安婷婷 周蕾 蔣昌河 甘夢(mèng)蘭 王仁鳳 楊再昌

中圖分類號(hào) R978.3 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號(hào) 1001-0408（2019）17-2424-07

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2019.17.24

摘 要 目的：綜述抗結(jié)核分枝桿菌化合物的結(jié)構(gòu)特征及體外活性，為抗結(jié)核分枝桿菌的新藥設(shè)計(jì)提供參考。方法：以“抗結(jié)核”“結(jié)核分枝桿菌”“化合物”“Antituberculosis”“Mycobacterium tuberculosis ”“Compounds”等為關(guān)鍵詞，組合查詢 2008年1月-2019年1月在中國(guó)知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)、Science Direct、ACS、Wiley、Springer Link等數(shù)據(jù)庫中的相關(guān)文獻(xiàn)，對(duì)文獻(xiàn)中具有抗結(jié)核分枝桿菌活性的化合物結(jié)構(gòu)特征及體外活性[以最低抑菌濃度（MIC）評(píng)價(jià)]進(jìn)行歸納總結(jié)。結(jié)果與結(jié)論：共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)188篇，其中有效文獻(xiàn)47篇。目前，抗結(jié)核分枝桿菌的化合物有喹啉類化合物、吲哚類化合物、三唑類化合物、苯并噻吩類化合物（MIC為0.91 ? ? ? ?μg/mL）、嘧啶類化合物和金屬配合物。喹啉類化合物中具有抗結(jié)核分枝桿菌活性的有喹唑啉酮苯甲酸酯衍生物（MIC均為2.5 ? ?μg/mL）、唑并喹啉衍生物（MIC均為1.0 μg/mL）、唑酯類喹啉衍生物（MIC均<5.0 μg/mL）、碳酰腙類喹啉衍生物（MIC均為1.0 μg/mL）;吲哚類化合物中具有抗結(jié)核分枝桿菌活性的有酰胺吲哚類化合物（MIC均≤0.25 μg/mL）、氮雜吲哚類化合物（MIC均≤1.03 μg/mL）;三唑類化合物中具有抗結(jié)核分枝桿菌活性的有苯并咪唑類三唑衍生物（MIC均≤0.58 μg/mL）、羰基三唑類衍生物（MIC均為2.5 μg/mL）;嘧啶類化合物中具有抗結(jié)核分枝桿菌活性的有氟苯嘧啶類衍生物（MIC為3.58 μg/mL）、吡咯三唑嘧啶衍生物（MIC均為0.78 μg/mL）;金屬配合物中具有抗結(jié)核分枝桿菌活性的有芳香類金屬配合物（MIC均≤1.25 μg/mL）、氟喹諾酮類金屬配合物（MIC為0.31 μg/mL）等。上述化合物可通過抑制ATP合成酶、乙酰羧酸合成酶、十聚異戊烯磷?；?β-D-核糖氧化酶或烯酯?；d體蛋白還原酶等活性發(fā)揮抗結(jié)核分枝桿菌活性。這些化合物的發(fā)現(xiàn)可為研發(fā)新型抗結(jié)核分枝藥物奠定基礎(chǔ)，但由于并未進(jìn)行體內(nèi)活性評(píng)價(jià)，因此，在后續(xù)研究中還需通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步評(píng)價(jià)其體內(nèi)活性。

關(guān)鍵詞 抗結(jié)核;結(jié)核分枝桿菌;化合物;作用機(jī)制;研究進(jìn)展

結(jié)核病是一種由結(jié)核分枝桿菌引起的在全球范圍內(nèi)流行的慢性致死性傳染病。2018 年世界衛(wèi)生組織（WHO）《全球結(jié)核病報(bào)告》指出，2017 年全球共有約 ? ?1 000萬例結(jié)核病患者，并有160 萬例患者死于結(jié)核疾病，其中超過90%的死亡病例來自低收入和中等收入國(guó)家[1]。

