黃振山，張永明，劉家傳，張 星，溫玉東

腦動(dòng)脈瘤( intracranial aneurysm，ICA) 是神經(jīng)系統(tǒng) 常見疾病，在急性腦血管意外中僅次于腦梗死和高血壓性腦出血位居第三。腦動(dòng)脈瘤破裂可引起蛛網(wǎng)膜下腔出血，具有極高的致死、致殘率［1］。局部血管內(nèi)栓塞術(shù)可快速有效地控制出血，是治療腦動(dòng)脈瘤的首選術(shù)式之一。但研究發(fā)現(xiàn)，行動(dòng)脈栓塞治療的腦動(dòng)脈瘤病人術(shù)后腦血管痙攣( cerebral vasospasm，CVS) 發(fā)生率高達(dá)35% ～60%，由此造成的腦梗死發(fā)病率達(dá) 15% ～25%，嚴(yán)重影響病人的預(yù)后和生活質(zhì)量［2］。目前臨床上常采用經(jīng)動(dòng)脈灌注血管舒張劑——尼莫地平對(duì)栓塞術(shù)后CVS 進(jìn)行預(yù)防和治療，尼莫地平主要是通過擴(kuò)張腦循環(huán)遠(yuǎn)端的小動(dòng)脈和細(xì)小動(dòng)脈發(fā)揮作用，效果已得到廣泛認(rèn)可。近年來，新型抗血管痙攣藥——法舒地爾對(duì)CVS 中的作用受到了關(guān)注，與尼莫地平不同，該藥的抗血管痙攣機(jī)制是抑制腦血管平滑肌細(xì)胞收縮。本課題旨在分析兩種不同機(jī)制的抗血管痙攣藥物聯(lián)合治療CVS 的臨床效果。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 入選 2014 年 1 月—2017 年 12 月我院神經(jīng)外科收治的動(dòng)脈栓塞術(shù)后CVS 病人80 例。采用隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組，每組40 例。觀察組男 22 例，女 18 例，年齡 21 ～64( 46.5±2.0) 歲; 動(dòng)脈瘤部位: 前交通動(dòng)脈13 例，后交通動(dòng)脈11 例，大腦中動(dòng)脈7 例，大腦前動(dòng)脈6 例，椎-基底動(dòng)脈3 例; 動(dòng)脈瘤破裂到手術(shù)時(shí)間 4～21( 8.4±2.6) h; Hunt-Hess 分級(jí):Ⅰ級(jí)15 例，Ⅱ級(jí)18 例，Ⅲ級(jí)7 例。對(duì)照組男23 例，女17 例; 年齡 26～65( 45.7±1.6) 歲; 動(dòng)脈瘤部位: 前交通動(dòng)脈15 例，后交通動(dòng)脈10 例，大腦中動(dòng)脈6 例，大腦前動(dòng)脈5 例，椎-基底動(dòng)脈4 例; 動(dòng)脈瘤破裂到手術(shù)時(shí)間 3～24( 9.1±2.4) h; Hunt-Hess 分級(jí): Ⅰ級(jí) 13 例，Ⅱ級(jí)20 例，Ⅲ級(jí)7 例。兩組病人性別、年齡等臨床資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義( P ＞0.05) ，具有可比性。參與本研究的病人均簽署了知情同意書，本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)審核通過。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn): 經(jīng)腦血管造影( CTA) 或數(shù)字減影血管造影( DSA) 確診為腦動(dòng)脈瘤破裂出血; 于我院行血管內(nèi)介入手術(shù)( 動(dòng)脈瘤破裂至手術(shù)時(shí)間＜48 h) ; 術(shù)后14 d 出現(xiàn)癥狀性或無癥狀性CVS( 癥狀性CVS 狹窄率≥50%，無癥狀性CVS 狹窄率≥70%) ; 所有研究對(duì)象家屬均簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn): 合并顱內(nèi)血管畸形、重要臟器功能不全、代謝性疾病、精神疾病，其他原因繼發(fā)的CVS，妊娠或哺乳期女性。

