石羨茹 ，王泰一 ，高佳明 ，馬玉玲 ，李 菊 ，朱 彥

（1.天津中醫(yī)藥大學(xué)，天津市現(xiàn)代中藥重點實驗室，天津 300193；2.天津國際生物醫(yī)藥聯(lián)合研究院中藥新藥研發(fā)中心，天津 300457；3.天津天士力控股集團有限公司研究院，天津 300410）

心律失常是心血管疾病中最普遍也最常見的疾病，中國每年約有54萬人死于心臟猝死，而將近90%的猝死原因是心律失常[1]。心臟活動的起源和傳導(dǎo)障礙導(dǎo)致心臟搏動的頻率和節(jié)律異常會直接造成心律失常，但除此之外交感神經(jīng)，副交感神經(jīng)等也進行著對心律的調(diào)控，且其機制復(fù)雜，研究發(fā)現(xiàn)卒中病理下會經(jīng)由神經(jīng)遞質(zhì)，免疫系統(tǒng)，電解質(zhì)途徑等對心臟功能產(chǎn)生一定的影響[2]。臨床手術(shù)，藥物治療等傳統(tǒng)治療心律異常的手段多在病人明顯感到不適時，通過現(xiàn)代醫(yī)學(xué)手段來進行診斷治療，但往往效果欠佳。因此了解調(diào)節(jié)心律的其他途徑或有助于從未病角度來防治卒中患者心律異常的發(fā)生，同時也可從非離子通道途徑來尋求治療心律失常的潛在靶點，本綜述現(xiàn)以卒中為主的大腦功能異常對心律的影響途徑以及可以以腦心軸相關(guān)靶點作為心律失常治療靶點的藥物應(yīng)用前景做一綜述。

1 方法

通過Pubmed和中國知網(wǎng)檢索從1995到2018年3月所有關(guān)于中風(fēng)與心律失常的研究，使用以下關(guān)鍵詞進行檢索：“心腦關(guān)系”“腦出血”“腦缺血”“顱內(nèi)出血”“中風(fēng)”“心律失?！薄伴LQT綜合癥”“室性心動過速”“離子通道”“自主神經(jīng)系統(tǒng)”“中醫(yī)藥”。對包含以上關(guān)鍵詞的文獻及這些文獻的參考文獻進行進一步的檢索。

2 現(xiàn)有抗心律失常藥物的作用機理及分類演化

鈉，鉀，鈣等離子通道相關(guān)電生理機制異常是引起心律失常的基礎(chǔ)機制，因此對常見心律失常的分類便是據(jù)異變在心臟的部位和心律失常的速度或節(jié)律來進行的[3]?？剐穆墒СＫ幬锏慕?jīng)典分類是根據(jù)Vaughan Williams分類系統(tǒng)所進行的。4類抗心律失常藥物的作用方式是對Na+，K+，Ga2+通道功能和β腎上腺素能受體進行相應(yīng)的調(diào)控。此經(jīng)典的分類方法為抗心律失常藥物根據(jù)其對動作電位的影響，藥物成分，藥物與心律失常的關(guān)系進行分類提供了科學(xué)依據(jù)[4]。在Taormina，Sicily會議中提出的對抗心律失常藥的Sicilian Gambit分類法保留了Vaughan Williams的分類并在其基礎(chǔ)上相應(yīng)的增加了0級HCN離子通道阻斷劑，Ⅴ類作用于機械門控型離子通道的藥物，Ⅵ類介導(dǎo)細胞間電偶聯(lián)的藥物，和Ⅶ類在信號傳導(dǎo)過程中通過改變結(jié)構(gòu)重塑而對心律產(chǎn)生影響的藥物[4]。修訂后的方案或有助于對正在調(diào)查中的新藥進行分類。

3 大腦對心律的調(diào)節(jié)作用

離子通道的缺陷與心律失常的發(fā)生密切相關(guān)，越來越多的研究表明多分子和多靶點尤其以腦心軸為主的相關(guān)靶點在心律失常的發(fā)生中起著重要的作用。心臟與大腦的相互作用會導(dǎo)致兩者中一個處于疾病狀態(tài)時，另一個的功能也受到影響，心腦兩者受著共同的調(diào)節(jié)系統(tǒng)的影響，與中醫(yī)理念所提出的“心腦共主神明”不謀而和。Byer[5]首次報告了大腦血管疾病會引起心肌損傷和心律不齊。腦心軸變化引起的生理學(xué)病變包括大腦病變誘發(fā)的自主神經(jīng)失調(diào)、神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)紊亂；全身炎癥過程；微泡；微RNA；腸道微生物組；免疫反應(yīng)等。經(jīng)由這些途徑都會影響心臟的生理功能[2]。一些急性腦部患者可能會同時伴隨有心律失常，心肌酶增加甚至心臟猝死等臨床反應(yīng)[6]?；诖松钊胙芯啃哪X相互影響的機制將對臨床心臟疾病的治療，預(yù)防與保護帶來新的可能性。作為一種極性腦血管疾病腦卒中已成為全球第二大致死性疾病因此本綜述將以卒中為背景來討論大腦功能異常對心律的影響。

