杜希恂 姜宏

[摘要]?帕金森病（PD）是一種與年齡密切相關(guān)的疾病，隨著老齡化社會(huì)的到來(lái)，PD患病率在全球呈現(xiàn)顯著增高態(tài)勢(shì)。但到目前為止，PD的病因尚未明確，現(xiàn)有的治療方法及手段也具有其局限性及副作用。本文綜述了PD在病因、發(fā)病機(jī)制、非運(yùn)動(dòng)癥狀及治療領(lǐng)域的研究進(jìn)展，以期為PD的機(jī)制探索和個(gè)體化臨床治療提供理論基礎(chǔ)。

[關(guān)鍵詞]?帕金森病;神經(jīng)變性疾病;非運(yùn)動(dòng)癥狀;α突觸核蛋白;治療;綜述

[中圖分類號(hào)]?R742.5

[文獻(xiàn)標(biāo)志碼]?A

[文章編號(hào)]??2096-5532（2019）01-0001-06

帕金森?。≒D）是一種常見(jiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，以靜止性震顫、肌強(qiáng)直、運(yùn)動(dòng)遲緩等運(yùn)動(dòng)癥狀和嗅覺(jué)障礙、睡眠障礙、心血管功能異常、頑固性便秘等非運(yùn)動(dòng)癥狀為主要臨床表現(xiàn)。PD是第二大神經(jīng)退行性疾病，發(fā)病率逐年增長(zhǎng)，預(yù)計(jì)到2030年我國(guó)PD患病人數(shù)將達(dá)494萬(wàn)，約占全球半數(shù)，給家庭和社會(huì)帶來(lái)了沉重的負(fù)擔(dān)。PD的主要病理特征是黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元選擇性死亡及殘存的多巴胺能神經(jīng)元內(nèi)形成路易小體，后者主要成分是alpha-突觸核蛋白、泛素、神經(jīng)絲蛋白等。但到目前為止，PD的病因尚未明確，現(xiàn)有的治療方法及手段也具有其局限性及副作用。本文將從PD的病因及發(fā)病機(jī)制、非運(yùn)動(dòng)癥狀和治療等3個(gè)方面，對(duì)目前的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1?PD的病因及發(fā)病機(jī)制

PD的病因尚不清楚，可能與年齡老化、環(huán)境因素以及基因之間復(fù)雜的相互作用有關(guān)[1-2]。而具體發(fā)病機(jī)制與蛋白質(zhì)異常聚集、線粒體功能障礙、炎癥等因素有關(guān)。

1.1?PD的病因

流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果表明，PD全人群患病率約為0.3%，其中，65歲以上人群的發(fā)病率為1%～2%，而85歲以上人群則為3%～5%[3]。雖然大多數(shù)的PD病人屬于散發(fā)型，但是仍有10%～15%的病人屬于遺傳型。已經(jīng)有19個(gè)致病基因被證實(shí)與PD相關(guān)，它們?cè)诒硇?、致病年齡和遺傳方式方面存在一定程度的差異[4]。除了致病突變，全基因組關(guān)聯(lián)分析（GWAS）也證實(shí)這些基因，如編碼alpha-突觸核蛋白（SNCA）基因、微管相關(guān)蛋白tau（MAPT）基因、富亮氨酸重復(fù)激酶2（LRRK2）基因、葡萄糖神經(jīng)酰胺酶β（GBA）基因的常見(jiàn)遺傳變異，也能夠增加PD的易感性[5]。