雖然目前的治療方案基本能治愈敏感菌株引起的結(jié)核病，但仍然存在較大缺陷，如治療周期過長(zhǎng)（6～9 個(gè)月）以及嚴(yán)重的藥物毒副作用[2]。較長(zhǎng)的治療周期嚴(yán)重影響了患者的依從性，從而使結(jié)核分枝桿菌產(chǎn)生耐藥性，甚至是多藥耐藥。一旦出現(xiàn)耐藥，一線藥物如異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇和鏈霉素將不再有效，只能依靠二線藥物來治療，如氟喹諾酮、卡拉霉素、卷曲 霉素等，但是二線藥物不僅療效差，且存在嚴(yán)重的毒副作用[3-4]。近年來，隨著廣泛耐藥結(jié)核分枝桿菌的出現(xiàn)，以及結(jié)核病與艾滋病的雙重感染[5-6]，研發(fā)療效顯著且副作用小的抗結(jié)核分枝桿菌顯得尤為迫切。隨著相關(guān)研究的深入，一些具有抗結(jié)核分枝桿菌作用的新化合物被相繼發(fā)現(xiàn)。為了明確抗結(jié)核分枝桿菌化合物的結(jié)構(gòu)特征及體外活性[以最小抑菌濃度（MIC）評(píng)價(jià)]，筆者以“抗結(jié)核”“結(jié)核分枝桿菌”“化合物”“Antituberculous”“Mycobacterium tuberculosis”“Compounds”等為關(guān)鍵詞，組合查詢2008 年1月-2019 年1月在中國(guó)知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)、Science Direct、ACS、Wiley和Springer Link數(shù)據(jù)庫中的相關(guān)文獻(xiàn)。結(jié)果，共檢索出相關(guān)文獻(xiàn)188篇，其中有效文獻(xiàn)47篇，抗結(jié)核分枝桿菌的化合物有喹啉類化合物、吲哚類化合物、三唑類化合物、苯并噻吩類化合物、嘧啶類化合物和金屬配合物，現(xiàn)對(duì)上述各類化合物的結(jié)構(gòu)特征及體外活性進(jìn)行歸納總結(jié)，以期為抗結(jié)核分枝桿菌的新藥設(shè)計(jì)提供參考，同時(shí)為了解抗結(jié)核藥物近十年來的發(fā)展動(dòng)向提供便利。

1 喹啉類化合物

喹啉是氮雜環(huán)化合物中一類重要物質(zhì)，其結(jié)構(gòu)特征為在兩個(gè)相鄰碳原子上具有與吡啶稠合的苯環(huán)的雙環(huán)結(jié)構(gòu)[7]，開發(fā)以喹啉結(jié)構(gòu)為母核活性的化合物在抗結(jié)核治療方面具有重大意義。貝達(dá)喹啉于2012年由美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，是第一個(gè)用于治療多藥耐藥結(jié)核病的新藥[8]。其母體是二芳基喹啉，作用機(jī)制是抑制結(jié)核分枝桿菌的腺嘌呤核苷三磷酸（ATP）合成酶的合成，這一作用可導(dǎo)致線粒體功能紊亂進(jìn)而使 ATP缺失，從而控制結(jié)核分枝桿菌生長(zhǎng)[9]。貝達(dá)喹啉對(duì)各種致病性分枝桿菌具有較強(qiáng)的抑制作用，對(duì)結(jié)核分枝桿菌 H37Rv的最低抑菌濃度（MIC）為0.06 μg/mL，對(duì)多藥耐藥結(jié)核分枝桿菌的 MIC為 0.13 μg/mL[10]。貝達(dá)喹啉的出現(xiàn)對(duì)治療結(jié)核病具有重要，說明喹啉類化合物對(duì)結(jié)核分枝桿菌具有良好的抑制作用。基于此，各研究者基于喹啉結(jié)構(gòu)進(jìn)行修飾，合成具有抗結(jié)核分枝桿菌活性的喹啉類化合物。下面，筆者對(duì)喹唑啉酮苯甲酸酯衍生物、唑并喹啉衍生物、唑酯類喹啉衍生物、碳酰腙類喹啉衍生物這幾類喹啉類化合物進(jìn)行介紹。