4 卒中與心律失常的關(guān)系

腦卒中是全球范圍內(nèi)死亡率和致殘率均較高的疾病，大量的臨床及實驗表明中風(fēng)即使在沒有危險因素和預(yù)先存在的心臟病的情況下也會導(dǎo)致心功能不全，特別是在老年卒中患者[7-11]。在使用抗凝藥物前，房顫患者患卒中的風(fēng)險是常見致卒中病因?qū)е伦渲械?～5倍[12]。因此卒中與心律失常往往可能同時發(fā)生在患者身上。了解其相互作用機理對臨床卒中與心律失常的治療與用藥將提供很大的幫助。本綜述將通過以下幾個方面重點介紹以腦卒中為主的腦損傷對心臟功能的影響并重點論述可以以腦為靶向治療心律失常的一些多靶點復(fù)方藥的臨床應(yīng)用前景。

5 卒中背景下心律失常的病理生理學(xué)研究

通常將卒中后的直接死亡原因歸于神經(jīng)損傷，而臨床研究發(fā)現(xiàn)卒中后引起的心血管并發(fā)癥已成為造成卒中后死亡的第二大原因。在過去的幾十年里，中風(fēng)后心律失常的發(fā)病機制引起了國內(nèi)外廣泛的關(guān)注。中風(fēng)后引起心律失常與下丘腦-垂體-腎上腺軸（N-甲基D-天冬氨酸受體），自主神經(jīng)系統(tǒng)（島葉皮質(zhì)，兒茶酚胺），電解質(zhì)，免疫應(yīng)答等途徑密切相關(guān)（見圖一）。本綜述將中風(fēng)與心律失常的關(guān)系分以下部分進行討論。

5.1 氮甲基天冬氨酸受體 缺血性中風(fēng)后下丘腦室核會激活N-甲基-D-天冬氨酸受體[13]。N-甲基-D-天冬氨酸受體是離子型谷氨酸受體，對鉀離子和鈣離子具有高度滲透性。N-甲基-D-天冬氨酸受體的激活會導(dǎo)致瞬時外向鉀離子和L型鈣離子的下調(diào)，導(dǎo)致心室心律失常[13-14]。瞬時外向鉀電流在動作電位Ⅰ期復(fù)極中發(fā)揮重要作用，瞬時外向鉀電流的下調(diào)會造成動作電位時程的延長，在臨床上會引起心肌梗死，心房顫動，心力衰竭等心臟疾病。另下丘腦室旁核神經(jīng)元NMDAR的激活可導(dǎo)致血管緊張素Ⅱ介導(dǎo)的高血壓[15]。

5.2 自主神經(jīng)系統(tǒng)

5.2.1 島葉皮質(zhì) 島葉皮質(zhì)在自主神經(jīng)系統(tǒng)平衡中起關(guān)鍵作用。Oppenheimer等人的早期研究揭示了島葉皮質(zhì)，自主神經(jīng)改變和心律異常間的關(guān)系，研究使用大鼠模型，在電刺激前島葉皮質(zhì)后在所記錄的心電圖上觀察到類似于缺血性中風(fēng)后所有的心律失?，F(xiàn)象。13只實驗動物中有12只出現(xiàn)不同程度的心律失常和傳導(dǎo)障礙，如p波改變，漸進性QRS復(fù)合波擴張和室性早搏，對照動物并未發(fā)生明顯的心電圖改變。這些發(fā)現(xiàn)確定了調(diào)節(jié)中風(fēng)后患者心律失常的中樞和外周心臟自主神經(jīng)改變的皮質(zhì)位置[13]。Sander等人的進一步研究特別報道出與其他部位相比，島葉梗塞患者QT間期延長和VA的發(fā)生率更高[16]。