同時(shí)，大量研究報(bào)道證實(shí)，環(huán)境中的多種因素，如農(nóng)藥、鐵離子、錳離子等與PD的發(fā)病相關(guān)。除草劑、殺蟲劑等能夠顯著增加PD的患病風(fēng)險(xiǎn)，而經(jīng)典的制備PD動(dòng)物模型的神經(jīng)毒素1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氫吡啶（MPTP），正是除草劑的主要成分之一[6]。此外，金屬離子鐵也被證實(shí)能夠增加PD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，流行病學(xué)證據(jù)已顯示職業(yè)性接觸或攝入高鐵均能增加PD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[7-8]。前瞻性研究結(jié)果也表明，食物中攝入的非血紅蛋白鐵可以導(dǎo)致PD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加30%[9]。鐵在黑質(zhì)區(qū)的選擇性聚集也是誘導(dǎo)PD發(fā)病的重要原因之一。尸檢報(bào)告指出，PD病人黑質(zhì)致密部殘存的多巴胺能神經(jīng)元內(nèi)有鐵沉積[10-11]。經(jīng)顱彩色超聲報(bào)告也指出，PD病人腦內(nèi)黑質(zhì)區(qū)鐵水平的增高要明顯早于其臨床癥狀的出現(xiàn)[12-13]。異常聚集的鐵不但可以通過(guò)Fenton反應(yīng)進(jìn)一步生成羥自由基（OH·），誘導(dǎo)神經(jīng)元損傷，還能夠直接與alpha-突觸核蛋白結(jié)合，促進(jìn)其聚集[14-15]。同時(shí)，金屬離子錳、鎂、銅、鋅等亦被證實(shí)參與了PD的發(fā)病過(guò)程[16-20]。

1.2?PD的發(fā)病機(jī)制

1.2.1蛋白質(zhì)異常聚集?PD病人黑質(zhì)內(nèi)殘存的多巴胺能神經(jīng)元內(nèi)普遍存在由聚集的alpha-突觸核蛋白形成的路易小體[21]。alpha-突觸核蛋白是一種可溶性的小分子蛋白，在生理?xiàng)l件下，主要存在于神經(jīng)元突觸前末梢內(nèi)，不具有神經(jīng)毒性作用。但在某些因素作用下，如氧化應(yīng)激、鐵離子或遺傳因素等，能夠引起alpha-突觸核蛋白的錯(cuò)誤折疊，當(dāng)alpha-突觸核蛋白由可溶單體結(jié)合為寡聚體或者是不可溶的淀粉樣沉積時(shí)，就會(huì)通過(guò)改變神經(jīng)元膜電位以及神經(jīng)元內(nèi)氧化應(yīng)激狀態(tài)而最終導(dǎo)致神經(jīng)元死亡[22-24]。大量研究表明，錯(cuò)誤折疊的alpha-突觸核蛋白能夠像朊病毒一樣，通過(guò)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)在不同細(xì)胞之間傳播，并且能夠在新的宿主細(xì)胞內(nèi)誘導(dǎo)alpha-突觸核蛋白發(fā)生聚集[25-28]?；诋惓＞奂腶lpha-突觸核蛋白的分布，有人提出了PD腦內(nèi)病理進(jìn)展的六級(jí)分級(jí)假說(shuō)，認(rèn)為PD的發(fā)病部位首先在延髓，最先出現(xiàn)alpha-突觸核蛋白的異常聚集，進(jìn)而延伸累及藍(lán)斑、延髓上端、腦橋、黑質(zhì)，最后彌漫整個(gè)大腦皮質(zhì)[25，29]。

1.2.2線粒體功能障礙?線粒體功能障礙也是引起PD黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元損傷的原因之一[30-32]。DJ-1（PARK 7）、PINK1（PARK 6）和parkin（PARK 2）功能缺失突變能夠?qū)е鲁Ｈ旧w隱性、早發(fā)型PD的發(fā)生，而這3種基因編碼的產(chǎn)物都直接參與了線粒體的生物學(xué)活動(dòng)，并能夠影響線粒體的正常功能[33-35]。而與常染色體顯性遺傳性PD相關(guān)的基因發(fā)生突變，包括SNCA（PARK 1）、LRRK2（PARK 8）和CHCHD2，也都能夠?qū)е戮€粒體功能障礙[32，36]。此外，魚藤酮作為一種經(jīng)典的制備PD模型的毒素，主要是通過(guò)抑制線粒體復(fù)合物Ⅰ的功能進(jìn)而引起神經(jīng)元的損傷[37]。尸檢報(bào)告也指出，PD病人黑質(zhì)區(qū)線粒體復(fù)合物Ⅰ的功能降低[38]。因此，在PD中，線粒體的損傷和氧化應(yīng)激之間形成惡性循環(huán)而引起生物能量危機(jī)，最終導(dǎo)致多巴胺能神經(jīng)元死亡[32]。