1.1 喹唑啉酮苯甲酸酯衍生物

乙酰羧酸合成酶（AHAS）是催化支鏈氨基酸途徑的關(guān)鍵酶[11]，是抗結(jié)核分枝桿菌的生物安全靶點(diǎn)。Lu W等[12]以同源建模、分子對(duì)接方法篩選得到先導(dǎo)化合物AHAS抑制劑，設(shè)計(jì)合成出24 個(gè)喹唑啉酮苯甲酸酯衍生物，并評(píng)價(jià)了其對(duì)結(jié)核分枝桿菌H37Rv、臨床上藥敏性結(jié)核分枝桿菌、耐單藥及多藥耐藥結(jié)核分枝桿菌的活性。結(jié)果顯示，當(dāng)兩個(gè)苯環(huán)上各連有一個(gè)氟原子時(shí)，抗結(jié)核分枝桿菌活性最好，其中化合物1 不但對(duì)結(jié)核分枝桿菌H37Rv具有抑制作用（MIC為2.5 μg/mL），而且抗臨床上藥敏性、耐單藥及多藥耐藥結(jié)核分枝桿菌的作用也較強(qiáng)（MIC均為2.5 μg/mL）。喹唑啉酮苯甲酸酯衍生物化合物1的結(jié)構(gòu)見圖1。

1.2 唑并喹啉衍生物

唑是雜環(huán)中一類非常重要的化合物，廣泛用于有機(jī)合成，且具有多種生物活性，如抗結(jié)核[13]、抗菌[14]、抗炎[15]、抗癌[16]、抗抑郁[17]等。研究表明，將環(huán)與喹啉環(huán)融合后，也具有良好的抗結(jié)核分枝桿菌活性。Eswaran S等[18]將1，3-唑稠合到喹啉環(huán)3，4位的碳上，合成了唑并喹啉衍生物，并對(duì)其進(jìn)行抗結(jié)核分枝桿菌試驗(yàn)（以利福平、異煙肼為陽性對(duì)照）。結(jié)果表明，合成的大部分化合物具有抗結(jié)核分枝桿菌活性，其中化合物2～7對(duì)結(jié)核分枝桿菌H37Rv具有良好的抗結(jié)核作用，MIC均為1.0 μg/mL，比一線藥物異煙肼（MIC為1.5 μg/mL）抗結(jié)核作用更好。6個(gè)唑并喹啉衍生物的結(jié)構(gòu)見圖2。

1.3 唑酯類喹啉衍生物

化合物8是Mao J等[19]通過雜交方法得到的具有異唑結(jié)構(gòu)的甲氟喹啉配體，其對(duì)結(jié)核分枝桿菌H37Rv抑制作用良好，但缺乏細(xì)胞毒性驗(yàn)證。Mao J等[20]又進(jìn)一步研究了化合物8的抗結(jié)核分枝桿菌活性，并評(píng)價(jià)了其藥物效果的安全范圍，發(fā)現(xiàn)其選擇指數(shù)>142.2，比甲氧氟喹啉的安全范圍廣，并且發(fā)現(xiàn)其抗結(jié)核分枝桿菌活性與pH相關(guān)，在pH 6 條件下，其抗結(jié)核分枝桿菌活性比在其他pH條件下高。選取空間位阻小的酯類取代基例如丙基、丁基羧酸酯有助于該配體在假定的結(jié)合位點(diǎn)的定向，基于此，該研究又得到化合物 9～12，其對(duì)結(jié)核分枝桿菌H37Rv的MIC均<5.0 μg/mL。5個(gè)唑酯類喹啉衍生物的結(jié)構(gòu)見圖3。

1.4 碳酰腙類喹啉衍生物

Eswaran S等[21]研究發(fā)現(xiàn)，多數(shù)具有酰胺基團(tuán)的化合物具有較強(qiáng)的生物活性，碳酰腙結(jié)構(gòu)在新藥設(shè)計(jì)上可作為抗結(jié)核藥效基團(tuán)而存在?；诖耍撜n題組合成了一系列新型具有抑制ATP合成酶活性的碳酰腙類喹啉衍生物。這類衍生物在結(jié)構(gòu)上引入二甲氨基作為親水性末端，碳酰腙則提供氫鍵結(jié)構(gòu)域，苯基部分給出攜帶手性中心的活性堿基作為喹啉的疏水部分作用于ATP合成酶。通過分子模型研究顯示，這類化合物的藥效基團(tuán)結(jié)構(gòu)與貝達(dá)喹啉相似，其中化合物13、14 均表現(xiàn)出較好的抗結(jié)核分枝桿菌活性，MIC均為1.0 μg/mL。碳酰腙類喹啉衍生物化合物13、14 的結(jié)構(gòu)見圖4。

2 吲哚類化合物

吲哚類化合物是一類重要的雜環(huán)衍生物生物堿，具有良好的抗結(jié)核分枝桿菌活性，下面筆者從酰胺吲哚類化合物、氮雜吲哚類化合物這兩類吲哚類化合物進(jìn)行介紹。