5.2.2 兒茶酚胺 經(jīng)過對出血性卒中患者進行研究觀察發(fā)現(xiàn)血漿兒茶酚胺濃度的升高和缺血性中風(fēng)后心律失常的發(fā)生率成正比，且有若干研究發(fā)現(xiàn)蛛網(wǎng)膜下腔出血后血漿中去甲腎上腺素及其相關(guān)代謝物濃度增加，表明中風(fēng)后致心律失常交感神經(jīng)活性的增強與體循環(huán)中兒茶酚胺水平的增加相關(guān)[17-19]。中風(fēng)后兒茶酚胺激增會直接或通過后反應(yīng)引起心律失常，臨床上，兒茶酚胺激增后常呈現(xiàn)QTc間期延長和室性早搏[20-23]，在正常心臟收縮過程中環(huán)磷酸腺苷（cAMP）通過激活β受體打開鈣通道。鈣的流入和鉀的流出會刺激肌動蛋白，使心肌收縮，細胞內(nèi)鈣離子的吸收會促進肌肉的放松，急性中風(fēng)會提高交感神經(jīng)張力，從而促進兒茶酚胺的釋放[24]，過量兒茶酚胺過度激活β-腎上腺素能受體可導(dǎo)致鈣通道強直性開放導(dǎo)致細胞內(nèi)鈣離子積累，胞內(nèi)高鈣離子濃度及肌肉無力放松會導(dǎo)致代謝不平衡和細胞死亡[25]。兒茶酚胺激增的后反應(yīng)是心肌中兒茶酚胺過量會導(dǎo)致冠狀血管收縮，心肌缺血，從而破壞心肌細胞結(jié)構(gòu)引發(fā)心律失常[26]。蛛網(wǎng)膜下腔出血后也發(fā)現(xiàn)患者會出現(xiàn)局部性肌細胞溶解和肌原纖維變性[26-27]，而肌原纖維變性主要是心內(nèi)膜下的，因此會使心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)出現(xiàn)障礙引起心律失常[26]。

5.3 免疫應(yīng)答反應(yīng) 卒中會增強巨噬細胞向心臟的浸潤，并增加心肌細胞中IL-1β、IL-6、MCP-1、TGF-β，白細胞等炎癥因子水平[28]。并且會在一定程度上誘導(dǎo)心肌纖維化和心肌肥厚。TGF-β通過調(diào)節(jié)心肌成纖維細胞的分化、遷移和膠原分泌而介導(dǎo)心肌發(fā)生纖維化。心肌巨噬細胞的增加與MCP-1有關(guān)，MCP-1會促進單核細胞向心臟的遷移[28]，腦損傷會誘發(fā)心肌氧化應(yīng)激反應(yīng)從而導(dǎo)致心肌細胞受損[2，29-30]，受損心肌細胞可表達 MCP-1，繼而促進單核細胞進入心臟[31]，這些炎癥細胞又可在心臟中分泌MCP-1，加劇心肌損傷，繼而導(dǎo)致一連串的炎癥反應(yīng)。心肌巨噬細胞會經(jīng)由Toll樣受體（TLR2）和NLRP3炎癥小體而增加心肌1L-1β的產(chǎn)生，1L-1β會使動作電位時程延長，且會導(dǎo)致心肌細胞中鉀電流的下調(diào)[32]。有臨床和實驗數(shù)據(jù)表明卒中患者的血腦屏障功能會有相應(yīng)減弱[33]繼而引起全身炎癥反應(yīng)的可能性會加大。因此抑制TGF-β，MCP-1表達，抑制巨噬細胞浸潤會是預(yù)防或減少卒中后心臟功能出現(xiàn)障礙的治療靶點。

5.4 電解質(zhì)紊亂 卒中后交感神經(jīng)過度激活也會導(dǎo)致電解質(zhì)紊亂，如出現(xiàn)低鉀血癥和低鎂血癥。先前的研究發(fā)現(xiàn)電解質(zhì)紊亂與QTc間期延長，TdP和其他類型心律失常存在關(guān)聯(lián)[34-37]；兒茶酚胺持續(xù)刺激與膜Na+/K+-ATP酶有關(guān)的β-腎上腺素受體可引起鉀離子內(nèi)流，導(dǎo)致低血鉀癥，低血鉀癥將導(dǎo)致心室復(fù)極時間延長，傳導(dǎo)減慢和起搏器活動異常從而引起心律失常。此外缺鎂會損害膜Na+/K+ATP酶的功能，從而阻礙腎小管對K+的重吸收，造成代謝性堿中毒，而代謝性堿中毒會將K+驅(qū)入細胞以換取H+的向外運動而進一步加劇低血鉀癥?；诖嗽趯π穆墒С；颊哌M行治療時可適當(dāng)給予離子補充劑作為輔助治療。