1.2.3炎癥?炎癥也在多巴胺能神經(jīng)元的選擇性損傷和PD的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮著極為重要的作用。尸檢報(bào)告指出，PD病人腦內(nèi)黑質(zhì)區(qū)有小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞的激活，黑質(zhì)-紋狀體系統(tǒng)內(nèi)的促炎性因子和趨化因子的表達(dá)也顯著增加[39]，從而啟動(dòng)或加劇神經(jīng)元的損傷，而神經(jīng)元的損傷又會(huì)進(jìn)一步激活小膠質(zhì)細(xì)胞，最終形成一個(gè)惡性循環(huán)[40]。星形膠質(zhì)細(xì)胞還能將神經(jīng)元釋放的alpha-突觸核蛋白吞入，形成包涵體，促進(jìn)炎癥反應(yīng)的發(fā)生[41]。臨床研究表明，PD病人腦脊液中C-反應(yīng)蛋白等炎癥標(biāo)志物水平的改變與PD病人的抑郁、認(rèn)知障礙等非運(yùn)動(dòng)癥狀嚴(yán)重程度密切相關(guān)[42]。而動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，在炎癥早期，應(yīng)用COX-2和促炎性細(xì)胞因子抑制劑可有效地抑制多巴胺能神經(jīng)元的損傷[43]。研究也證實(shí)，腸道慢性炎癥也能夠促進(jìn)PD的發(fā)生進(jìn)程[44]。

2?PD的非運(yùn)動(dòng)癥狀

PD的運(yùn)動(dòng)癥狀包括靜止性震顫、肌強(qiáng)直、運(yùn)動(dòng)遲緩等，這方面的相關(guān)研究已很多，在這里不再贅述。而近年來(lái)的研究表明，在出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)癥狀之前，絕大多數(shù)的PD病人會(huì)出現(xiàn)一系列的非運(yùn)動(dòng)癥狀，包括嗅覺(jué)障礙、睡眠障礙、心血管功能異常以及頑固性便秘等[45-46]。所以，隨著研究的進(jìn)一步深入，PD非運(yùn)動(dòng)癥狀及其在疾病早期診斷中的重要性越來(lái)越受到研究者的廣泛關(guān)注。

2.1?嗅覺(jué)障礙

嗅覺(jué)障礙已被證實(shí)是PD病人最早出現(xiàn)的非運(yùn)動(dòng)癥狀。大約85%的PD病人都會(huì)發(fā)生，50%左右的PD病人在運(yùn)動(dòng)癥狀出現(xiàn)之前就會(huì)發(fā)生嗅覺(jué)的減退[47]。嗅覺(jué)障礙既可以發(fā)生在運(yùn)動(dòng)癥狀出現(xiàn)之前，也可以發(fā)生在PD運(yùn)動(dòng)癥狀出現(xiàn)期間，有的病人甚至在其運(yùn)動(dòng)癥狀出現(xiàn)10年以后，才表現(xiàn)出嗅覺(jué)障礙。此外，嗅覺(jué)障礙與PD的嚴(yán)重程度以及疾病的發(fā)展速度密切相關(guān)，有研究指出，若PD病人出現(xiàn)較為嚴(yán)重的嗅覺(jué)功能減退，則提示疾病發(fā)展為帕金森病癡呆（PDD）的風(fēng)險(xiǎn)性顯著增加[48]。