2.1 酰胺吲哚類化合物

吲哚-2-酰胺類化合物具有抗耐藥結(jié)核分枝桿菌和廣泛耐藥結(jié)核分枝桿菌的性質(zhì)?；衔?5是從6 800個(gè)化合物庫基于表型篩選得到的一個(gè)抗結(jié)核分枝桿菌先導(dǎo)化合物，Lun S等[22]根據(jù)化合物15的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)通過結(jié)構(gòu)修飾得到一系列酰胺吲哚類衍生物，測(cè)定了化合物15及其衍生物化合物16、17對(duì)不同結(jié)核分枝桿菌（結(jié)核分枝桿菌H37Rv、多藥耐藥結(jié)核分枝桿菌、廣泛耐藥結(jié)核分枝桿菌）的MIC并分析了其作用靶點(diǎn)。結(jié)果顯示，化合物15～17對(duì)結(jié)核分枝桿菌H37Rv的MIC分別為0.25、0.03、0.003 9 μg/mL，對(duì)多藥耐藥結(jié)核分枝桿菌和廣泛耐藥結(jié)核分枝桿菌的MIC均<1.0 μg/mL。該類化合物作用靶點(diǎn)是結(jié)核分枝桿菌細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白MmpL3，轉(zhuǎn)運(yùn)MmpL3 對(duì)結(jié)核分枝桿菌的生長(zhǎng)起著至關(guān)重要的作用，參與分枝菌酸、鐵離子及海藻糖單霉菌物的運(yùn)輸。Ravinder RK等[23]也以化合物18 為先導(dǎo)化合物，通過結(jié)構(gòu)優(yōu)化得到化合物18、19，二者對(duì)結(jié)核分枝桿菌H37Rv的MIC分別為0.05、0.08 μg/mL。酰胺吲哚類化合物15～19的結(jié)構(gòu)見圖5。

2.2 氮雜吲哚類化合物

十聚異戊烯磷?；?β-D-核糖氧化酶（DprE1）是十聚異戊烯磷?；颂遣钕虍悩?gòu)酶的黃素蛋白亞基，參與結(jié)核分枝桿菌細(xì)胞壁合成，并催化聚異戊烯磷?；?β-D-核糖（DPR）轉(zhuǎn)化為十聚異戊烯磷?；?D-阿拉伯呋喃糖（DPA）[24]。Shirude PS等[25]設(shè)計(jì)合成出1，4-氮雜吲哚類似物，其中化合物20～22具有較好的抗結(jié)核分枝桿菌活性，其MIC分別為1.03、0.14、0.13 μg/mL，且此類化合物能夠特異性抑制結(jié)核分枝桿菌DprE1的生成，并證實(shí)該類化合物通過非共價(jià)作用發(fā)揮生物活性。Velezheva V等[26]將親水性缺電子吡啶與疏水性富電子的吲哚通過聯(lián)氨藥效團(tuán)連接在一起，經(jīng)過結(jié)構(gòu)修飾合成了一系列1-乙酰吲哚和3-羧基吲哚類衍生物，其中化合物23～25對(duì)結(jié)核分枝桿菌H37Rv的MIC分別為0.05、0.05、0.10 μg/mL，并且對(duì)藥敏性結(jié)核分枝桿菌也有一定抑制作用。其體外細(xì)胞試驗(yàn)也表明，該類化合物對(duì)人體巨噬細(xì)胞無明顯毒性。氮雜吲哚類化合物20～25的結(jié)構(gòu)見圖6。

3 三唑類化合物

三唑是指由2個(gè)碳原子和3個(gè)氮原子組成的一個(gè)五元雜環(huán)有機(jī)化合物，三唑環(huán)中的3個(gè)氮原子及其獨(dú)特結(jié)構(gòu)的五元芳香氮雜環(huán)使三唑環(huán)容易發(fā)生多種非共價(jià)鍵作用，進(jìn)而表現(xiàn)出多種生物活性[27-29]，其在抗結(jié)核分枝桿菌方面，也表現(xiàn)出高活性、低細(xì)胞毒性的特點(diǎn)，下面筆者從苯并咪唑類三唑衍生物、羰基三唑類衍生物這兩類三唑類化合物進(jìn)行介紹。

