蔣為薇 錢妍

中圖分類號 R969.3;R633 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2019）17-2410-05

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2019.17.21

摘 要 目的：為腦卒中后肺部感染的肥胖患者的抗感染治療提供治療方法和思路方案。方法：臨床藥師對我院收治的1例腦卒中后肺部感染肥胖患者（BMI=34.602 kg/m2）的抗感染方案進行優(yōu)化，針對該肥胖患者的哌拉西林他唑巴坦的劑量調(diào)整、藥物更換，以及抗耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）藥物的選擇和劑量確定等方面提出建議。結(jié)果：根據(jù)患者體質(zhì)量和指南，調(diào)整哌拉西林他唑巴坦劑量自4.5 g，q12 h至4.5 g，q6 h;在因病原變化更換抗菌藥物為莫西沙星時，確認劑量為0.4 g，qd，無需加量;確診為MRSA感染導致的肺炎時，選用利奈唑胺而非萬古霉素進行肥胖患者的感染治療，并確定劑量為600 mg，q12 h。醫(yī)師采納上述建議?；颊呓?jīng)治療后體溫下降，咳嗽、咳痰緩解，實驗室指標恢復正常后順利出院。結(jié)論：肥胖患者在使用抗菌藥物治療前，臨床藥師應評估患者的肥胖程度、肝腎功能，再結(jié)合藥物自身特性，協(xié)助醫(yī)師合理地選擇藥物并調(diào)整給藥劑量，在保證療效的同時避免不良反應。

關鍵詞 肥胖;抗感染;抗菌藥物;合理用藥

Optimization of Anti-infective Program for A Obese Patient with Pulmonary Infection after Stroke by Clinical Pharmacists

JIANG Weiwei，QIAN Yan（Dept. of Pharmacy， the Second Affiliated Hospital of Chongqing Medical University， Chongqing 400010， China）

ABSTRACT ? OBJECTIVE： To explore the methods and ideas for clinical pharmacists to optimize anti-infective treatment programs in obese patients with pulmonary infection. METHODS： The clinical pharmacist optimized the anti-infection regimen of an obese patient with post-stroke pulmonary infection （BMI=34.602 kg/m2） admitted to our hospital， and adjusted the dose adjustment and drug replacement of piperacillin tazobactam in the obese patient. And the selection of methicillin-resistant Staphylococcus aureus （MRSA） drugs and dose determination were proposed. RESULTS： According to the patient’s body weight and guidelines， the dose of piperacillin tazobactam was adjusted from 4.5 g， q12 h to 4.5 g， q6 h; the antibiotic was changed to moxifloxacin due to pathogenic changes， the dose was 0.4 g， qd， no need to increase When diagnosed as pneumonia caused by MRSA infection， linezolid was used instead of vancomycin for infection treatment in obese patients， and the dose was determined to be 600 mg， q12 h. The physician adopted the above recommendations. After treatment， the patient’s temperature decreased， cough and sputum eased， and the laboratory indicators returned to normal and discharged smoothly. CONCLUSION： Clinical pharmacists can participate in the drug treatment of special obese patients by exerting their own professional advantages： by adjusting the type， dose and frequency of antibacterial drugs， patients can obtain individualized treatment， improve the safety and effectiveness of patients’ medication， and finally obtain satisfactory results.

KEYWORDS ? Obesity; Anti-infection; Antibiotics; Rational drug use

缺血性腦卒中是臨床最常見的腦血管病類型，具有高發(fā)病率、高致殘率、高死亡率的特點[1]。大部分腦卒中患者年齡較大，且需要臥床休息，常伴發(fā)肺部感染。肺部感染在加重患者病情的同時，導致了更高的致殘率和病死率。因此早期合理地使用抗菌藥物對于腦卒中伴感染患者的治療具有重要意義。肥胖人群[身體質(zhì)量指數(shù)（BMI）>30 kg/m2]既是腦卒中的多發(fā)人群，同時由于其體內(nèi)大量的脂肪組織堆積以及肥胖對藥物代謝產(chǎn)生的影響，可能導致抗菌藥物在患者體內(nèi)的藥動學發(fā)生變化[2-3]。因此針對抗菌藥物的特點，優(yōu)化肥胖人群抗感染治療方案以期獲得最佳的治療效果具有重要意義。

本文中通過臨床藥師參與1例腦卒中后肺部感染的肥胖患者的抗感染治療方案的調(diào)整，探討臨床藥師對肥胖患者的抗菌藥物選擇及調(diào)整的藥學服務?，F(xiàn)報道如下。