2.2?睡眠障礙

睡眠障礙也是PD常見(jiàn)的一種非運(yùn)動(dòng)癥狀，大約95%的PD病人出現(xiàn)睡眠障礙。睡眠障礙主要包括失眠、白天嗜睡、快速眼動(dòng)期睡眠行為障礙（RBD）及不寧腿綜合征等。其中，50%～74%的PD病人存在白天嗜睡，25%～50%的PD病人會(huì)發(fā)生RBD，白天嗜睡及RBD均可在PD的運(yùn)動(dòng)癥狀之前出現(xiàn)。而對(duì)原發(fā)性RBD病人的長(zhǎng)期隨訪研究表明，約85%的RBD會(huì)發(fā)展為PD或者其他神經(jīng)退行性疾病，提示RBD可能是PD的臨床前癥狀[49]。此外，也有研究報(bào)道，發(fā)生白天嗜睡的人群與未發(fā)生者相比，前者PD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)是后者的3.3倍，這也提示，白天嗜睡癥狀在對(duì)PD高危人群的識(shí)別中具有一定的價(jià)值[50]。

2.3?心血管功能異常

有80%以上的PD病人會(huì)在運(yùn)動(dòng)癥狀出現(xiàn)之前發(fā)生心血管的功能異常。例如，血壓變化異常，其中包括直立性低血壓、臥位高血壓及24 h血壓波動(dòng)大等，而在PD病人中最常見(jiàn)的就是直立性低血壓[51]。大約50%的PD病人，尤其是晚期病人，會(huì)相應(yīng)出現(xiàn)臥位高血壓[52-53]。也有文獻(xiàn)報(bào)道，與正常人相比，PD病人夜間血壓波動(dòng)較大[54]。此外，早期PD病人會(huì)出現(xiàn)壓力感受性反射敏感性下降和心血管系統(tǒng)自主神經(jīng)功能障礙[55]。本實(shí)驗(yàn)室前期研究顯示，這些非運(yùn)動(dòng)癥狀的出現(xiàn)與延髓心血管中樞兒茶酚胺能神經(jīng)元內(nèi)alpha-突觸核蛋白的過(guò)表達(dá)有關(guān)[56]。

2.4?胃腸道功能障礙

胃腸道功能障礙也是PD非運(yùn)動(dòng)癥狀之一，大約90%的PD病人運(yùn)動(dòng)癥狀出現(xiàn)之前會(huì)出現(xiàn)頑固性便秘，這種非運(yùn)動(dòng)癥狀的出現(xiàn)可以比運(yùn)動(dòng)癥狀早出現(xiàn)10～17年[57]。此外，流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，與非便秘人群相比，頑固性便秘人群發(fā)生PD的風(fēng)險(xiǎn)大大增加[58]。本實(shí)驗(yàn)室前期對(duì)PD轉(zhuǎn)基因小鼠的研究顯示，在運(yùn)動(dòng)癥狀出現(xiàn)之前即出現(xiàn)結(jié)腸動(dòng)力的下降[59]，而結(jié)腸功能紊亂與腦干中alpha-突觸核蛋白的沉積有關(guān)。除了頑固性便秘，胃排空延遲也是常見(jiàn)的胃腸道功能障礙癥狀之一，在PD病人中的發(fā)生率高達(dá)70%～100%[60]。在諸多調(diào)節(jié)胃腸運(yùn)動(dòng)的激素中，ghrelin的作用又恰巧與胃動(dòng)力緊密相關(guān)，本實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)早期PD病人血漿中g(shù)hrelin水平降低[61]。而在運(yùn)動(dòng)癥狀出現(xiàn)之前，應(yīng)用ghrelin進(jìn)行早期干預(yù)，可以延緩PD的進(jìn)程。

3?PD的治療進(jìn)展

目前，關(guān)于PD的治療策略主要是解決多巴胺能神經(jīng)元丟失引起的多巴胺減少及其功能喪失的問(wèn)題，但這些治療的效果受到副作用和缺乏長(zhǎng)期療效的限制。近年來(lái)，基于對(duì)PD發(fā)病機(jī)制的進(jìn)一步認(rèn)識(shí)，科研及臨床工作者已經(jīng)在嘗試一些創(chuàng)新療法[62]。

