黃東純，陳 弋，龐 博，林興棟

缺血性腦卒中( cerebral ischemic stroke，CIS) ，又稱急性腦梗死，是腦血管疾病中常見的一種類型，好發(fā)于中老年人，具有發(fā)病率高、致殘率高、病死率高、治愈率低的特點。中醫(yī)理論認為急性腦梗死屬于“中風”范疇，病機為本虛標實，肝腎陰虛、氣血衰少為致病根本，風、火、痰、瘀為發(fā)病之標，其中痰飲貫穿于中風各個階段。半夏白術天麻湯是治療風痰的名方，專于息風化痰、風痰所致心腦疾病的治療上有著悠久的歷史，近年來大量臨床試驗顯示其治療風痰入絡型缺血性腦卒中取得了較好的療效。但各個試驗研究設計各有側(cè)重，目前國內(nèi)與之相關的系統(tǒng)評價相當缺乏。故本研究通過對收集到的臨床研究資料進行Meta 分析，旨在對半夏白術天麻湯治療缺血性腦卒中的療效與安全性進行系統(tǒng)、客觀評價，以期為臨床制定策略提供一定的循證證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型 采用半夏白術天麻湯聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療急性腦梗死，隨機對照試驗，無論是否采用分配隱藏及盲法，入選的試驗數(shù)據(jù)完整，組間均衡性好，研究方法相似，治療前組間比較差異無統(tǒng)計學意義( P ＞0.05) ，具有可比性。

1.1.2 研究對象 納入確診為急性腦梗死病人，中醫(yī)診斷主要參考《中風病診斷與療效評定標準》［1］; 西醫(yī)診斷主要參考《中國急性缺血性腦卒中診治指南2010》［2］或其他國內(nèi)外認可的診斷標準，經(jīng)頭顱CT 或MRI 檢查確診，發(fā)病時間≤72 h，超過溶栓時間窗( 發(fā)病6 h) 未予溶栓治療病人，無嚴重心、肝、腎、肺等臟器疾病，無藥物過敏史，對研究藥物無禁忌證者，所有病人均簽署知情同意書，符合倫理學要求。年齡、性別及種族不限。

1.1.3 干預措施 對照組采用西醫(yī)常規(guī)治療( 如降低顱壓、減輕水腫、吸氧、抗血小板聚集、抗凝、控制血壓、控制血糖、維持酸堿平衡、應用腦細胞保護劑和營養(yǎng)劑、調(diào)脂穩(wěn)斑等) 和( 或) 其他有效的針對性藥物治療，試驗組在對照組基礎上加用中藥湯劑，以半夏白術天麻湯為主方加減。

1.1.4 結(jié)局指標 主要結(jié)局指標包括美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表( National Institute of Health stroke scale，NIHSS) 評分、總有效率。臨床療效評價標準: NIHSS評分下降 91% ～100%，病殘程度為 0 級為基本痊愈; NIHSS 評分下降46 % ～90 %，病殘程度為1～3 級，為顯著進步; NIHSS 評分下降 18% ～45%為進步; NIHSS 評分下降低于17%，或增加不超過18%為無效; NIHSS 評分增加18%以上甚至死亡為惡化或死亡?？傆行?( 基本痊愈+顯著進步+進步) /總病例數(shù)×100%。次要結(jié)局指標: ①日常生活能力量表( ADL 評分，以Barthel 指數(shù)為主) ; ②神經(jīng)功能缺損程度( NFDS評分) ; ③纖維蛋白原( FIB) ; ④血漿黏度; ⑤全血黏度; ⑥超敏 C 反應蛋白( hs-CRP) 。

1.1.5 排除標準 非隨機對照試驗( 隊列研究、病例對照研究、自身對照、按病人特點進行分配的試驗等) 、非臨床試驗報告; 重復發(fā)表的文章及研究數(shù)據(jù)有誤或不全者、無法獲取全文者; 病名不規(guī)范，診斷不明確或無相關結(jié)局指標的研究。

