(yōu)的用于腫瘤治療的線粒體靶向制劑提供參考。方法：以“線粒體靶向”“抗腫瘤”“親脂性陽離子”“線粒體靶向信號肽”“己糖激酶”“Mitochondrial targeting”“Antitumor”“Lipophilic cation”“Mitochondrial targeting signal peptide”“Hexokinase”等為關(guān)鍵詞，組合查詢2002年1月-2018年7月在中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)、維普網(wǎng)、PubMed、Elsevier、SpringerLink等數(shù)據(jù)庫中發(fā)表的相關(guān)文獻，從親脂性陽離子、線粒體靶向信號肽和己糖激酶等3個方面，對線粒體靶向抗腫瘤制劑進行論述。結(jié)果與結(jié)論：共檢索到相關(guān)文獻132篇，其中有效文獻38篇。對藥物表面進行修飾，可以獲得主動靶向線粒體的抗腫瘤制劑?，F(xiàn)有的靶向修飾載體有親脂性陽離子、線粒體靶向信號肽和己糖激酶等。其中，親脂性陽離子主要分為三苯基膦（TPP）和地喹氯銨囊泡狀聚合體（DQAsomes），TPP可憑借其特殊的化學結(jié)構(gòu)穿過脂質(zhì)雙分子層，DQAsomes具備穿透脂質(zhì)雙分子層然后聚集到線粒體的特性。線粒體靶向信號肽利用其轉(zhuǎn)運功能實現(xiàn)線粒體靶向。己糖激酶與線粒體的結(jié)合體能促進腫瘤細胞生長，因此阻礙己糖激酶與線粒體的結(jié)合可以作為腫瘤治療的另一研究熱點。未來研究方向，應利用靶向腫瘤細胞線粒體這一特性，尋找或開發(fā)出更優(yōu)的用于腫瘤治療的線粒體靶向制劑，以進一步提高腫瘤的治療效果。

關(guān)鍵詞 線粒體靶向；抗腫瘤；親脂性陽離子；線粒體靶向信號肽；己糖激酶

統(tǒng)計資料顯示，2015年我國新發(fā)腫瘤病例達429萬，占當年全球新發(fā)病例2 145萬的20%；同年全球腫瘤死亡病例達880萬，其中我國腫瘤死亡病例高達281萬，死亡率更是高居世界榜首[1]。其中，死亡率靠前的腫瘤為肺癌、肝癌、胃癌、食管癌、結(jié)腸直腸癌等[2]。目前，臨床上治療腫瘤的主要方式為化療，但化療有毒副作用，常見的如過敏反應及胃腸道反應，嚴重的如骨髓抑制等[3]。尋找替代化療方式治療腫瘤的新方法一直是抗腫瘤領(lǐng)域的研究熱點。將藥物靶向患病組織或細胞，可以提高藥物的療效[4]。隨著醫(yī)學的發(fā)展，不僅需要良好的治療效果、較小的毒副作用，而且還要優(yōu)選能達到治療效果的較低劑量[5]。細胞器靶向抗腫瘤制劑可滿足上述要求。因此，發(fā)展細胞器靶向抗腫瘤制劑已成為藥物制劑的研究熱點之一，如線粒體靶向抗腫瘤制劑和溶酶體靶向抗腫瘤制劑等。