1 病例資料

患者，男62歲，體質(zhì)量100 kg，身高170 cm，BMI 34.602 kg/m2↑（↑表示高于正常范圍）。2019年3月20日，患者因“突發(fā)右側(cè)肢體無力8 h左右，伴頭暈、惡心”入重慶醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院。入院時主要表現(xiàn)為右側(cè)肢體無力伴頭暈、惡心，無意識障礙等。主要體格檢查：血壓166/94 mmHg （1 mmHg=0.133 kPa）↑，呼吸20次/min↑，神志清楚，雙瞳孔等大等圓，四肢肌張力正常，右上肢肌力Ⅴ級↓（↓表示低于正常范圍），右下肢肌力Ⅳ級↓，右側(cè)軀體感覺正常。外院頭部CT檢查提示：左側(cè)大腦半球低密度影?；颊呒韧懈哐獕翰∈?0余年，糖尿病病史10余年，未規(guī)律服用降壓及降糖藥物，既往具體治療藥物也無法提供?；颊咴V無食物、藥物過敏史。入院診斷結(jié)果顯示，（1）急性腦梗死;（2）2型糖尿病;（3）高血壓3級;（4）慢性阻塞性肺疾病（COPD）穩(wěn)定期。

2 入院治療

患者3月20日入院后，醫(yī)師針對其急性腦卒中給予治療，包括入院后立即臥床休息、吸氧、口服阿司匹林腸溶片（拜耳醫(yī)藥保健有限公司，進口藥品注冊證號：H20160684，規(guī)格：0.1 g，使用劑量：第1天300 mg+后續(xù)100 mg/d）+硫酸氫氯吡格雷片（深圳信立泰藥業(yè)股份有限公司，批準文號：國藥準字H20000542，規(guī)格：25 mg，使用劑量：75 mg/d）雙聯(lián)抗血小板治療;3月21日加用阿托伐他汀鈣片（北京嘉林藥業(yè)股份有限公司，批準文號：國藥準字H20093819，規(guī)格：20 mg，使用劑量：20 mg，qd）穩(wěn)定斑塊等針對腦卒中的治療及控制血糖治療。治療3 d后患者訴頭暈好轉(zhuǎn)，肢體無力稍好轉(zhuǎn)。

3月26日患者訴頭暈進一步好轉(zhuǎn)，肢體無力進一步好轉(zhuǎn);但突發(fā)發(fā)熱，體溫38.9 ℃↑，訴氣促、咳嗽、咳黃色膿性痰。體格檢查：血壓160/84 mmHg↑，呼吸20次/min↑，雙肺呼吸粗，左下肺可聞及干濕啰音。急查血常規(guī)：白細胞計數(shù)（WBC）13.2×109 L-1↑，中性粒細胞比例（N%）91.3%↑，降鈣素原0.65 ng/mL↑;胸部CT檢查：左下肺散在片狀、磨玻璃樣模糊影，左側(cè)少量胸腔積液;肝腎功能檢查：無明顯異常，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）21 U/L，天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）24 U/L，血肌酐35.7 μmol/L↓，內(nèi)生肌酐清除率296.4 mL/min。診斷結(jié)果顯示，COPD急性加重，肺炎。醫(yī)師初始擬選用注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉（4.5 g，ivggt，q12 h）抗感染治療。根據(jù)文獻[4]報道，哌拉西林他唑巴坦的表觀分布容積（Vd）在肥胖患者中明顯增加，其清除率也明顯增加。臨床藥師建議醫(yī)師調(diào)整哌拉西林他唑巴坦使用劑量為（4.5 g，ivggt，q6 h），并建議延長單瓶（250 mL）輸注時間至2～3 h。醫(yī)師在采納臨床藥師建議的同時，還針對患者咳喘、痰多的情況給予平喘、抗炎等對癥治療，并在給抗菌藥物前送痰培養(yǎng)及血培養(yǎng)。

3月28日，患者體溫仍未下降，咳嗽、咳痰未見好轉(zhuǎn)，痰量增加，復查血常規(guī)：WBC 15.5×109 L-1↑，N% 87.1%↑，降鈣素原 1.05 ng/mL↑。提示患者感染進一步加重，醫(yī)師考慮到非典型病原體的可能，調(diào)整抗菌藥物為莫西沙星（0.4 g，ivggt，qd）進行抗感染治療。臨床藥師指出由于莫西沙星滲透到脂肪組織非常緩慢，因此對于該肥胖患者無需調(diào)整劑量。