1.2 文獻檢索 計算機檢索PubMed、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫( VIP) 、萬方數(shù)據(jù)庫( Wanfang data) 、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫( CNKI) 中關于半夏白術天麻湯治療急性腦梗死的臨床研究文獻，各數(shù)據(jù)庫檢索時限均為建庫至2018 年4 月。檢索詞采取主題詞與自由詞結(jié)合的方式，檢索詞主要包括“腦梗塞”“腦梗死”“卒中”“中風”“腦血栓”“腦栓塞”“半夏白術天麻湯”，以萬方為例列出檢索式: ( 主題: “腦梗塞”+主題: “腦梗死”+主題: “中風”+主題: “卒中”* 主題: “半夏白術天麻湯) ”。英文檢索詞主要包括 “cerebral infarction ”“brain infarction”“cerebral infarct”“stoke”“brain embolism”“cerebrovascular disorders”“Banxia Baizhu Tianma Decoction”“Banxiabaizhutianma”等，同時手工檢索納入研究的參考文獻。

1.3 文獻篩選和數(shù)據(jù)提取 文獻檢索后，由兩位研究者根據(jù)納入標準及排除標準獨立篩選文獻。確定文獻后，對納入的研究提取信息，包括第一作者、發(fā)表年份、試驗組和對照組例數(shù)及干預措施、療程、結(jié)局指標等;對納入文獻進行研究方法學質(zhì)量評價，包括是否隨機、是否采用盲法、是否進行分配隱藏、是否退出與失訪等。研究過程中若有異議，與第三方討論后決定。

1.4 納入研究的偏倚分析評價 根據(jù)提取的方法學基本信息，運用 Cochrane Hand Book 5.1.0 推薦的偏倚風險評估工具對納入的研究進行偏倚分析評價。評價內(nèi)容包括: ①隨機分配方法; ②分配方案隱藏; ③研究和受試者盲法( 實施偏倚) ; ④結(jié)果評價者盲法( 測量偏倚) ; ⑤結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性; ⑥選擇性報告研究結(jié)果;⑦其他來源偏倚。每1 條目均有“高風險”“不清楚”“低風險”3 個評價等級，如遇分歧交由第三方裁定。

1.5 統(tǒng)計學處理 應用 RevMan 5.3 軟件進行 Meta 分析，計數(shù)資料采用比值比( OR) ，二分類資料采用相對危險度( RR) ; 計量資料采用均數(shù)差( MD) 作為合并效應指標，給出各指標效應值及9 5 % 置信區(qū)間( 95%CI ) 。異質(zhì)性檢驗提示研究間存在異質(zhì)性時( P ≤0.05，I2＞50%) ，采用隨機效應模型進行合并分析，或根據(jù)異質(zhì)性來源進行亞組分析或敏感性分析; 異質(zhì)性檢驗提示組間不存在異質(zhì)性時( P ＞0.05，I2≤50%) ，采用固定效應模型進行合并分析; 對無法進行合并的數(shù)據(jù)采用描述性分析。

2 結(jié) 果

2.1 檢索及篩選結(jié)果 按照檢索策略，共檢索獲得相關文獻 284 篇，其中 CNKI 103 篇，VIP 77 篇，Wanfang 104 篇。剔除重復文獻122 篇，剩余162 篇。通過瀏覽題目及標題，排除明顯不符合納入標準的文獻124 篇，剩余38 篇。在38 篇文獻中，進行全文瀏覽，根據(jù)納入與排除標準，排除14 篇，最終納入文獻24 篇。檢索流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入研究基本特征 所有研究基線均具有可比性，累計病人2 154例，其中試驗組1 079例，對照組1 075 例。試驗組與對照組的共同干預措施為西醫(yī)常規(guī)治療: 包括一般治療、溶栓、抗血小板聚集、應用依達拉奉等神經(jīng)功能改善藥物、對癥治療等。試驗組在對照組基礎上應用中醫(yī)辨證后使用半夏白術天麻湯加減治療。21 項研究報道總有效率，8 項研究報道NIHSS評分，12 項研究報道 ADL、Barthel 指數(shù)，7 項研究報道NFDS 評分，3 項研究報道炎癥因子 hs-CRP，5 項研究報道FIB，3 項研究報道中醫(yī)證候評分，4 項研究提及不良反應。詳見表1。