3.1 苯并咪唑類三唑衍生物

三唑類、苯并咪唑等雜環(huán)類化合物是一種新興的抗菌化合物，三唑類、苯并咪唑等雜環(huán)類化合物是一種新興的抗菌化合物，其中[1，2，4]-三唑偶聯(lián)氟苯并咪唑類因具有抗菌、抗炎、鎮(zhèn)靜、抗焦慮作用[27-28]而受到廣泛關(guān)注。據(jù)報(bào)道，苯并咪唑具有抗菌、抗病毒、抗?jié)兗翱垢哐獕鹤饔肹29]，其中2-取代苯并咪唑類化合物具有很強(qiáng)的抗菌活性[30]，因此合成2-取代苯并咪唑類化合物具有研究意義。Jadhav GR等[31]合成一系列新型具有氟苯并咪唑結(jié)構(gòu)的[1，2，4]-三唑的類似物，其中化合物26、27對(duì)結(jié)核分枝桿菌H37Rv具有較強(qiáng)的抑制活性，MIC分別為0.58、0.36 μg/mL。Gill C等[32]將[1，2，3]-三唑與氟苯并咪唑結(jié)合，衍生出一系列化合物，其中化合物28～30均比一線藥物利福平的抗結(jié)核分枝桿菌活性好，MIC分別為0.34、0.58、0.32 μg/mL，且細(xì)胞毒性低。5個(gè)苯并咪唑類三唑衍生物的結(jié)構(gòu)見圖7。

3.2 羰基三唑類衍生物

在抗結(jié)核病藥物研發(fā)中，結(jié)核分枝桿菌烯酯?；d體蛋白還原酶（InhA）是為數(shù)不多的幾個(gè)經(jīng)過臨床驗(yàn)證的最有效的作用靶標(biāo)之一，一線藥物異煙肼的有效作用靶標(biāo)也正是InhA。Christophe M等[33]合成了α-羰基三唑類和α，β-二羰基三唑類兩個(gè)系列化合物作為InhA抑制劑，經(jīng)試驗(yàn)表明，α，β-二羰基三唑類化合物比α-羰基三唑類化合物的抗結(jié)核分枝桿菌活性強(qiáng);另對(duì)新合成的38個(gè)化合物進(jìn)行了人結(jié)腸癌細(xì)胞系 HCT116 和人成纖維細(xì)胞株GM637的細(xì)胞毒性試驗(yàn)，其中化合物31、32均無細(xì)胞毒性，且具有較強(qiáng)的抗多藥耐藥結(jié)核分枝桿菌活性，MIC均為2.5 μg/mL。2個(gè)羰基三唑類衍生物的結(jié)構(gòu)見圖8。

4 苯并噻吩類化合物

苯并噻吩及其衍生物是在藥學(xué)領(lǐng)域內(nèi)廣泛研究的一類硫雜環(huán)化合物，具有多種生物活性，具有抗微生物、抗癌、抗炎、抗糖尿病等作用[34]。Mahajan PS等[35]合成了一系列含羰基的苯并噻吩類化合物，其中苯并噻吩結(jié)構(gòu)的1，3-二酮和黃酮因?qū)θ税┘?xì)胞系HeLa、Panc-1和THP-1具有低細(xì)胞毒性和高選擇指數(shù)而作為主要候選藥物來進(jìn)行開發(fā)研究。對(duì)所合成的化合物進(jìn)行體外試驗(yàn)，化合物33不但表現(xiàn)出對(duì)結(jié)核分枝桿菌H37Rv有較強(qiáng)的抑制作用，MIC為0.91 μg/mL，而且對(duì)多藥耐藥結(jié)核分枝桿菌的抑制作用也極強(qiáng)，MIC為2.73 μg/mL。為了闡明該化合物誘導(dǎo)結(jié)核分枝桿菌活性的可能機(jī)制，研究者還進(jìn)行了分子對(duì)接試驗(yàn)，在分子水平上觀察了化合物與靶點(diǎn)的結(jié)合模式。通過與DprE1 酶分子對(duì)接結(jié)果顯示，該化合物與DprE1 酶的活性位點(diǎn)重合，且兩者親和能力中等，從而推測(cè)該類化合物可競(jìng)爭(zhēng)性抑制DprE1 酶的合成。苯并噻吩類化合物33的結(jié)構(gòu)見圖9。