線粒體為細胞提供能量，參與許多細胞的生理生化過程，如三羧酸循環(huán)、脂肪酸代謝和氧化磷酸化等[6]。同時，線粒體也是介導細胞凋亡的主要細胞器，通過多種復雜機制，如膜電位下降、膜通透性增加等啟動細胞調(diào)亡過程[7]。與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、核糖體相比，線粒體具有較高的膜電位，故親脂性陽離子可以通過靜電作用被線粒體吸引，并在線粒體基質(zhì)中積聚[8]。蛋白質(zhì)通過N-末端靶向序列即線粒體靶向信號肽（MTS）轉(zhuǎn)運至線粒體[9]，蛋白質(zhì)的功能障礙可誘導細胞調(diào)亡，因此，通過線粒體蛋白運輸機制將治療性大分子遞送至線粒體可能是治療腫瘤的另一方法。己糖激酶Ⅱ（HK-Ⅱ）是糖酵解過程的限速酶，在腫瘤細胞中具有較高的表達，并可與線粒體的電壓依賴性陰離子通道（VDAC）結(jié)合，在腫瘤細胞生長方面發(fā)揮了重要的作用，阻礙HK-Ⅱ與VDAC 的結(jié)合成為腫瘤治療的新策略[10]。綜上，線粒體靶向制劑已成為藥物遞送系統(tǒng)的研究熱點。因此，筆者以“線粒體靶向”“抗腫瘤”“親脂性陽離子”“線粒體靶向信號肽”“己糖激酶”“Mitochondrial targeting”“Antitumor” “Lipophilic cation”“Mitochondrial targeting signal peptide”“Hexokinase”等為關(guān)鍵詞，組合查詢2002年1月-2018年7月在中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)、維普網(wǎng)、PubMed、Elsevier、SpringerLink等數(shù)據(jù)庫中發(fā)表的相關(guān)文獻。結(jié)果，共檢索到相關(guān)文獻132篇，其中有效文獻38篇?；诰€粒體靶向機制的抗腫瘤制劑主要包括正電性化合物、多肽載體和其他制劑等3方面，其中抗腫瘤效果最佳的代表分別為親脂性陽離子、MTS和HK。本文將著重從親脂性陽離子、MTS和HK等3個方面對線粒體靶向抗腫瘤制劑進行論述，以期為研發(fā)更優(yōu)的用于腫瘤治療的線粒體靶向制劑提供參考。

1 基于親脂性陽離子修飾的線粒體靶向抗腫瘤制劑

正常細胞的線粒體膜電位為130～150 mV，遠高于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、核糖體等細胞器的膜電位，故親脂性陽離子可以很容易地通過脂質(zhì)雙分子層的疏水屏障并在線粒體中積聚[8]。此外，腫瘤細胞較正常細胞具有更高的線粒體膜電位（大約為200 mV），那么可將抗腫瘤藥物優(yōu)先靶向于腫瘤細胞的線粒體，誘導腫瘤細胞凋亡[11]。因此，通過親脂性陽離子對抗腫瘤藥物進行修飾，以實現(xiàn)將藥物遞送至線粒體的目的。目前使用最多的親脂性陽離子為三苯基膦（TPP）和地喹氯銨囊泡狀聚合體（DQAsomes）。

1.1 TPP

TPP是一種可穿過線粒體膜的親脂性陽離子，因化學結(jié)構(gòu)中含有3個苯基，使得該分子具有很強的脂溶性；同時，結(jié)構(gòu)中磷原子上的正電荷可以離域到3個苯環(huán)上，形成離域正電荷，促使TPP穿過脂質(zhì)雙分子層[12]?；谏鲜鰞蓚€結(jié)構(gòu)特征，TPP可成為線粒體靶向的基本結(jié)構(gòu)單元。