6 多靶點抗心律失常藥物作用機制探討

圖1 卒中背景下大腦對心臟的影響途徑卒中后主要會經(jīng)由下丘腦-垂體-腎上腺軸，免疫應(yīng)答，交感副交感神經(jīng)系統(tǒng)，電解質(zhì)等相關(guān)途徑影響心律

為避免單一離子通道調(diào)節(jié)劑在抗心律失常的同時引發(fā)新的心律失常，臨床常將不同的抗心律失常藥物聯(lián)合應(yīng)用使其作用集中在一組特定的細胞和組織上，這些效應(yīng)分別影響心臟的自動節(jié)律性、動作電位的生成和動作電位的傳導(dǎo)，現(xiàn)報道已有有效單體及組分藥可實現(xiàn)同時作用于對心律有調(diào)控作用的多種離子通道。胺碘酮衍生物決奈達隆就是一種多離子通道抑制劑其電生理效應(yīng)范圍廣范，可阻斷心房肌細胞的L型鈣電流、延遲整流鉀電流（IKR，IKS）和內(nèi)向整流鉀電流（IK1）[38]。還能有效阻斷離體心房肌細胞的心肌鈉電流（INa）[39]。中濃度的決奈達隆還可阻斷HCN4轉(zhuǎn)染細胞的起搏電流[40]。與其他心律控制藥物相比，決奈達隆在減少藥源性心律失常和降低死亡率等方面效果顯著[41-43]。且臨床數(shù)據(jù)表明決奈達隆用藥患者同等條件下與服用其他抗心律失常藥的患者相比房顫同時伴隨心肌梗死和卒中的風(fēng)險也較低[39]。AHA/ACC/HRS和CCS指南已將決奈達隆作為在無結(jié)構(gòu)性心臟病的患者中維持房顫后心律的一線藥物療法[44]。

抗心律失常復(fù)方中藥穩(wěn)心顆粒也是臨床常用的多靶點抗心律失常藥且其同時具有治療和保護心肌的雙重作用[45]，從各種動物和細胞研究中積累的證據(jù)表明穩(wěn)心顆?？捎行Эs短QRS和QT間期，減少心房/心室顫動發(fā)生率和減慢室性心動過速[46]。其對峰值鈉電流（Ina）、晚鈉電流（Nal）、瞬時外向鉀電流（ITO）、L型鈣電流（ICaL），起搏電流（IF）都有調(diào)節(jié)作用[46]，且可通過抑制炎癥反應(yīng)、減少氧化應(yīng)激、調(diào)節(jié)血管運動紊亂、降低細胞凋亡、抗內(nèi)皮損傷、抗心肌缺血、抗心肌纖維化、抗心肌肥厚等發(fā)揮其心臟保護作用[46]。

7 以腦為靶向治療心律失常的復(fù)方中藥，單體藥物應(yīng)用現(xiàn)狀與應(yīng)用前景

在臨床個體化精準醫(yī)療的今天決奈達隆，穩(wěn)心顆粒等可實現(xiàn)多靶點治療效果的抗心律失常藥已成為國際臨床用藥的最新要求?；谛哪X相互作用的多面性，在以腦心軸為靶點治療心律失常方面已有研究報道多靶點中藥復(fù)方藥丹紅注射液不僅有改善腦梗，保護血腦屏障，抑制絡(luò)氨酸羥化酶活性等腦保護作用[47]，而且有降低心肌梗死模型中PCK蛋白濃度，下調(diào)心肌β1腎上腺素能受體的高表達等心臟保護作用。其可通過β腎上腺素能通路有效改善因卒中而引起的心臟異常情況。臨床抗心律失常藥除決奈達隆，穩(wěn)心顆粒等多離子通道靶點抗心律失常藥可作為一線用藥外，基于引起心律失常的其他原因，在治療心律失常尤其是卒中引起的心律失常時可聯(lián)合應(yīng)用β受體阻斷劑，N-甲基-D-天冬酸受體阻斷劑等β腎上腺素受體通路相關(guān)靶點治療藥物，并可口服鉀離子補充劑作為輔助治療以實現(xiàn)廣泛意義上的多靶點全方位治療。

8 結(jié)語

除離子通道異常會影響心律失常外，腦心軸為主的功能異常也成為造成心律失常一大原因。多靶點抗心律失常的中西藥較單一靶點抗心律失常藥物的效果更佳且致心律失常副作用較輕，因此有望在臨床上得到更廣泛的使用。而以腦心軸為靶向的β腎上腺素受體通路相關(guān)靶點抗心律失常藥物的使用將使得對多靶點抗心律失常藥物的界定不再局限于心肌細胞離子通道層面。