3.1?藥物治療

3.1.1左旋多巴（L-DOPA）?目前，國(guó)內(nèi)外應(yīng)用較多的PD治療藥物包括L-DOPA、多巴胺激動(dòng)劑、抗膽堿能激動(dòng)劑等。其中， L-DOPA是應(yīng)用最為廣泛、最為有效的能夠改善PD運(yùn)動(dòng)癥狀的藥物[63]。但隨著PD病人服藥時(shí)間延長(zhǎng)，藥物療效的顯著下降以及由此引起的臨床上常見(jiàn)的“開關(guān)現(xiàn)象”等相關(guān)藥物副作用也慢慢顯現(xiàn)出來(lái)[64]。

3.1.2阿撲嗎啡?阿撲嗎啡是多巴胺受體激動(dòng)劑，最新的研究報(bào)道指出，皮下注射阿撲嗎啡能夠顯著改善晚期PD病人運(yùn)動(dòng)癥狀的波動(dòng)，減少晚期PD病人的“關(guān)”期時(shí)間[65]。

3.1.3谷胱甘肽替代治療?早期PD病人，腦內(nèi)還原型谷胱甘肽水平已開始降低[66]。有研究證實(shí)還原型谷胱甘肽能夠參與清除活性氧，對(duì)神經(jīng)元起到保護(hù)作用。因此，谷胱甘肽替代治療也引起了PD研究者的興趣。但是谷胱甘肽替代療法最大的挑戰(zhàn)是如何將有效濃度的谷胱甘肽運(yùn)送到大腦，因?yàn)檫@種三肽在血漿中的半衰期短，而且人類對(duì)其口服利用率低。有報(bào)道指出，鼻腔吸入可能是一種潛在的有效提高谷胱甘肽利用率的給藥方式[67]。

3.1.4鐵離子螯合劑?越來(lái)越多的研究表明，鐵離子螯合劑在PD中具有神經(jīng)保護(hù)作用[68-69]。22例早期PD病人接受不同劑量鐵離子螯合劑——去鐵酮（DFO）治療6個(gè)月后，所有病人腦內(nèi)齒狀核和尾狀核區(qū)域內(nèi)鐵沉積減少，3例病人腦內(nèi)黑質(zhì)區(qū)鐵沉積減少，高劑量DFO治療組的運(yùn)動(dòng)癥狀有所改善[70]。隨后，在一項(xiàng)為期12個(gè)月的臨床試驗(yàn)中，40例早期PD病人在接受多巴胺藥物治療的同時(shí)，一部分病人也接受了DFO的治療。結(jié)果表明，接受DFO治療的病人腦內(nèi)黑質(zhì)區(qū)鐵的聚集和運(yùn)動(dòng)能力都顯著改善[71]。

3.1.5胰高血糖素樣肽1（GLP1）受體激動(dòng)劑?流行病學(xué)和臨床研究結(jié)果顯示，PD和2型糖尿?。═2DM）同樣作為年齡相關(guān)的慢性疾病可能具有共同的潛在的病理機(jī)制[72]。在兩種疾病早期，病人都會(huì)出現(xiàn)葡萄糖和能量代謝方面的調(diào)節(jié)紊亂[73]。艾塞那肽（GLP1受體激動(dòng)劑）是一種已經(jīng)應(yīng)用于臨床的T2DM治療藥物，具有抗炎癥、抗氧化，通過(guò)促進(jìn)胰島素和抑制糖原釋放來(lái)調(diào)節(jié)血糖水平的作用[74]。初步臨床試驗(yàn)表明，艾塞那肽對(duì)于PD病人具有一定的療效[75]，但其對(duì)PD病人生活質(zhì)量、抑郁、運(yùn)動(dòng)能力、認(rèn)知能力等指標(biāo)的療效有待于進(jìn)一步證實(shí)。