近年來，許多研究人員將抗腫瘤藥物裝載于各種新劑型中，如脂質(zhì)體、聚合物納米粒、膠束及固體脂質(zhì)納米粒等，通過連接具有某種靶向作用的載體，使其靶向于腫瘤部位以達到良好的治療效果[13-16]。這樣的方式為線粒體靶向抗腫瘤制劑提供了一個新的設計思路，將TPP分子與抗腫瘤藥物結(jié)合，制備成具備線粒體靶向功能的新型制劑。Boddapati SV等[17]研究了線粒體靶向遞送神經(jīng)酰胺在體內(nèi)的抗腫瘤效果，制備了由十八烷基TPP（STPP）修飾的神經(jīng)酰胺脂質(zhì)體，在體內(nèi)抗腫瘤實驗中將雌性BALB/c小鼠接種小鼠乳腺癌4T1細胞以產(chǎn)生腫瘤，將小鼠分成3組，即緩沖溶液組、STPP脂質(zhì)體組及含神經(jīng)酰胺的STPP脂質(zhì)體組，每2天注射劑量為6 mg/kg的神經(jīng)酰胺。結(jié)果，緩沖溶液組、STPP脂質(zhì)體組、含神經(jīng)酰胺的STPP脂質(zhì)體組的腫瘤體積每天增長40、43、17 mm3。與緩沖溶液組、STPP脂質(zhì)體組比較，含神經(jīng)酰胺的STPP脂質(zhì)體組能顯著抑制腫瘤生長速率（P<0.05）。此外，研究中使用的劑量為6 mg/kg，比Stover TC等[18]報道的有效劑量（36～72 mg/kg）至少低6倍，在這種低劑量下，腫瘤生長率也可以顯著降低，體現(xiàn)了線粒體靶向抗腫瘤制劑用藥劑量低的特點。此外，段佳等[19]以前藥TPP-白藜蘆醇為模型藥，制備細胞靶向肽精氨酸-甘氨酸-門冬氨酸（RGD）修飾的線粒體靶向長循環(huán)脂質(zhì)體（RLP-TPP-白藜蘆醇脂質(zhì)體），在體外細胞毒性試驗中，將6種質(zhì)量濃度（脂質(zhì)濃度依次為10、50、100、200、500、1 000 μg/mL）的空白脂質(zhì)體、藥物濃度1、2.5、5、10、25、50 μmol/L長循環(huán)（LP）-白藜蘆醇脂質(zhì)體、LP-TPP-白藜蘆醇脂質(zhì)體和RLP-TPP-白藜蘆醇脂質(zhì)體分別作用于人三陰性乳腺癌MDA- MB-231細胞48 h，以MTT法檢測各組細胞活性。結(jié)果，即使在脂質(zhì)濃度高達1 000 μg/mL的條件下，細胞存活率依然接近100%，表明空白脂質(zhì)體對人三陰性乳腺癌MDA-MB- 231 細胞無明顯毒性；隨著藥物濃度的增加，各組含藥脂質(zhì)體對人三陰性乳腺癌MDA-MB- 231細胞的毒性逐漸增加；在相同藥物濃度下，RLP-TPP-白藜蘆醇和LP- TPP-白藜蘆醇脂質(zhì)體對人三陰性乳腺癌MDA-MB-231 的細胞毒性顯著高于LP-白藜蘆醇脂質(zhì)體[半數(shù)抑制濃度（IC50）分別為4.95、8.56 、116.20 μmol/L]。這表明 TPP 的修飾顯著增加了白藜蘆醇在線粒體內(nèi)的蓄積濃度，從而增強了其細胞毒性。此外，RLP-TPP-白藜蘆醇脂質(zhì)體毒性略高于LP-TPP-白藜蘆醇脂質(zhì)體，提示RGD的修飾有助于提高細胞對脂質(zhì)體的攝取量。

Lee JH等[20]研究了基于三苯基膦-香豆素探針（TPP-C）的線粒體靶向藥物制劑的抗腫瘤效果，制備了由TPP和多柔比星（DOX）修飾的制劑（TPP-C-DOX）。在體外細胞毒性試驗中，將質(zhì)量濃度（10～50 μmol/L）的TPP-C和TPP-C- DOX分別作用于多種腫瘤細胞系如人宮頸癌HeLa細胞、人卵巢顆粒癌COV434細胞、人結(jié)腸癌HCT116細胞和人非小細胞肺癌A549細胞24 h，采用CellTiter-Glo?發(fā)光法細胞活力檢測試劑盒法檢測各組細胞活性。結(jié)果，TPP-C組的腫瘤細胞存活率為85%，表明TPP-C對腫瘤細胞系無明顯的細胞毒性。與空白對照細胞比較，TPP-C-DOX對細胞有很高的細胞毒性作用，腫瘤細胞系觀察到較低的細胞存活率，這與DOX的化學治療效果有關(guān)。通過線粒體靶向配體TPP介導的線粒體跨膜過程，TPP-C-DOX被內(nèi)化于線粒體中。隨后，通過TPP-C的藥物釋放性質(zhì)，DOX從線粒體中的TPP-C- DOX釋放，并且釋放的DOX將作用于線粒體DNA（mtDNA），導致腫瘤細胞線粒體功能障礙，最終死亡。這一結(jié)果體現(xiàn)了該載體作為未來臨床藥物系統(tǒng)的可靠性，特別是針對細胞器靶向抗腫瘤藥物制劑。

