常 澤，林景峰，高 強，田丹楓，張丹丹，王育純，王一浩，劉甘露，韓振蘊

急性腦梗死為老年常見病，具有復發(fā)率高、致殘率高及死亡率高的特點，急性期的主要治療原則是盡早恢復缺血區(qū)域腦部血供，減小或逆轉腦組織損傷，恢復期不僅需關注基礎疾病治療，還需關注受損神經組織的保護及修復，增強日常生活能力和提高日常生活質量［1］。腦栓通膠囊是中國工程院王永炎院士領銜的研發(fā)小組，北京中醫(yī)藥大學和廣東華南藥業(yè)股份有限公司共同研制成功的國家三類新藥。腦栓通膠囊組方中含有生蒲黃、赤芍、郁金、天麻、漏蘆，是基于王永炎院士“正虛毒損絡阻”創(chuàng)新病因病機學說，結合多年臨床經驗，精選效藥，優(yōu)化配伍而成，具有解毒通絡之功效，驗之臨床確有療效［2］?，F(xiàn)有臨床研究顯示，腦栓通膠囊能明顯降低病人腦卒中臨床積分、改善急性腦梗死病人神經功能和日常生活能力、降低病死率和致殘率、提高斑塊穩(wěn)定性、降低血小板聚集率［2-3］。實驗研究表明，腦栓通膠囊能抑制炎癥反應、抗氧化，清除自由基、抑制缺血細胞壞死和凋亡，減少腦梗死面積，修復受損神經組織，改善神經功能［4-5］。由此可見，腦栓通膠囊在急性腦梗死病人臨床神經功能缺損改善、日常生活能力增強及生活質量提高等方面均有一定作用。文獻研究發(fā)現(xiàn)，關于腦栓通膠囊的現(xiàn)有臨床試驗中，隨機對照試驗多為小規(guī)模臨床試驗，數據零散、結局指標不同、說服力不足。故本研究采用系統(tǒng)評價方法，檢索公開發(fā)表的腦栓通膠囊治療急性腦梗死的隨機對照試驗，對納入的研究資料進行Meta 分析，系統(tǒng)評價腦栓通膠囊療效，為其臨床應用提供依據。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 計算機檢索 PubMed、EMbase、Med-Line 及中文科技期刊全文數據庫( VIP) 、萬方數據庫、中國期刊全文數據庫( CNKI) 、中國生物醫(yī)學文獻系統(tǒng)( CMB) ，檢索時間均為各數據庫建庫至2018 年8 月31 日。使用主題詞+關鍵詞進行檢索，中文檢索詞為:主題詞為腦卒中; 關鍵詞為急性腦梗死OR 腦梗死OR缺血性中風OR 急性缺血性中風; 藥物檢索詞為腦栓通。英文檢索詞為: Cerebral Infarctions; 腦栓通膠囊:Naoshuangtong capsule。手工檢索相關資料及各論文參考索引及相關文獻。

1.2 文獻納入與排除標準

1.2.1 納入標準 所有研究均為隨機對照試驗，是否采取盲法不限; 所有病例性別不限，年齡45 ～96 歲，符合腦梗死病例入選標準: 中華神經科學會和中華神經外科學會1995 年全國第四次腦血管病會議制定的關于腦卒中的診斷和分類標準［6］或中華醫(yī)學會神經病學分會腦血管病學組急性缺血性腦卒中2010 年診治指南［7］; 發(fā)病時間處于腦梗死急性期和恢復期，全部經頭顱CT 檢查，排除顱內出血; 試驗組為腦栓通膠囊聯(lián)合化學藥物治療，對照組為單純化學藥物常規(guī)或基礎治療，包括阿司匹林腸溶片、阿托伐他汀鈣片、硫酸氫氯吡格雷片等; 結局指標及療效標準至少包括以下結局指標中的一項: 治療有效率、中國卒中量表( CSS) 、美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表( NIHSS) 、歐洲卒中量表( ESS) 、肢體運動功能評定量表( FIM) 、日常生活能力評分( Barthel 指數) 、改良 Barthel 指數( MBI) 、Fugl-Meyer 運動功能評分量表( FMA) 。其中有效率以1995年中華醫(yī)學會第四次全國腦血管病會議制定的腦卒中病人臨床神經功能缺損程度評分標準為準［8］。