表1 納入研究基本特征

2.3 納入研究的研究質(zhì)量 24 項研究中，6 項研究［3，5，9，17，23，26］采用隨機數(shù)字表法進行隨機化，屬于“低風險偏倚”; 4 項［7-8，14，25］以單雙號分配方法、先后就診等進行分組，評價為 “高風險偏倚”，14 項研究［4，6，10-13，15-16，18-22，24］僅提及隨機，屬于“不清楚偏倚”; 3項研究［7，8，25］未進行分配隱藏，為“高風險偏倚”，其余研究未提及分配方法隱藏，屬于“不清楚偏倚”; 所有研究均未實施盲法，屬于“高風險偏倚”; 所有研究報道數(shù)據(jù)完整，無脫落、失訪病例，屬于 “低風險偏倚”;所有研究均無選擇性報道結(jié)果屬于“低風險偏倚”; 由于不清楚原始研究中是否存在其他偏倚，故評價為“不清楚偏倚”。偏倚風險評估結(jié)果詳見圖2。

圖2 偏倚風險圖

2.4 Meta 分析結(jié)果

2.4.1 總有效率 共 21 項研究［3-9，11-13，16-26］提及臨床總有效率，共1884 例病人。通過一致性檢驗，P =1.00，I2= 0%，故采用固定效應模型進行 Meta 分析。結(jié)果顯示，試驗組( 西醫(yī)常規(guī)治療+半夏白術天麻湯)有效率優(yōu)于對照組( 單用西醫(yī)常規(guī)治療) ，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義［OR = 4.62，95%CI ( 3.39，6.30) ，P ＜0.000 01］。詳見圖 3。

圖3 兩組總有效率比較的森林圖

2.4.2 NIHSS 評分 共 8 項研究［6，9-11，13，20，22，26］報道兩組NIHSS 評分，共628 例病人。主要包括治療前、治療2 周的數(shù)據(jù)，由于治療前后差值標準差缺失，根據(jù)Cochrane 手冊( 16.1.3.2) 將治療前后數(shù)據(jù)進行估算得到治療前后差值標準差，通過一致性檢驗，P ＜0.000 01，I2=99%，故采用隨機效應模型進行Meta 分析。結(jié)果顯示，試驗組改善NIHSS 評分優(yōu)于對照組，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義［MD = 6.29，95%CI ( 1.96，10.62) ，P= 0.004］。詳見圖 4。

圖4 兩組NIHSS 評分比較的森林圖

2.4.3 ADL 評分 共 7 項研究［6，13，17，19，22-23，25］報道兩組日常生活活動能力評定( ADL 評分) ，5 項研究［7，14-16，18］報道兩組 Barthel 指數(shù)，由于目前臨床上使用的ADL 評分主要為Barthel 指數(shù)，故將兩者合并分析，共 12 項研究。其中 4 項研究［16-17，23，25］數(shù)據(jù)缺失或因評分時間不同而不適合分析，故納入 8 項研究［6-7，13-15，18-19，22］，共 734 例病人。根據(jù)觀察時間長短進行亞組分析。由于治療前后差值標準差缺失，根據(jù)Cochrane 手冊( 16.1.3.2) 將治療前后數(shù)據(jù)進行估算得到治療前后差值標準差，通過一致性檢驗，P ＜0.000 1，I2=76%，故采用隨機效應模型進行Meta 分析。結(jié)果顯示，觀察時間為2 周時，試驗組改善ADL 評分優(yōu)于對照組，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義［MD = 9.83，95%CI( 5.60，14.06) ，P ＜0.000 01］; 觀察時間為 1 個月時，試驗組改善 ADL評分優(yōu)于對照組，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義［MD =10.35，95%CI ( 6.74，13.96) ，P ＜0.000 01］; 觀察時間為6 個月時，試驗組改善ADL 評分優(yōu)于對照組，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義［MD = 9.84，95%CI ( 6.19，13.48) ，P ＜0.000 01］。詳見圖 5。