綜上，經(jīng)TPP修飾的上述抗腫瘤制劑成功地實現(xiàn)了線粒體靶向，且在一定程度上抑制了腫瘤細胞增殖，達到了最佳的治療效果及較低的給藥劑量。由此可見，TPP是線粒體靶向抗腫瘤制劑的重要載體，探究TPP與其他功能性載體的結(jié)合，能為新型線粒體靶向抗腫瘤制劑治療腫瘤提供新的研究思路。

1.2 DQAsomes

地喹氯銨（DQA）是由兩個對稱分子組成的一種雙陽離子化合物，DQA形成的直徑70～700 nm之間的囊泡狀聚集體即為DQAsomes。DQAsomes具備較高的穩(wěn)定性，不易沉淀，彼此融合，可聚集在真溶液中。更重要的是，其具備穿透脂質(zhì)雙分子層后聚集到線粒體的特性，故DQAsomes可成為一類有效的線粒體靶向納米載體，可用于線粒體靶向抗腫瘤制劑的研發(fā)[21]。

脂質(zhì)體樣結(jié)構(gòu)的DQAsomes帶正電荷，利用這一特征，以DQAsomes的形式遞送DNA，并在體外轉(zhuǎn)染細胞，DQAsomes與線粒體相互作用導致DNA從DQAsomes中釋放[21]。DQAsomes包封小分子的原理應用到了首批線粒體藥物。例如，Cheng SM等[22]研究了基于DQAsomes的線粒體靶向制劑遞送紫杉醇在體內(nèi)的抗腫瘤效果，制備了由DQAsomes修飾的紫杉醇制劑，將裸鼠接種人結(jié)腸癌COLO- 205細胞以產(chǎn)生腫瘤，將裸鼠分成4組，即緩沖溶液組、紫杉醇游離藥組、空白DQAsomes組及含紫杉醇的DQAsomes組。結(jié)果，與緩沖溶液組比較，紫杉醇游離藥組和空白DQAsomes組對腫瘤的生長沒有任何明顯的抑制作用；含紫杉醇的DQAsomes組對腫瘤生長的抑制率達50%，表明了含紫杉醇的DQAsomes組可延緩裸鼠體內(nèi)人結(jié)腸癌COLO-205細胞的生長。另外，Li N等[23]研究了基于DQAsomes的線粒體靶向制劑遞送白藜蘆醇誘導腫瘤細胞凋亡效果，合成了地喹氯銨- 聚乙二醇-二硬脂?；字Ｒ掖及方Y(jié)合物（DQA-PEG2000- DSPE）脂質(zhì)體用來遞送白藜蘆醇至線粒體，將人非小細胞肺癌A549細胞或人非小細胞肺癌A549耐藥細胞以每孔4×105個接種于6孔板中，培養(yǎng)24 h后，分別向孔板中添加白藜蘆醇終濃度為20 mmol/L的游離白藜蘆醇、白藜蘆醇脂質(zhì)體、空白線粒體靶向脂質(zhì)體、DQA-PEG2000- DSPE，按凋亡染色試劑盒說明測定。結(jié)果，與游離白藜蘆醇或白藜蘆醇脂質(zhì)體比較，線粒體靶向白藜蘆醇脂質(zhì)體在人非小細胞肺癌A549細胞或人非小細胞肺癌A549耐藥細胞中顯示出明顯的腫瘤殺傷效果，即在耐藥性和非耐藥性腫瘤細胞中均能誘導細胞凋亡，并隨之釋放細胞色素C，誘導細胞凋亡。與普通制劑比較，DQAsomes表現(xiàn)出了較強的線粒體靶向能力，即使在耐藥細胞中也可以誘導細胞凋亡，且能選擇性地誘導線粒體介導的細胞凋亡，而不殺傷正常細胞，減輕了化療方式所引起的毒副作用。

以上這些基于親脂性陽離子修飾的線粒體靶向抗腫瘤制劑，既可使抗腫瘤藥物更多地濃集于腫瘤細胞的線粒體中，以達到延緩腫瘤細胞生長的目的，又可以降低給藥劑量，以提高腫瘤患者的用藥依從性。探究更多新型的基于親脂性陽離子修飾的線粒體靶向抗腫瘤制劑能為腫瘤治療研究提供新的策略。