3.2?Alpha-突觸核蛋白的靶向免疫治療

PRX002是一種人源性的免疫球蛋白G1單克隆抗體，能直接作用于alpha-突觸核蛋白的羧基端，抑制alpha-突觸核蛋白的聚集。Ⅰ期臨床試驗(yàn)已證實(shí)，PRX002能夠進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，降低血清中的alpha-突觸核蛋白水平[76]。此外，在轉(zhuǎn)基因動(dòng)物模型中，alpha-突觸核蛋白模擬肽疫苗也被證實(shí)能夠有效降低神經(jīng)元軸突和突觸中的alpha-突觸核蛋白寡聚體水平，進(jìn)而減少多巴胺能神經(jīng)元的死亡[77]。除免疫療法以外，阻止或降低alpha-突觸核蛋白的聚集也是策略之一。NPT200-11已被證實(shí)能夠通過(guò)阻斷alpha-突觸核蛋白與細(xì)胞膜的相互作用來(lái)減少寡聚體的形成[78]。

3.3?基因治療

ProSavin是一種病毒載體，它能夠?qū)⒍喟桶泛铣蛇^(guò)程中的三大關(guān)鍵酶運(yùn)送到腦內(nèi)[79]。在MPTP制備的獼猴PD模型中，這種三基因療法被證實(shí)能夠顯著改善PD動(dòng)物的運(yùn)動(dòng)癥狀，部分重塑正常紋狀體內(nèi)多巴胺水平[80]。臨床試驗(yàn)中，在接受ProSavin注射治療后的6～12個(gè)月內(nèi)，PD病人的運(yùn)動(dòng)功能呈現(xiàn)顯著的劑量依賴性的提高[80]。另一種病毒載體VY-AADC，能夠在晚期PD病人黑質(zhì)紋狀體通路中重塑多巴胺脫羧酶的表達(dá)，從而增強(qiáng)L-DOPA向多巴胺的轉(zhuǎn)換，顯著改善PD病人的運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)能力[81-82]。

3.4?外科治療

到目前為止，全球已經(jīng)有超過(guò)10萬(wàn)例PD病人接受丘腦底核腦深部電刺激（DBS）手術(shù)，手術(shù)后PD癥狀得到了有效緩解。因此，DBS也被認(rèn)為是治療PD最有前途的外科治療方法。早期的研究指出，DBS手術(shù)可以改善PD病人的運(yùn)動(dòng)評(píng)分以及減少治療藥物的劑量[83]。近年來(lái)的研究表明，DBS也可以改善PD的非運(yùn)動(dòng)癥狀，例如，改善胃腸功能障礙等[84]。但是，PD病人臨床表現(xiàn)具有異質(zhì)性，因此，針對(duì)不同亞型選擇刺激位點(diǎn)及刺激模式仍需深入研究。

4?結(jié)語(yǔ)

PD的發(fā)現(xiàn)，距今已有200余年的歷史，經(jīng)過(guò)科研和臨床工作者的不懈努力，人們對(duì)于PD的發(fā)病機(jī)制、非運(yùn)動(dòng)癥狀及治療等方面的認(rèn)識(shí)在不斷加深。但到目前為止，PD的臨床診斷更多的是依靠運(yùn)動(dòng)癥狀，而此時(shí)腦內(nèi)黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元的損傷程度已達(dá)到60%～80%。Braak分級(jí)也指出，黑質(zhì)病變已經(jīng)是PD發(fā)生的中期或中晚期。因此，基于運(yùn)動(dòng)癥狀的診斷所取得的治療效果甚微。但是，在PD運(yùn)動(dòng)癥狀出現(xiàn)之前的幾到十幾年的時(shí)間，會(huì)出現(xiàn)多種非運(yùn)動(dòng)癥狀，這就為PD的早期診斷及治療提供了重要的時(shí)間窗。因此，明確PD早期診斷的參考指標(biāo)，針對(duì)PD高危人群研發(fā)靈敏度更高的生物學(xué)標(biāo)記物及分析技術(shù)，勢(shì)必成為PD領(lǐng)域發(fā)展的主要研究方向。

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