5 嘧啶類化合物

嘧啶類化合物是生命活動(dòng)不可或缺的一類化學(xué)物質(zhì)，其廣泛存在于人體及各種生物體內(nèi)，在RNA、DNA中含有嘧啶結(jié)構(gòu)，即胞嘧啶、胸腺嘧啶和尿嘧啶，這可能是它們廣泛用于抗結(jié)核分枝桿菌藥物研發(fā)的原因[36-38]。將不同類型的環(huán)狀基團(tuán)引入嘧啶母體中，是發(fā)現(xiàn)新型抗結(jié)核分枝桿菌先導(dǎo)化合物的有效途徑。

5.1 氟苯嘧啶類衍生物

Bacelar AH 等[37]以6-巰基嘌呤為反應(yīng)物通過有機(jī)合成得到一系列含有嘧啶結(jié)構(gòu)的化合物，并進(jìn)行了抗結(jié)核分枝桿菌HR37v的活性評(píng)價(jià)。結(jié)果表明，氟苯嘧啶類衍生物對(duì)結(jié)核分枝桿菌H37Rv的抗菌活性取決于吡咯并[5，4-d]嘧啶核的N-3和C-8中的取代基，當(dāng) ? ? —FC6H4或—MeOC6H4連在C-8上，同時(shí)N-3 連有芳環(huán)時(shí)其抗結(jié)核分枝桿菌活性會(huì)明顯提高，其中化合物34的抗結(jié)核分枝桿菌活性最強(qiáng)，MIC為3.58 μg/mL。氟苯嘧啶類衍生物（化合物34）的結(jié)構(gòu)見圖10。

5.2 吡咯三唑嘧啶衍生物

Raju KS等[38]用吡咯并[2，3-d]嘧啶與芳基、異芳基及烷基疊氮化合物在硫酸銅溶液下反應(yīng)，生成一系列含吡咯三唑嘧啶衍生物，并對(duì)這些化合物進(jìn)行抗結(jié)核分枝桿菌活性評(píng)價(jià)。結(jié)果表明，化合物35、36具有較好的抗結(jié)核分枝桿菌活性，MIC均為0.78 μg/mL。分子對(duì)接結(jié)果表明，該化合物與DprE1酶活性位點(diǎn)結(jié)合作用強(qiáng)。后續(xù)的結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系也表明，三唑環(huán)取代高電負(fù)性原子的芳基化合物后，抗菌活性增強(qiáng)。2個(gè)吡咯三唑嘧啶衍生物的結(jié)構(gòu)見圖11。

6 金屬配合物

部分具有藥理活性的金屬離子因具有一定毒性、刺激性而不能直接在臨床上應(yīng)用。因此，將其修飾為金屬配合物可降低其毒性和刺激性[39-40]。其中芳香類金屬配合物和氟喹諾酮類金屬配合物在抗結(jié)核分枝桿菌活性具有突出效果，并且細(xì)胞毒性也較弱。下面筆者就這兩種化合物進(jìn)行介紹。

6.1 芳香類金屬配合物

有機(jī)錫化合物具有廣泛的抗菌、抗病毒活性[39]。Hussain H等[40]合成的化合物37～41具有抗結(jié)核分枝桿菌活性。采用MTT 微量培養(yǎng)法檢測(cè)化合物37 和41對(duì)人乳腺癌MCF-7 細(xì)胞活力和增殖的抑制作用。結(jié)果表明，化合物 37在所考察的濃度下均表現(xiàn)出抑制細(xì)胞活力的作用，化合物41以濃度依賴性的方式抑制細(xì)胞活力，在0.001 mg/mL時(shí)細(xì)胞毒性最小。在體外活性試驗(yàn)中顯示，與有機(jī)錫直接連有3個(gè)苯基的配合物（化合物37～40）的抗結(jié)核分枝桿菌活性（MIC均為 0.078 μg/mL）就比只連有2 個(gè)苯基的配合物（化合物41）的抗結(jié)核分枝桿菌活性（MIC為1.25 μg/mL）更強(qiáng)。通過體外活性及細(xì)胞毒性試驗(yàn)證明，該類化合物的抗結(jié)核分枝桿菌活性與其毒性呈正相關(guān)。5個(gè)芳香類金屬配合物的結(jié)構(gòu)見圖12。