2 基于MTS修飾的線粒體靶向抗腫瘤制劑

通常，蛋白質(zhì)在胞質(zhì)中合成并通過MTS轉(zhuǎn)運至線粒體中。MTS由20～40個氨基酸組成，帶正電荷，并具有形成雙螺旋的能力[24]。與MTS轉(zhuǎn)運的蛋白質(zhì)到達線粒體外膜移位酶復合體后，穿過線粒體外膜，由線粒體內(nèi)膜移位酶復合體介導進一步轉(zhuǎn)運至線粒體基質(zhì)中。進入基質(zhì)后，MTS會被線粒體加工肽酶切割成一個或兩個蛋白水解片段，蛋白質(zhì)重新折疊成其成熟形式。在線粒體中，許多蛋白質(zhì)參與了一些重要的活動，如氧化磷酸化反應、維持線粒體結(jié)構(gòu)和形態(tài)學，這些蛋白質(zhì)的功能障礙可能誘導細胞凋亡[25]。因此，通過線粒體蛋白運輸機制將蛋白或藥物遞送至線粒體可能是治療線粒體疾病的有效方法。通過運輸一些治療性大分子進入線粒體并殺滅腫瘤細胞是腫瘤治療的關(guān)鍵手段[26]。

MTS是一種選擇性遞送納米顆粒至線粒體的配體。MTS已將各種分子，包括蛋白質(zhì)、核酸和核酸內(nèi)切酶成功地遞送至線粒體中。Yamada Y等[27]研究了基于MTS載體遞送蛋黃磷脂酰膽堿（EPC）的線粒體靶向性能，制備了與MTS修飾的脂質(zhì)衍生物MITO-Porter，試驗分為3組，即MTS修飾的脂質(zhì)體MTS-EPC-LP組、R8修飾的脂質(zhì)體R8-EPC-LP組、無任何修飾的脂質(zhì)體EPC- LP組，通過測定線粒體、細胞核、低密度細胞器和細胞質(zhì)中的載體熒光水平，計算靶向活性[靶向活性（%）=Mt、P和S的熒光強度/總熒光強度×100%。其中，P代表細胞核，S代表低密度細胞器和細胞質(zhì)，Mt代表線粒體]。結(jié)果，3個試驗組S的靶向活性分別為50%、92%、97% ；P的靶向活性分別為22%、3%、1% ；Mt的靶向活性分別為28%、5%、2%，線粒體靶向結(jié)果體現(xiàn)了MTS-EPC-LP比R8-EPC-LP及EPC-LP更有效地靶向線粒體。何曉曉等[28]以N-（P-馬來酰亞胺基苯基）異氰酸酯（PMPI）為交聯(lián)劑，將線粒體信號肽分子與二氧化硅熒光納米顆粒相結(jié)合，形成線粒體信號肽功能化二氧化硅熒光納米顆粒系統(tǒng)。結(jié)果，與非靶向系統(tǒng)比較，該給藥系統(tǒng)仍保持良好的生物活性，能介導二氧化硅納米顆粒特異性識別線粒體，從而為線粒體監(jiān)測及其功能調(diào)控研究提供了新的思路。綜上，越來越多的研究是圍繞線粒體靶向信號肽與其他載體相結(jié)合，如MITO-Porter、GH3、二氧化硅熒光納米顆粒等，利用載體之間的靜電作用、酸堿性等性質(zhì)特點誘導細胞凋亡，這也為線粒體靶向抗腫瘤制劑的研制提供了新的手段[29-30]。

以上結(jié)果表明，MTS作為一種修飾載體，可為線粒體靶向抗腫瘤制劑的開發(fā)提供更多的可能性。未來的研究重點是要尋找更多的與MTS相結(jié)合的載體以發(fā)揮線粒體靶向作用。