4月1日，患者氣促、發(fā)熱、咳嗽、咳痰仍未緩解，血常規(guī)：WBC 14.7×109 L-1↑，N% 78.5%↑，降鈣素原 1.13 ng/mL↑;復查胸部CT：肺部感染沒有改善。痰培養(yǎng)：金黃色葡萄球菌，對苯唑西林耐藥。結(jié)合患者病史及前述檢查診斷結(jié)果顯示，患者為耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）肺炎。因此醫(yī)師擬加用萬古霉素進行抗感染治療。臨床藥師指出肥胖患者的萬古霉素清除率較高，需要較高劑量才能獲得足夠的谷濃度;而利奈唑胺在具有良好抗MRSA作用的同時不需要根據(jù)患者體質(zhì)量調(diào)整使用劑量，因此建議改用利奈唑胺（600 mg，ivggt，q12 h）治療MRSA感染。醫(yī)師采納建議，此時針對患者的肺部感染用藥為莫西沙星（0.4 g，ivggt，qd）聯(lián)合利奈唑胺（600 mg，ivggt，q12 h），同時密切監(jiān)護患者的肝腎功能變化。

4月3日，患者體溫恢復正常，未再反復發(fā)熱，氣促、咳嗽明顯好轉(zhuǎn)。血常規(guī)：WBC 10.7×109 L-1↑，N% 79.5%↑，降鈣素原 0.25 ng/mL↑，提示此時的莫西沙星聯(lián)合利奈唑胺抗感染治療方案有效。繼續(xù)該方案治療后患者癥狀逐漸改善，4月16日患者血常規(guī)：WBC 7.32×109 L-1，N% 53.1%，降鈣素原 0.05 ng/mL;復查胸部CT：左下片狀、磨玻璃樣模糊影較前明顯減少，左側(cè)胸腔積液完全吸收。

該患者在腦卒中治療的同時，使用莫西沙星聯(lián)合利奈唑胺抗感染治療16 d后出院。因為該患者針對腦卒中的治療中并未根據(jù)體質(zhì)量調(diào)節(jié)治療方案，因此本文未做詳細描述。患者住院期間感染指標情況見表1，主要抗菌藥物使用情況見表2。

3 對肥胖患者進行藥物調(diào)整的必要性

肥胖可以導致機體相關生理病理改變，影響藥物在體內(nèi)的分布、血漿蛋白的結(jié)合、肝臟代謝及腎臟排泄。肥胖與非肥胖患者每單位體質(zhì)量給藥劑量相同時，前者藥物總清除率、消除半衰期、Vd均較大，藥物曲線下面積（AUC）較小[5]。此外肥胖患者超過的體質(zhì)量并非全部是脂肪組織，還有肌肉和結(jié)締組織，這些組織也會影響藥物在患者體內(nèi)的分布，從而影響藥效[6]。

因此，在藥物治療時，必須考慮不同藥物在肥胖人群與非肥胖人群之間的藥動學差異。常用的抗菌藥物可以分為親水性藥物（如β-內(nèi)酰胺類、氨基糖苷類、萬古霉素以及多黏菌素）以及高脂溶性藥物如（喹諾酮類、 大環(huán)內(nèi)酯類及替加環(huán)素）;親水性藥物的Vd小，組織穿透性差，在脂肪中沉積少，主要通過腎臟排泄，肥胖對這類抗菌藥物的分布影響較小;高脂溶性藥物的Vd較大，肥胖對其容易產(chǎn)生積累，肝是其主要清除代謝器官，肥胖對這類抗菌藥物的分布影響較大。

研究發(fā)現(xiàn)，當肥胖患者計算藥物使用量的時候并不能直接按照體質(zhì)量計算，不同的藥物需要采用理想體質(zhì)量（Ideal body weight，IBW）、調(diào)節(jié)體質(zhì)量（Adjusted body weight，ABW）、總體質(zhì)量（Total body weight，TBW）等來推算，才能使得抗菌藥物的劑量使用合理[7-8]。此外，影響藥物體內(nèi)分布的因素很復雜，脂肪的分布、血漿蛋白結(jié)合能力、藥物的組織親和力等多方面均可能影響藥物在體內(nèi)的分布。肥胖患者不同體質(zhì)量的計算方法及其推薦使用該計算方式的抗菌藥物見表3。