1.2.2 排除標準 重復發(fā)表; 資料不完整; 綜述文獻;動物實驗; 未提及干預措施或病人結局的研究; 無明確診斷標準的試驗。

1.3 文獻篩選和資料提取 由兩名評價者分別按照檢索策略獨立完成文獻檢索，通過閱讀文獻標題和摘要，將不符合要求的文獻剔除，再按照事先設計的表格提取符合納入標準的文獻資料，當意見不一致時通過討論協(xié)商或向第三方仲裁解決。

1.4 文獻質量評價 參考 Cochrane Handbook 5.0.1 推薦的“偏倚風險評估”標準，包括: 隨機分配方法是否正確; 是否實施隱藏分組; 對研究對象、治療方案實施者、結果測量統(tǒng)計員是否采用盲法; 研究結果數據是否完整; 是否存在結果選擇性報告所致的偏倚; 是否存在其他偏倚。針對每一項研究結果，對上述6 條做出“是”( 低度偏倚) 、“否”( 高度偏倚) 、“不清楚”( 風險未知) 的判斷。

1.5 統(tǒng)計學處理 采用RevMan 5.3 軟件進行統(tǒng)計學分析。先對各研究進行異質性分析，若P ＞0.1，I2≤50%，認為具有同質性，采用固定效應模型進行Meta分析; 若P ≤0.1，I2＞50%，采用隨機效應模型。繪制漏斗圖分析結果是否存在發(fā)表偏倚。

2 結 果

2.1 文獻檢索結果 按照主題詞+關鍵詞的檢索方式進行檢索，未檢出英文文獻，中文文獻122 篇。經閱讀題目、摘要、全文和質量評價后，根據納入和排除標準，共納入15 篇［9-23］隨機對照文獻進行Meta 分析，涉及1 619 例病人，其中試驗組809 例，對照組810 例。納入研究基本特征見表1。納入研究的方法學質量評價見圖1。

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圖1 納入研究的方法學質量評價圖

2.2 Meta 分析結果

2.2.1 有效率 10 項研究［9-10，12，15，17-20，22-23］報道有效率，共1 194 例病人，其中試驗組596 例，對照組598例，各組間異質性差異較小( P = 0.000 7，I2= 69%) ，采用隨機效應模型進行Meta 分析。結果顯示，試驗組在改善病人臨床神經功能缺損程度方面有效率優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義［RR = 1.23，95%CI ( 1.12，1.35) ，P ＜0.000 1］。詳見圖 2。

圖2 兩組有效率比較的森林圖

2.2.2 各種腦卒中量表治療前后比較

2.2.2.1 CSS 評分 6 項［15-16，19，21-23］研究報道治療前后CSS 評分，共 666 例，試驗組 330 例，對照組 336 例，各組間存在異質性( P ＜0.000 01，I2= 91%) ，故采用隨機效應模型進行Meta 分析。結果顯示，與對照組比較，試驗組CSS 評分低于對照組，且兩組治療前后差值比較差異有統(tǒng)計學意義［MD= 3.49，95%CI ( 2.18，4.81) ，P ＜0.000 01］。針對異質性結果，采用亞組分析比較不同治療時間試驗組和對照組CSS 評分差異。按照干預時間分為7 d 短期干預、30 d 中期干預和90 d 長期干 預。 結 果 顯 示: 與 對 照 組 相 比， 試驗組7d短期干預［MD = 5.64，95%CI ( 5.29，5.99) ，P ＜0.000 01］和30 d中期干預［MD = 2.62，95%CI( 1.72，3.53) ，P ＜0.000 01］CSS 評分低于對照組，兩組治療前后差值比較差異均有統(tǒng)計學意義; 而90 d 長期干預，兩組治療前后差值比較差異無統(tǒng)計學意義［MD= 1.40，95%CI ( －0.22，3.03) ，P = 0.09］。詳見圖 3、圖4。

圖3 兩組治療前后CSS 評分差值比較的森林圖

圖4 不同時間亞組治療前后CSS 評分差值比較的森林圖

2.2.2.2 ESS 評分 4 項［9，12，17，20］研究報道治療前后ESS 評分，共481 例，其中試驗組241 例，對照組240例，各組間無異質性( P = 0.82，I2= 0%) ，采用固定效應模型進行 Meta 分析，合并分析結果顯示，試驗組ESS評分高于對照組，且差異有統(tǒng)計學意義［MD =12.12，95%CI ( 9.65，14.58) ，P ＜0.000 01］。針對不同治療時間進行亞組分析，比較試驗組和對照組ESS 評分差異。按照干預時間分為7 d 短期干預、14 d 中期干預和28 d 長期干預。結果顯示: 與對照組比較，試驗組 7 d 短期干預［MD = 7.27，95%CI ( 5.16，9.38) ，P＜0. 000 01］、14 d 中 期 干預［MD = 7. 94，95% CI( 5.69，10.19) ，P ＜0.000 01］及28 d長期干預［MD =12.41，95%CI ( 10.05，14.78) ，P ＜0.000 01］ESS 評分增高，差異均有統(tǒng)計學意義。詳見圖5～圖6。