圖5 兩組ADL 評分比較的森林圖

2.4. 4 NFDS 評 分 共 7 項 研 究［4，7，14-15，18-19，21］報 道NFDS 評分，共 741 例病人。其中 5 項研究［4，7，18-19，21］比較治療前后為期2 周的評分情況，2 項研究［14-15］比較治療1 個月、6 個月兩個時間的評分情況。通過估算得到治療前后差值標準差。通過一致性檢驗，P = 0.69，I2= 0%，故采用固定效應模型進行Meta 分析。結(jié)果顯示，試驗組改善NFDS 評分優(yōu)于對照組，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義［MD = 3.26，95%CI ( 2.49，4.03) ，P ＜0.000 01］。詳見圖 6。

圖6 兩組NFDS 評分比較的森林圖

2.4.5 FIB 有 4 項研究［4，8，18，21］報道治療前后 FIB，共481 例病人，有 1 項研究［6］缺失治療前數(shù)據(jù)故未納入分析。通過估算得到治療前后差值標準差。通過一致性檢驗，P ＜0.000 01，I2= 95%，故采用隨機效應模型進行Meta 分析。結(jié)果顯示，試驗組改善FIB 優(yōu)于對照組，兩組比較差異無統(tǒng)計學意義［MD= 0.35，95%CI ( －0.04，0.74) ，P = 0.08］。詳見圖 7。

圖7 兩組FIB 比較的森林圖

2.4.6 血漿黏度 共 3 項研究［4，18，20］報道治療前后血漿黏度，共299 例病人。通過估算得到治療前后差值標準差。通過一致性檢驗，P ＜0.000 01，I2= 97%，故采用隨機效應模型進行Meta 分析。結(jié)果顯示，試驗組改善血漿黏度優(yōu)于對照組，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義［MD=0.84，95%CI ( 0.37，1.30) ，P =0.000 4］。詳見圖8。

圖8 兩組血漿黏度比較的森林圖

2.4.7 全血黏度 3 項研究［18，20-21］報道治療前后全血黏度，共318 例病人。根據(jù)高切黏度及低切黏度進行亞組分析。通過估算得到治療前后差值標準差。高切黏度組通過一致性檢驗，P ＜0.000 01，I2= 97%，故采用隨機效應模型進行Meta 分析。結(jié)果顯示，試驗組改善全血高切黏度優(yōu)于對照組，兩組比較差異無統(tǒng)計學意義［MD=0.80，95%CI ( －0.10，1.69) ，P = 0.08］。低切黏度組通過一致性檢驗，P = 0.004，I2= 82%，故采用隨機效應模型進行Meta 分析。結(jié)果顯示，試驗組改善全血低切黏度優(yōu)于對照組，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義［MD = 0.85，95%CI ( 0.02，1.68) ，P = 0.05］。詳見圖9。

圖9 兩組全血黏度比較的森林圖

2.4.8 hs-CRP 3 項研究［8，21，26］報道治療前后 hs-CRP 變化，共406 例病人。通過估算得到治療前后差值標準差。通過一致性檢驗，P = 0.26，I2= 26%，故采用固定效應模型進行Meta 分析。結(jié)果顯示，試驗組hs-CRP 改善情況優(yōu)于對照組，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義［MD=0.84，95%CI ( 0.64，1.04) ，P ＜0.000 01］。詳見圖10。

圖10 兩組hs-CRP 比較的森林圖

2.5 發(fā)表偏倚 基于NIHSS 評分的Meta 分析，應用漏斗圖分析8 項研究的發(fā)表偏倚，漏斗圖分布對稱性不佳，表明納入研究存在發(fā)表偏倚可能。詳見圖11。

