于寧霞，李宣霖，余學(xué)慶，盧靈靈

(1.河南中醫(yī)藥大學(xué)，河南 鄭州 450046； 2.河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，河南 鄭州 450000)

肺纖維化(pulmonary fibrosis，IPF)是一種病因不明、病變局限于肺部的慢性進行性纖維化間質(zhì)性肺炎，其病理組織學(xué)或肺部高分辨CT表現(xiàn)為普通型間質(zhì)性肺炎，臨床表現(xiàn)為進行性的呼吸困難[1]。不同病因所致的肺纖維化是導(dǎo)致肺臟功能受損，直至不可逆地發(fā)展為呼吸衰竭、死亡的重要原因之一。中醫(yī)學(xué)認為：肺纖維化基本病機為正虛絡(luò)痹積損，其中正虛指肺腎虛損、由肺及腎，絡(luò)痹指肺絡(luò)痹阻，積損指痰濁、瘀血稽留及互結(jié)成積并日益損傷正氣,積損難復(fù)終致肺失所用[2]。該病以肺腎虛損為本，肺絡(luò)痹阻、痰瘀互結(jié)為標；積損成痿、痹痿并存、虛實錯雜為其特征[3]。研究[4-5]表明：目前西醫(yī)常用治療藥物為尼達尼布和吡非尼酮，但這些藥物可導(dǎo)致腹瀉、嘔吐、鼻咽炎、厭食、皮疹、乏力、上呼吸道感染等不良反應(yīng)。近年來，對于中醫(yī)藥相關(guān)治療措施的研究不斷深入，其中采用補肺活血法治療肺纖維化的臨床試驗逐漸增多，但其能否延緩疾病進展尚不明確。筆者收集補肺活血法治療肺纖維化的隨機對照臨床試驗(RCTs)，并進行系統(tǒng)評價，進一步探究補肺活血法治療肺纖維化的有效性與安全性。現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索

計算機檢索PubMed、Embase、Cochrane Library、CNKI、SinoMed、VIP、WANGFAN DATE，以“肺纖維化”“血府逐瘀”“黃芪桃紅湯”“補肺活血”為關(guān)鍵詞，補充英文檢索詞“pulmonary fibrosis”“XuefuZhuyu”“Huangqitaohongtang”“Bufeihuoxue”。檢索日期自建庫至2018年7月。同時采用百度學(xué)術(shù)、谷歌學(xué)術(shù)(Google Scholar)兩種搜索引擎對互聯(lián)網(wǎng)上有關(guān)文獻進行補充檢索。

1.2 納入和排除標準

1.2.1 納入標準

①研究設(shè)計: 有關(guān)補肺活血法中藥治療肺纖維化的臨床文獻研究。②研究對象：受試者為肺纖維化患者，年齡18～85歲，性別不限。③干預(yù)措施：治療組采用補肺活血法中藥，或聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療；對照組為單純的西醫(yī)常規(guī)治療。④結(jié)局指標：臨床有效率、6 min步行試驗(6 WMD)、肺功能[肺一氧化碳彌散量(DLCO)、第一秒用力呼氣量(FEV1)、第一秒用力呼氣容積占用力肺活量百分比(FEV1/FVC)、第1秒用力呼氣量百分比(FEV1%)]。

1.2.2 排除標準

①動物實驗研究；②重復(fù)發(fā)表文獻；③文獻綜述及系統(tǒng)評價；④個案報道及經(jīng)驗總結(jié)；⑤理論研究。

1.3 文獻篩選、資料提取和質(zhì)量評價

兩位評價者分別進行文獻納入、排除及數(shù)據(jù)提取，提取內(nèi)容包括第一作者、發(fā)表時間、干預(yù)措施、對照措施、結(jié)局指標、診斷標準等；采用 Cochrane 偏倚風險評估工具進行方法學(xué)質(zhì)量評價[6]，包括隨機方法、分配方案隱藏、盲法(研究者、受試者、結(jié)果測量者)、結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性、選擇性報告研究結(jié)果和其他偏倚來源。若遇到分歧，與第三位研究者共同討論，直到達成意見一致。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用Excel統(tǒng)計納入文獻的相應(yīng)數(shù)據(jù)，并采用RevMan5.3(Review Manager)進行Meta分析。二分類變量采用比值比 (relative risk，RR)和95%可信區(qū)間(95% confidence interval，95%CI)為療效分析統(tǒng)計量；連續(xù)性變量采用均數(shù)差(mean differences，MD)和95%CI作為療效統(tǒng)計量。由于納入文獻患者來源及西醫(yī)規(guī)范治療的藥物使用不同，即使統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性較小，考慮臨床異質(zhì)性可能較大，故本研究均采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析。研究數(shù)≥10篇的指標采用漏斗圖分析，以檢測是否有發(fā)表偏倚的可能。