圖5 兩組ESS 評分比較的森林圖

圖6 不同時間亞組ESS 評分比較的森林圖

2.2.2.3 NIHSS 評分 3 項［10，14，18］研究報道 NIHSS 評分，其中1 項［10］研究未報道治療前后 NIHSS 評分變化，最終納入兩項研究，且兩項研究間存在異質性差異( P = 0.02，I2= 82%) ，異質性來源未知，故未進行 Meta分析。

2.2.3 日常生活能力及運動功能評價

2.2.3.1 Barthel 指數 4 項［13，20，22-23］研究報道治療前后Barthel 指數，共493 例，其中試驗組243 例，對照組250 例，異質性檢驗顯示各研究異質性差異較小( P =0.21，I2= 34%) ，故采用固定效應模型進行 Meta 分析。結果顯示，與對照組相比，試驗組Barthel 指數升高，且差異有統(tǒng)計學意義［MD=7.77，95%CI ( 7.29，8.25) ，P ＜0.000 01］。詳見圖7。

圖7 兩組Barthel 指數比較的森林圖

2.2.3.2 MBI 4 項［11，16，18，21］研究報道治療前后 MBI，共221 例，其中試驗組111 例，對照組110 例，各組間存在異質性差異( P = 0.03，I2= 67%) ，故采用隨機效應模型進行Meta 分析。結果顯示，腦栓通膠囊聯(lián)合化學藥物治療組MBI 評分高于對照組，且差異有統(tǒng)計學意義［MD=11.41，95%CI ( 6.27，16.55) ，P ＜0.000 1］。詳見圖8。

圖8 兩組MBI 評分比較的森林圖

2.2.3.3 FMA 2 項研究［11，18］報道治療前后 FMA 評分，且 2 項研究間存在異質性差異( P = 0. 07，I2=69%) ，異質性來源未知，故未進行Meta 分析。

2.3 發(fā)表偏倚 對有效率納入研究進行漏斗圖分析。結果顯示，漏斗圖左右呈不對稱分布，提示可能存在發(fā)表偏倚。詳見圖9。

圖9 腦栓通膠囊治療腦梗死有效率的漏斗圖

3 討 論

本研究采用Meta 分析方法，通過對納入的15 項研究進行分析，結果顯示，腦栓通膠囊聯(lián)合化學藥物治療( 試驗組) 對急性腦梗死恢復期病人臨床神經功能程度改善有效率高于單純采用化學藥物( 對照組) ，同時明顯降低病人CSS 評分、增高ESS 評分; 與對照組比較，腦栓通膠囊聯(lián)合化學藥物治療可增強病人日常生活活動能力，提高病人生活質量。治療后NIHSS 評分、FMA 評分異質性檢驗提示研究間可能存在較大異質性，且異質性來源未知，故未進行Meta 分析。本次Meta 分析存在的局限性: 納入文獻數量較少，病例樣本有誤; 納入高質量研究較少，多數研究未采用單、雙盲法和分配隱藏; 同時隨機對照試驗研究干預時間，干預措施中聯(lián)合使用化學藥物種類，干預對象的平均年齡、基礎疾病及結局評價指標有所不同。以上局限性均對最終的Meta 分析結果產生一定影響，導致本次系統(tǒng)評價研究結果的應用受到限制。

綜上所述，腦栓通膠囊聯(lián)合化學藥物治療急性腦梗死療效優(yōu)于單純化學藥物治療，因此在常規(guī)化學藥物治療基礎上聯(lián)合腦栓通膠囊可改善急性腦梗死病人臨床神經功能缺損程度和預后情況，增強病人日常生活活動能力，提高病人生活質量。由于本研究存在局限性，今后仍需要大樣本、高質量、樣本基線無差異及評價一致的研究加以明確腦栓通膠囊治療腦梗死的療效和預后情況的改善。