1.3 方法 兩組病人均于全身誘導(dǎo)麻醉下行動(dòng)脈瘤栓塞術(shù)，術(shù)后給予高壓氧、降壓、脫水、抗感染等對(duì)癥治療。對(duì)照組: 尼莫地平注射液［上海信誼金朱藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20030151，規(guī)格10 mg( 100 mL) ］以4 mL/h 速度24 h 持續(xù)微量泵靜脈注射，連用14 d。觀察組: 在對(duì)照組基礎(chǔ)上輔以鹽酸法舒地爾注射液［天津紅日藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20040356，規(guī)格2 mL( 30 mg) ］30 mg 溶入 100 mL 生理鹽水中每日 2 次靜脈輸注，連用14 d。用藥過程中注意監(jiān)測(cè)血壓，若收縮壓≤70 mmHg( 1 mmHg = 0.133 kPa) 立即停藥。

1.4 觀察指標(biāo) 采用西門子公司提供的經(jīng)顱多普勒超聲儀( 型號(hào): ×300 Premium) 監(jiān)測(cè)治療前后大腦中動(dòng)脈( MCA) 及大腦后動(dòng)脈( PCA) 平均血流速度［3］。于第3 腰椎、第4 腰椎間隙行蛛網(wǎng)膜下腔穿刺留取4 mL腦脊液用于S100 蛋白水平檢測(cè)，檢測(cè)方法為酶聯(lián)免疫吸附法。收集2 mL 空腹肘正中靜脈血，采用電化學(xué)發(fā)光免疫分析法測(cè)定治療前后血清神經(jīng)元特異性烯醇化酶( NSE) 水平。采用神經(jīng)功能缺損( NFI) 評(píng)分評(píng)價(jià)治療前后神經(jīng)功能狀態(tài)，總分45 分，分值越高，神經(jīng)功能缺損越嚴(yán)重［4］。采用格拉斯哥昏迷( GCS) 評(píng)分評(píng)價(jià)治療前后意識(shí)狀態(tài)，總分3～15 分，分值越低代表意識(shí)狀態(tài)越差。采用Barthel 指數(shù)評(píng)價(jià)病人生活質(zhì)量，總分100 分，得分越高代表生活質(zhì)量越好。統(tǒng)計(jì)兩組病人用藥期間不良反應(yīng)發(fā)生情況及術(shù)后30 d 腦梗死發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 21.0 軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析處理。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差( x ±s ) 表示，組間比較采用t 檢驗(yàn); 計(jì)數(shù)資料用率( %) 表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P ＜0.05 為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 顱內(nèi)血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài) 治療前，兩組 MCA 與PCA平均血流速度比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義( P ＞0.05) 。治療后，兩組 MCA 及 PCA 平均血流速度均減低，且觀察組減低更明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義( P ＜0.05) 。詳見表 1。

表1 兩組治療前后MCA、PCA 平均血流速度比較( x ±s ) cm/s

2.2 腦脊液及血清相關(guān)指標(biāo) 兩組治療前腦脊液S100 蛋白及血清NSE 水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義( P＞0.05) 。治療后，兩組腦脊液 S100 蛋白及血清 NSE水平均降低，且觀察組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義( P ＜0.05) 。詳見表 2。

表2 兩組治療前后腦脊液S100 蛋白及血清NSE 水平( x ±s ) μg/L

2.3 意識(shí)狀態(tài)、神經(jīng)功能及生活質(zhì)量 治療前兩組GCS、Barthel 指數(shù)及NFI 評(píng)分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義( P ＞0.05) 。治療后，觀察組 GCS、Barthel 指數(shù)評(píng)分高于對(duì)照組，NFI 評(píng)分低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義( P ＜0.05) 。詳見表 3。

表3 兩組治療前后GCS 評(píng)分、Barthel 指數(shù)及NFI 評(píng)分比較( x ±s ) 分

2.4 不良反應(yīng)及腦梗死發(fā)生率 觀察組用藥期間出現(xiàn) 4 例( 10.0%) 不良反應(yīng)，分別為血壓下降 2 例，胃腸道反應(yīng)2 例。對(duì)照組用藥期間出現(xiàn)3 例( 7.5%) 不良反應(yīng)，分別為血壓下降1 例，皮疹1 例，胃腸道反應(yīng)1例。所有病人經(jīng)對(duì)癥處理后癥狀緩解未影響繼續(xù)用藥。觀察組與對(duì)照組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義( χ2= 0.157，P = 0.692) 。觀察組與對(duì)照組術(shù)后30 d 腦梗死發(fā)生率分別為2.5%和15.0%，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義( χ2= 4.305，P = 0.038) 。