3 基于HK抑制劑修飾的線粒體靶向抗腫瘤制劑

20世紀20年代許多腫瘤細胞表現(xiàn)出的高糖酵解表型是最早發(fā)現(xiàn)的腫瘤標志之一[31]。近幾年，研究人員對腫瘤細胞的高糖酵解表型有了更深的了解，HK-Ⅱ作為糖酵解過程中的限速酶，其與線粒體的相互作用在促進腫瘤細胞生長中發(fā)揮了關(guān)鍵作用，因此阻礙HK-Ⅱ與線粒體的結(jié)合可作為腫瘤治療的理想策略[32]。研究人員篩選出抑制腫瘤糖酵解和HK-Ⅱ的藥物——3-溴丙酮酸（3-BP）；然后，將3-BP直接注射到在含腫瘤細胞的動物肝中。研究表明，3-BP直接注入兔子的移植肝中可以殺死多達90%的腫瘤細胞，而對周圍肝組織沒有任何明顯的損傷[33]。

線粒體的VDAC可通過釋放細胞色素C介導細胞凋亡，并可為B細胞淋巴瘤白血病2（Bcl-2）家族及HK-Ⅰ和HK-Ⅱ的促凋亡和抗凋亡成分提供相互作用的平臺[34]。因此，靶向VDAC對于腫瘤的治療是極其重要的。在腫瘤細胞中，HK-Ⅰ和HK-Ⅱ都可與VDAC緊密結(jié)合，并此過程中生成乳酸以抑制細胞凋亡[10]。因此，通過HK抑制劑或使用與VDAC競爭結(jié)合HK的分子，干擾HK與VDAC的結(jié)合可獲得新的腫瘤治療藥物。常用的HK抑制劑有氯尼達明（LND）、2-脫氧葡萄糖和3-BP等[35]。研究人員利用植物激素甲基jasmonate 與 HK 相結(jié)合，將HK與VDAC分離，并誘導細胞凋亡[36]。與非靶向納米粒的3-BP比較，基于3-BP功能化的金納米粒（AuNPs）特異性靶向線粒體膜，取得了良好的靶向效果[37]，AuNPs通過抑制糖酵解以及氧化磷酸化過程，從而顯示出更好地調(diào)節(jié)腫瘤細胞代謝的能力。

可以看出，HK與線粒體及細胞凋亡關(guān)系密切，具有間接誘導細胞凋亡的能力，這種間接誘導細胞凋亡的能力具有潛在的應用前景。未來的研究重點是要研究出更多阻礙HK與VDAC結(jié)合的方法，為腫瘤治療提供新的手段。

4 結(jié)語

本文概述了線粒體靶向抗腫瘤制劑的研究進展，主要利用親脂性陽離子、MTS和HK對治療藥物進行修飾，使藥物具有主動靶向線粒體的功能，從而發(fā)現(xiàn)線粒體靶向抗腫瘤制劑能促進腫瘤的凋亡。然而，DQAsomes、MTS的連接方式僅適用于遞送生物大分子，如基因或蛋白質(zhì)。此外，MTS不但不易發(fā)現(xiàn)，而且還有其他限制因素，如技術(shù)的復雜性和實施的難度；TPP的連接方式需要TPP與藥物的活性基團共價結(jié)合。同時，藥物和TPP不會在線粒體中解離，但以綴合物的形式存在并起作用，這可能會影響藥物的療效?；诎邢蛱匦缘妮d體，例如陽離子TPP和DQA，能達到線粒體靶向作用。但上述制劑均未解決陽離子載體應用中的關(guān)鍵問題，即陽離子載體對腫瘤細胞沒有特異性，與正常細胞有很強的相互作用，影響細胞膜的完整性，導致正常細胞破裂和死亡。在選擇HK抑制劑時，由于HK抑制劑的種類較多，可根據(jù)實際情況參照相關(guān)文獻選用最合適的HK抑制劑，以避免HK抑制劑選用不當造成的更多的不良反應[38]。綜上，多功能載體本身的缺點，如毒性、藥物負荷不足、批次之間的差異以及多功能之間的相互作用，嚴重地限制了多功能載體的進一步研究。因此，作為藥物研究人員，今后應專注于對上述方面的研究。

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（收稿日期：2018-07-11 修回日期：2018-11-25）

（編輯：余慶華）