6.2 氟喹諾酮類金屬配合物

氟喹諾酮類化合物是目前合成的重要抗菌藥物，部分已被用于臨床治療[41]。Vieira LM 等[42]以氟喹諾酮類化合物（環(huán)丙沙星、左氧氟沙星、氧氟沙星、司帕沙星和加替沙星）為配體，合成了具有生物活性的新型鈀（Ⅱ） 和鉑（Ⅱ）配合物。通常，氟喹諾酮類化合物作為雙齒配體可通過羧酸中羰基與金屬離子結(jié)合形成穩(wěn)定的六元螯合環(huán)，而此反應(yīng)中氟喹諾酮類化合物則是通過哌嗪氮原子與金屬離子的配位作用達(dá)到穩(wěn)定，所合成的10 個(gè)氟喹諾酮類金屬配合物中化合物42的抗結(jié)核分枝桿菌活性最強(qiáng)，MIC為0.31 μg/mL。氟喹諾酮類金屬配合物（化合物42）的結(jié)構(gòu)見圖13。

7 其他類化合物

二氫葉酸還原酶（DHFR）是葉酸合成途徑中的關(guān)鍵酶，在細(xì)胞生長(zhǎng)和增殖中起著重要作用[43-44]，廣泛存在于結(jié)核分枝桿菌等微生物中。Tawari NR等[45]通過虛擬篩選和藥物設(shè)計(jì)合成了一系列具有抗結(jié)核分枝桿菌DHFR 活性的2，4-二氨基三哌嗪類似物，其中化合物43、44抗結(jié)核分枝桿菌作用良好，并對(duì)非洲綠猴腎細(xì)胞的毒性很低。

2-氨基噻唑的基本骨架在結(jié)構(gòu)上與乳霉素相似，乳霉素能夠抑制β-酮脂酰-ACP合成酶（KasA），從而抑制結(jié)核分枝桿菌細(xì)胞壁的生物合成，進(jìn)而抑制其生長(zhǎng)[46]。Makam P等[47]合成了一系列具有2-氨基噻唑骨架的化合物，其中化合物 45的抗結(jié)核分枝桿菌的效果最強(qiáng)，MIC為3.8 μg/mL，對(duì)KasA具有較強(qiáng)的抑制作用，對(duì)人類肺癌Ⅱ型上皮細(xì)胞A549 毒性較低。其他類化合物的結(jié)構(gòu)見圖14。

8 結(jié)語

抗結(jié)核分枝桿菌新化合物來源廣泛，其中喹啉類、吲哚類、三唑類、苯并噻吩類、嘧啶類及金屬配合物等是當(dāng)前研究的熱點(diǎn)。由于這些化合物結(jié)構(gòu)的可塑性及其衍生物的多樣性，吸引了眾多科研工作者的關(guān)注，使其從作用機(jī)制、構(gòu)效關(guān)系和細(xì)胞安全性等多方面對(duì)新化合物進(jìn)行了深入研究，為研發(fā)出療效顯著、毒性小、治療周期短的新藥提供理論依據(jù)。喹啉類代表性藥物貝達(dá)喹啉是40多年來首個(gè)批準(zhǔn)上市治療結(jié)核的新藥，該藥通過抑制結(jié)核分枝桿菌 ATP 合成酶，從而殺死結(jié)核分枝桿菌[8]。此外，喹唑啉酮苯甲酸酯衍生物是有效的酰胺乙酰羧酸合成酶抑制劑，抗藥敏性和耐藥結(jié)核分枝桿菌效果良好;氮雜吲哚類、苯并噻吩類及嘧啶類化合物通過減弱結(jié)核分枝桿菌細(xì)胞壁十聚異戊烯磷酰基-β-D-核糖氧化酶的活性，發(fā)揮抑菌效果;羰基三唑類衍生物作用于結(jié)核分枝桿菌烯酯?；d體蛋白還原酶，顯著抑制耐藥結(jié)核分枝桿菌的生長(zhǎng);氟喹諾酮類金屬配合物具有低濃度體外抗結(jié)核分枝桿菌活性，很可能對(duì)藥敏性菌株或耐藥菌株有效。目前抗結(jié)核分枝桿菌化合物的研究?jī)H停留在體外活性研究階段，未來還需要更多的科研工作者參與其體內(nèi)活性的研究，為抗結(jié)核的新藥研發(fā)奠定基礎(chǔ)。

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（收稿日期：2019-03-22 修回日期：2019-06-21）

（編輯：唐曉蓮）