4 本例患者抗菌藥物的選擇及劑量調(diào)整分析

4.1 哌拉西林他唑巴坦

該患者為COPD急性發(fā)作并發(fā)肺炎，有反復的住院及多種抗菌藥物使用史，根據(jù)《2018年GOLD慢性阻塞性肺疾病診斷、治療及預防全球策略》及《慢性阻塞性肺疾病診治指南2013版》，需要警惕銅綠假單胞菌、鮑曼不動桿菌、產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（ESBLs）肺炎克雷伯菌等病原導致的感染[9]。哌拉西林他唑巴坦抗菌譜廣，對革蘭氏陽性球菌、大多數(shù)革蘭氏陰性菌（含銅綠假單胞菌和不動桿菌）、厭氧菌和放線桿菌均具有良好的抗菌活性;哌拉西林與他唑巴坦分布廣泛，易透入肺部、胃腸道黏膜、膽囊等。因此，醫(yī)師在患者COPD急性加重時選用注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉藥物合理。

該患者BMI=34.602 kg/m2，屬于肥胖患者。研究發(fā)現(xiàn)哌拉西林他唑巴坦的Vd在肥胖患者中明顯增加，其清除率也明顯增加[10]。根據(jù)Cheatham SC等[11]在研究哌拉西林他唑巴坦在肥胖及非肥胖患者中的群體藥動學以及藥效學中發(fā)現(xiàn)，在肥胖和非肥胖患者中接受哌拉西林他唑巴坦4.5 g，q8 h或6.75 g，q8 h治療的藥動學明顯不同，結(jié)果提示肥胖組患者需要較高的劑量，哌拉西林他唑巴坦劑量需大于4.5 g，q8 h;而Sturm AW等[12]的研究則認為肥胖患者對哌拉西林他唑巴坦的需求量更大，4.5 g，q6 h為合適的給藥劑量。因此，根據(jù)現(xiàn)有研究數(shù)據(jù)，肥胖患者可能需要更高劑量的哌拉西林他唑巴坦。根據(jù)文獻及藥品說明書要求，臨床藥師推薦患者使用說明書允許的最大劑量4.5 g，q6 h，給藥方案合理。

延長抗菌藥物輸注時間是臨床常用的提高抗菌藥物抗菌效果的方式。對于時間依賴性抗菌藥物，評價其療效指標是%T>MIC[抗菌藥物濃度高于最低抑菌濃度（MIC）的時間占給藥間隔的百分比];β-內(nèi)酰胺類藥物要達到最佳抗菌效果，其%T>MIC最少要達到40%～60%以上。哌拉西林他唑巴坦作為時間依賴性抗菌藥物，通過延長輸注時間，可以增加%T>MIC，從而提高抗菌效果。Abdulaziz S等[13]研究也提示，增加哌拉西林他唑巴坦的給藥頻率對肥胖患者可以明顯提高抗菌效果。崔寶月等[14]的研究發(fā)現(xiàn)，通過延長哌拉西林他唑巴坦的輸注時間到3 h可以提高治療的成功率并降低感染的復發(fā)率。因此臨床藥師建議延長輸注時間對于提高抗菌效果具有重要意義。

4.2 莫西沙星

患者入院使用足量注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉抗感染治療48 h后癥狀未見任何緩解，反而時有加重，因此考慮患者可能有非典型病原體如衣原體、支原體等感染的可能。莫西沙星為氟喹諾酮類抗菌藥物，抗菌譜廣，對革蘭氏陽性球菌、大多數(shù)革蘭氏陰性菌，以及非典型病原體等都具有良好的抗菌效果。莫西沙星作為“呼吸喹諾酮”的一員，其廣泛分布于組織及體液中，尤其易透入肺部[15]。因此醫(yī)師換用莫西沙星合理。

Kees MG等[16]研究了12名肥胖患者（BMI：43.0～58.2 kg/m2）使用莫西沙星的藥動學參數(shù)發(fā)現(xiàn)，莫西沙星滲透到脂肪組織非常緩慢。Alodrzi HM等[17]的研究也指出，使用莫西沙星和左氧氟沙星等氟喹諾酮類藥物時不需要針對患者的體質(zhì)量進行劑量調(diào)整，盡管肥胖者清除率比健康受試者降低了約20%，但這是在可接受范圍內(nèi)，即參數(shù)變化不大。結(jié)合前述研究以及說明書，臨床藥師對這名患者使用的莫西沙星的劑量并沒有單獨調(diào)整，繼續(xù)使用400 mg，ivggt，qd。