2 結(jié) 果

2.1 納入研究的篩選過程

初檢出相關(guān)文獻92篇，經(jīng)逐層篩選后，最終納入11個RCT[7-17]，共938例肺纖維化患者。其中補肺活血法治療組461例，單純西醫(yī)常規(guī)治療對照組471例。文獻篩選流程見圖1。

圖1 Mete分析文獻篩選流程及結(jié)果圖

2.2 納入RCT的特征

11項RCT中，最小樣本量40例，最大樣本量324例，年齡為50～69.8歲。932例肺纖維化患者中，461例采用了補肺活血法中藥治療。11項RCT 均為補肺活血法治療與西醫(yī)常規(guī)治療進行對照，其中治療組均為補肺活血法中藥聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療，對照組均為常規(guī)西醫(yī)治療，療程多為12周。納入文獻特征見表1。

表1 補肺活血法治療肺纖維化的納入文獻基本特征表

續(xù)表1 補肺活血法治療肺纖維化的納入文獻基本特征表

注 T：試驗組C：對照組①有效率; ②FEV1/FVC; ③FEV1%; ④FEV1; ⑤6WMD; ⑥一氧化碳彌散量(DLCO); ⑦胸片評分。

2.3 納入RCT的質(zhì)量

11項RCT中，采用隨機數(shù)字表法的有4項；有7項只提到按照隨機方法或隨機原則進行分組，未提及具體隨機方法。11項RCT中，治療組和對照組一般資料(包括性別、年齡、病程等) 對比，差別均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05) ，具有可比性。

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 臨床有效率

6項[8-11,14,17]研究報告了臨床有效率，分析顯示6項研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P<0.000 1，I2=0%)，考慮臨床異質(zhì)性，故采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析。結(jié)果顯示：補肺活血法聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療較單獨運用西醫(yī)常規(guī)治療能明顯提高臨床有效率，差別有統(tǒng)計學(xué)意義[RR=1.24，95%CI(1.12，1.37)]。見圖2。

2.4.2 FEV1

5項[7-8,11-12,14]研究報告了FEV1，分析顯示5項研究間統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性較大(P=0.003，I2=97%)，考慮臨床異質(zhì)性，故采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析。結(jié)果顯示：補肺活血法聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療較單獨運用西醫(yī)常規(guī)治療能明顯提高FEV1，差別有統(tǒng)計學(xué)意義[MD=0.39，95%CI(0.14，0.65)]。見圖3。

圖2 兩組臨床有效率對比的Meta分析圖

圖3 兩組FEV1對比的Meta分析圖

2.4.3 FEV1/FVC

3項RCT[8-9,11]研究報告了FEV1/FVC，分析顯示3項研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P<0.00001，I2=0%)，考慮臨床異質(zhì)性，故采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析。結(jié)果顯示：補肺活血法聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療較單獨運用西醫(yī)常規(guī)治療能明顯提高FEV1/FVC，差別有統(tǒng)計學(xué)意義[MD=7.51，95%CI(5.29，9.73)]。見圖4。

圖4 兩組FEV1/FVC對比的Meta分析圖

2.4.4 FEV1%

3項RCT[8,12,14]研究報告了FEV1%，分析顯示3項研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P<0.000 01，I2=0%)，考慮臨床異質(zhì)性，故采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析。結(jié)果顯示：補肺活血法聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療較單獨運用西醫(yī)常規(guī)治療能明顯提高FEV1%，差別有統(tǒng)計學(xué)意義[MD=4.17，95%CI( 2.78，5.56)]。見圖5。