3 討 論

CVS 是腦動(dòng)脈瘤血管內(nèi)介入治療常見且嚴(yán)重的并發(fā)癥，腦動(dòng)脈栓塞術(shù)后CVS 發(fā)病率高達(dá)35% ～60%，其中18%的病人進(jìn)展為急性腦梗死，嚴(yán)重影響手術(shù)效果和生活質(zhì)量。目前醫(yī)學(xué)界對(duì)于腦栓塞術(shù)后CVS 發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，有學(xué)者指出可能與血液在蛛網(wǎng)膜下腔對(duì)血管的化學(xué)性刺激、血腫的機(jī)械性壓迫及手術(shù)時(shí)間過長(zhǎng)有關(guān)［5］，此外一氧化氮、內(nèi)皮素及炎癥細(xì)胞因子也參與了CVS 的發(fā)生和發(fā)展［6］。血管內(nèi)動(dòng)脈栓塞術(shù)后2 周是CVS 發(fā)病的高峰期，此時(shí)若病人出現(xiàn)明顯的癥狀波動(dòng)，如顱內(nèi)壓升高、意識(shí)狀態(tài)惡化或新的局灶性神經(jīng)功能缺損癥狀，DSA 觀察到顱內(nèi)血管和各級(jí)分支呈現(xiàn)持續(xù)性的收縮和痙攣狀態(tài)，經(jīng)顱多普勒超聲( TCD) 可見相應(yīng)血管內(nèi)血流平均速度加快，則CVS 診斷確立［7］。

CVS 一經(jīng)診斷，需要采取積極措施預(yù)防血管狹窄進(jìn)一步加重形成急性腦梗死。尼莫地平是一種二氫吡啶類Ca2+通道阻滯劑，正常情況下，平滑肌的收縮依賴于Ca2+進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，引起跨膜電流的去極化。尼莫地平可有效地阻止Ca2+進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，達(dá)到抑制平滑肌收縮、解除腦血管痙攣的作用［8］。此外，動(dòng)物試驗(yàn)證實(shí)，尼莫地平還可通過抑制血小板及內(nèi)皮細(xì)胞釋放血管活性物質(zhì)起到改善微循環(huán)的作用［9］。2010 年美國(guó)卒中中心將尼莫地平列為防治CVS 的一線藥物，但隨著其在臨床中的廣泛應(yīng)用及研究的不斷深入，學(xué)者們發(fā)現(xiàn)尼莫地平治療CVS 僅可起到緩解癥狀的作用，對(duì)腦梗死發(fā)生率和遠(yuǎn)期預(yù)后并無助益［10-11］。法舒地爾為RHO 激酶抑制物，其解痙作用的主要機(jī)制為消除RHO激酶對(duì)肌球蛋白輕鏈磷酸酯酶活性的干擾，拮抗鈣離子敏化效應(yīng)，降低內(nèi)皮細(xì)胞的張力［12］。除此之外，法舒地爾還可抑制炎癥細(xì)胞遷移和炎癥因子合成釋放、上調(diào)一氧化氮水平，從而減輕神經(jīng)元的繼發(fā)性損傷，促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)［13］。

本研究將尼莫地平與法舒地爾聯(lián)合用于CVS 的防治中，結(jié)果顯示，觀察組MCA、PCA 平均血流速度、腦脊液S100 蛋白及血清NSE 水平均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義( P ＜0.05) 。顱內(nèi)大血管的血流速度反映了動(dòng)脈痙攣及狹窄的程度［14］，血流速度的明顯改善說明聯(lián)合用藥的解痙、擴(kuò)血管效果優(yōu)于單獨(dú)用藥。腦脊液S100 蛋白是一種神經(jīng)組織蛋白，與血清NSE相同，其在腦脊液中的濃度高低與神經(jīng)細(xì)胞受損程度呈正比［15］，觀察組 S100 蛋白及 NSE 水平顯著降低，說明聯(lián)合用藥在減輕神經(jīng)元損傷、促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)方面的作用優(yōu)于單獨(dú)用藥。觀察組病人在意識(shí)狀態(tài)( GCS 評(píng)分) 、生活質(zhì)量( Barthel 指數(shù)評(píng)分) 及神經(jīng)功能( NFI 評(píng)分) 恢復(fù)方面均較對(duì)照組理想，術(shù)后30 d 腦梗死發(fā)生率較對(duì)照組降低了12.5%，進(jìn)一步說明了聯(lián)合用藥的優(yōu)勢(shì)。

法舒地爾聯(lián)合尼莫地平治療動(dòng)脈瘤栓塞術(shù)后CVS可有效改善腦血流狀態(tài)，促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)，預(yù)防腦梗死。