4.3 萬古霉素與利奈唑胺

痰培養(yǎng)結(jié)果較易受到外界因素影響，如定植菌、被污染等，因此需結(jié)合臨床表現(xiàn)判定是否為感染菌。該患者痰培養(yǎng)結(jié)果顯示MRSA陽性，考慮患者患有糖尿病，反復住院治療，因COPD院外長期使用糖皮質(zhì)激素，現(xiàn)莫西沙星抗感染治療效果不佳，因此考慮患者的肺炎可能是由MRSA引起的。醫(yī)師首先考慮是否使用萬古霉素治療。針對MRSA導致的肺炎，萬古霉素和利奈唑胺均是臨床常用的抗菌藥物，對于該患者的用藥選擇，臨床藥師從以下幾個因素進行了考慮。

萬古霉素具有時間依賴性并是有較長抗生素后效應（PAE）的抗菌藥物。由于萬古霉素藥動學個體差異較大，推薦進行血藥濃度監(jiān)測;同時肥胖患者的萬古霉素清除率較高，因此需要較高劑量才能獲得足夠的谷濃度[8]。Hall RG等[18]研究不同BMI組患者的萬古霉素[>20 mg/（kg·d）]治療，計算血藥濃度達標率;其中BMI<18.5 kg/m2、 BMI 18.5～24.9 kg/m2、BMI<25～29.9 kg/m2達標率分別為91%、91%、84%，而BMI≥30.0 kg/m2組的達標率僅占27.1%，這提示肥胖患者需要更高的萬古霉素劑量[18]。對肥胖患者，目前的觀點多以TBW或IBW計算給藥量：2011年美國傳染病學會（IDSA）指南建議在重病患者中加入劑量為25～30 mg/kg TBW的萬古霉素，并建議在第4次或第5次劑量之前監(jiān)測血清谷濃度，保證萬古霉素谷濃度為15～20 μg/mL[19]。

與萬古霉素相比，利奈唑胺同樣覆蓋耐藥陽性菌，在肺部上皮襯液濃度較高，對肺部感染的治療更具優(yōu)勢;且經(jīng)肝腎雙通道排泄，腎功能不全患者及輕、中度肝功能損害的患者無需調(diào)整劑量。同時多項研究發(fā)現(xiàn)對于肥胖患者，利奈唑胺并不需要調(diào)整劑量[20-21]，其中Bhalodi AA等[21]研究發(fā)現(xiàn)接受5次利奈唑胺治療（靜脈注射600 mg，q12 h）的20名成年肥胖志愿者（BMI=30～54.9 kg/m2）的AUC類似于非肥胖患者。因此，相對于萬古霉素，利奈唑胺更適合于本患者，不需要調(diào)整劑量，也不需要進行血藥濃度監(jiān)測。

醫(yī)師采納了臨床藥師的意見，經(jīng)過利奈唑胺聯(lián)合莫西沙星的治療，患者病情明顯好轉(zhuǎn)（咳嗽、咳痰明顯好轉(zhuǎn)，膿痰消失，血象及降鈣素原恢復正常，胸部CT也顯示肺部感染明顯好轉(zhuǎn)），在聯(lián)合抗感染治療后16 d出院。

5 結(jié)語

肥胖會影響抗菌藥物的組織滲透性、在血漿和組織中的分布、藥物的脂溶性和解離度等。因此可能使得藥物在體內(nèi)的藥動學參數(shù)發(fā)生明顯改變;從藥物的吸收、分布、代謝和排泄等均產(chǎn)生明顯影響。如何優(yōu)化個體化抗菌藥物給藥方案、提高療效、減少不良反應是一項重要任務。肥胖患者在使用抗菌藥物治療前，臨床藥師應評估患者的肥胖程度、肝腎功能，再結(jié)合藥物自身特性，并在有條件時聯(lián)合使用監(jiān)測血藥濃度的方法，協(xié)助醫(yī)師合理的調(diào)整給藥劑量，在保證療效的同時避免不良反應。但現(xiàn)有關于肥胖患者中抗生素劑量的數(shù)據(jù)是有限的;除其中少數(shù)藥物外，大多數(shù)抗菌藥物的藥動學和藥效學尚未在肥胖人群中進行廣泛研究，肥胖患者血漿抗菌藥物濃度與組織水平之間的相關性尚缺乏研究;這些都值得進一步研究。

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（收稿日期：2019-05-29 修回日期：2019-07-12）

（編輯：鄒麗娟）