圖11 NIHSS 評分的漏斗圖

2.6 安全性評價 共納入 24 項研究，其中 3 項研究［5，20-21］報道不良反應，1 項研究［4］明確記錄無不良反應，其余21 項研究均未提及不良反應。試驗組發(fā)生5例不良反應，其中惡心3 例，活化部分凝血酶原時間輕度升高1 例，胃部不適1 例; 對照組發(fā)生5 例不良反應，其中皮疹1 例，惡心3 例，血小板輕度升高1 例。試驗組與對照組不良反應比較，差異均無統(tǒng)計學意義( P ＞0.05) 。

3 討 論

本研究對相關文獻進行Meta 分析顯示，應用半夏白術天麻湯聯(lián)合西藥治療急性腦梗死優(yōu)于單純應用西醫(yī)常規(guī)療法，不僅能提高臨床總有效率，同時改善神經(jīng)功能缺損情況、日常生活能力及血液流變學指標，包括降低血漿黏度、全血黏度及hs-CRP。安全性評價提示聯(lián)合用藥安全性好。漏斗圖分析提示納入研究存在發(fā)表偏倚。

現(xiàn)代醫(yī)學對急性腦梗死治療主要是超急性期溶栓、介入取栓治療及一般治療、對癥處理，同時應用抗血小板藥物，有時聯(lián)用改善腦功能藥物如依達拉奉、奧拉西坦、胞磷膽堿等。中醫(yī)學認為急性腦梗死屬中風病，中風病是由于正氣虧虛、飲食情志、勞倦內(nèi)傷等引起氣血逆亂，產(chǎn)生風、火、痰、瘀，導致腦脈痹阻或血溢腦脈之外為基本病機，以突然昏仆、半身不遂、口舌歪斜、言語謇澀或不語、偏身麻木為主要臨床表現(xiàn)的病證。中風發(fā)病急驟，初起以風證多見，兼夾火、痰、瘀，臨床上常見風痰阻絡型中風病。

半夏白術天麻湯是中醫(yī)經(jīng)典復方，組成: 半夏、天麻、白術、橘紅、茯苓、甘草。出自《醫(yī)學心語》，具有化痰熄風、健脾祛濕之功效。半夏白術天麻湯應用于治療中風病，能較好地改善臨床癥狀、NIHSS 評分、NFDS評分和ADL 評分等指標，促進血漿黏度、全血黏度、FIB 及hs-CRP 的降低，提高療效。

本研究存在以下不足: 由于部分研究應用的中藥方劑為半夏白術天麻湯加減方，但賦予新的方名，難以檢索到，故不能排除本研究在文獻檢索中存在漏檢的可能; 中藥方劑研究幾乎無國外研究數(shù)據(jù)支持; 本研究僅納入公開發(fā)表且被數(shù)據(jù)庫收錄的文獻，對未發(fā)表的文獻無法獲取; 本研究所納入文獻總體質(zhì)量不高，6 項研究提及應用隨機數(shù)字表法進行隨機化，3 項研究以單雙號分配方法、先后就診順序隨機化，其他16 項研究僅提及隨機; 所有研究均未對受試者及研究者設盲，大部分研究未提及隨機分配隱藏情況，在進行療效評價時可能存在期望性偏倚及確定研究對象可能存在選擇性偏倚。故本研究得出的結(jié)論需要謹慎對待。

綜上所述，本次系統(tǒng)評價認為，半夏白術天麻湯聯(lián)合西醫(yī)基礎治療急性腦梗死較單純應用西醫(yī)基礎治療，能較好地改善病人臨床癥狀和日常生活能力，提高生活質(zhì)量，但由于本研究存在一定局限性，其臨床療效仍需進一步證實，還需規(guī)范相關隨機對照試驗實施，并選用國際認可評價指標，規(guī)范化報道，使研究所得數(shù)據(jù)更可靠，有利于為臨床提供參考。