圖5 兩組FEV1%對比的Meta分析圖

2.4.5 6WMD

2項RCT[8,15]研究報告了6 WMD，分析顯示2項研究間統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性中度(P=0.001，I2=55%)，考慮臨床異質(zhì)性，故采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析。結(jié)果顯示：補肺活血法聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療較單獨運用西醫(yī)常規(guī)治療能明顯提高6 WMD，差別有統(tǒng)計學(xué)意義[MD=19.28，95%CI( 4.26，34.31)]。見圖6。

圖6 兩組6 WMD對比的Meta分析圖

2.4.6 DLCO

2項RCT[9,15]研究報告了DLCO，分析顯示2項研究間統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性較小(P=0.03，I2=27%)，考慮臨床異質(zhì)性，故采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析。結(jié)果顯示：補肺活血法聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療較單獨運用西醫(yī)常規(guī)治療能明顯提高DLCO，差別有統(tǒng)計學(xué)意義[MD=2.59，95%CI(0.27，4.90)]。見圖 7。

圖7 兩組DLCO對比的Meta分析圖

3 討 論

肺纖維化屬于慢性疾病，特征為起病隱匿和病程持續(xù)進展，臨床表現(xiàn)為進行性呼吸困難及肺功能不可逆性逐漸惡化。該病病理特征主要是各種原因所致的肺泡上皮細胞損傷和不正常的組織修復(fù)，逐漸導(dǎo)致肺纖維化[18]。目前，除肺移植術(shù)外，肺纖維化尚無療效確切的治療措施。研究[19-20]顯示：肺纖維化的基礎(chǔ)病灶可能更多為纖維性而不是炎性，因此極少患者對抗炎治療有反應(yīng)，即使經(jīng)過抗炎治療，患者預(yù)后仍差?；A(chǔ)研究[21-23]顯示：中藥可通過調(diào)節(jié)細胞因子網(wǎng)絡(luò)、改善氧化/抗氧化失衡、抑制細胞外基質(zhì)沉積和調(diào)節(jié)細胞凋亡等機制抗肺纖維化。然而，中藥治療是否可以臨床獲益尚不公認。目前，中醫(yī)臨床治療以扶正祛邪為大法。本研究納入11項RCT，結(jié)果表明：肺纖維化病機為本虛標實、虛實夾雜，虛以氣虛、氣陰兩虛為主，實以痰瘀內(nèi)阻居多；治法既包括扶正(如益氣、養(yǎng)陰)，又兼有祛邪(如化痰、活血)，多以活血為首要。本研究所納入的文獻多以“血府逐瘀”“黃芪桃紅湯”“補肺活血”為治療方法，其中補益類藥物使用最多的依次是黃芪、甘草、黨參、太子參等，活血通絡(luò)絡(luò)類藥物中使用較多的依次是川芎、丹參、桃仁、紅花、地龍等。本次研究Meta分析結(jié)果顯示：補肺活血法中藥治療肺纖維化在提高臨床有效率、提高6 WMD、延緩DLCO下降、改善肺功能(FEV1、FEV1/FVC、FEV1%)等方面均優(yōu)于單純西醫(yī)治療，差別有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。然而，本研究尚有一定的局限性：①納入原始研究整體質(zhì)量不高,11個RCT中多數(shù)試驗報告了隨機化分組情況，但很大一部分對于隨機方法沒有確切說明；②缺乏多中心、大樣本的協(xié)作性研究；③納入研究大部分對于能夠反映遠期預(yù)后的生存率、病死率等指標沒有報道。

中醫(yī)藥治療肺纖維化已有數(shù)千年的歷史，近年來用于治療該病的中藥也不在少數(shù)，臨床多采用中西醫(yī)結(jié)合治療該病。然而，對于中醫(yī)藥治療肺纖維化的RCT報道較少?；谀壳跋嚓P(guān)臨床研究結(jié)果，筆者初步認為：采用補肺活血法治療肺纖維化具有較好療效，可以成為未來中醫(yī)治療和改善肺纖維化的一個重要研究方向。由于本研究納入的臨床研究[7-17]對補肺活血法聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療肺纖維化能否縮短病程、減少西藥的具體用藥劑量等關(guān)鍵指標缺乏報道，且納入文獻研究質(zhì)量偏低，因此，補肺活血法聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療肺纖維化的有效性及安全性仍需更多高質(zhì)量的臨床研究證據(jù)加以驗證。