覃樺　吳英林　陳強(qiáng)

[摘要] 目的 探討烏司他丁與胸腺肽聯(lián)合應(yīng)用于膿毒癥對(duì)血清細(xì)胞因子及免疫細(xì)胞的影響。方法 方便選取2016年1月—2019年1月在該院重癥監(jiān)護(hù)室接受治療的88例膿毒血癥患者，隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)組（n=44）和對(duì)照組（n=44）。對(duì)照組患者予常規(guī)治療，實(shí)驗(yàn)組患者在對(duì)照組的基礎(chǔ)上予烏司他丁聯(lián)合胸腺肽治療。比較兩組患者治療前后的急性生理與慢性健康評(píng)分（APACHE-Ⅱ）、多器官功能障礙綜合癥評(píng)分（MODS）、炎性因子[白細(xì)胞介素6（IL-6）、白細(xì)胞介素10（IL-10）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）]和免疫細(xì)胞（CD4+、CD4+/CD8+）水平。 結(jié)果 治療后，兩組APACHE-Ⅱ評(píng)分和MODS評(píng)分均下降，且實(shí)驗(yàn)組下降水平高于對(duì)照組[APACHE-Ⅱ：（10.23±2.47）分vs（15.06±2.82）分，MODS：（3.09±0.63）分vs（5.12±0.84）分]（tAPACHE-Ⅱ=8.546，tMODS=12.824，P<0.05）;兩組白細(xì)胞介素6、白細(xì)胞介素10和腫瘤壞死因子α水平下降，CD4+和CD4+/CD8+水平上升，且實(shí)驗(yàn)組改善水平優(yōu)于對(duì)照組，以上均差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（tIL-6=8.431，tIL-10=8.770，tTNF-α=12.843，tCD4+=5.127，tCD4+/CD8+=7.337，P<0.05）。結(jié)論? 烏司他丁與胸腺肽聯(lián)合有利于提高膿毒癥患者的臨床療效，改善血清細(xì)胞因子和免疫細(xì)胞水平。

[關(guān)鍵詞] 烏司他丁;胸腺肽;膿毒癥;炎性介質(zhì);免疫細(xì)胞

[中圖分類(lèi)號(hào)] R459? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1674-0742（2019）09（c）-0020-03

[Abstract] Objective To observe the effects of ulinastatin combined with thymosin on serum cytokines and immune cells in patients with sepsis. Methods Eighty-eight patients with sepsis who were treated in our intensive care unit from January 2016 to January 2019 were convenient randomly divided into experimental group （n=44） and control group （n=44）. Patients in the control group were treated with conventional therapy， and patients in the experimental group were treated with ulinastatin and thymosin on the basis of the control group. Acute and chronic health scores （APACHE-II）， multiple organ dysfunction syndrome （MODS）， inflammatory factors [interleukin-6 （IL-6）， interleukin-10 （IL-10） tumor necrosis factor alpha （TNF-alpha） and immune cell （CD4+， CD4+/CD8+） levels before and after treatment were compared between the two groups. Results After treatment， both APACHE-II scores and MODS scores decreased， and the experimental group decreased the level higher than the control group [APACHE-II： （10.23±2.47） points vs （15.06±2.82）points， MODS： （3.09± 0.63）points vs （5.12±0.84）points]（tAPACHE-II=8.546， tMODS=12.824， P<0.05）; the levels of interleukin-6， interleukin-10 and tumor necrosis factor α decreased， CD4+ and CD4+/CD8+ level was increased， and the improvement level of the experimental group was better than that of the control group. The above differences were statistically significant（tIL-6=8.431， tIL-10=8.770， tTNF-α=12.843， tCD4+=5.127， tCD4+/CD8+=7.337， P<0.05）. Conclusion The combination of ulinastatin and thymosin is beneficial to improve the clinical efficacy of patients with sepsis and improve serum cytokines and immune cells.

[Key words] Ulinastatin; Thymosin; Sepsis; Inflammatory mediator; Immune cells

膿毒癥為嚴(yán)重創(chuàng)傷、燒傷、休克或大手術(shù)后常見(jiàn)并發(fā)癥之一，是指由感染引發(fā)的全身性炎癥反應(yīng)綜合征[1]。相關(guān)研究顯示，合理、有效的抗炎、免疫調(diào)理為膿毒癥治療的關(guān)鍵[2]。烏司他丁為蛋白酶抑制劑，具有調(diào)節(jié)炎性因子、改善免疫功能及休克循環(huán)狀態(tài)等作用，臨床上常用于膿毒癥的輔助治療[3]。胸腺肽為細(xì)胞免疫增強(qiáng)劑，能夠有效調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)活性，增強(qiáng)患者免疫力，臨床常用于治療細(xì)胞免疫功能低下類(lèi)疾病或腫瘤的輔助治療。該研究旨在觀(guān)察烏司他丁聯(lián)合胸腺肽在該院重癥監(jiān)護(hù)室接受治療的88例膿毒血癥患者（2016年1月—2019年1月）中的療效以及對(duì)患者血清細(xì)胞因子及免疫細(xì)胞的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1? 資料與方法

1.1? 一般資料

方便選擇在該院重癥監(jiān)護(hù)室接受治療的88例膿毒血癥患者作為研究對(duì)象，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為實(shí)驗(yàn)組（n=44）和對(duì)照組（n=44）。實(shí)驗(yàn)組中男性30例，女性14例;年齡40～73歲，平均年齡（54.62±8.78）歲;原發(fā)感染部位位于呼吸系統(tǒng)23例，消化系統(tǒng)12例，血液系統(tǒng)7例，泌尿系統(tǒng)2例。對(duì)照組中男性28例，女性16例;年齡43～75歲，平均年齡（55.63±9.12）歲;原發(fā)感染部位位于呼吸系統(tǒng)25例，消化系統(tǒng)9例，血液系統(tǒng)9例，泌尿系統(tǒng)1例。兩組患者臨床基線(xiàn)資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。所有患者均知情同意且該研究通過(guò)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2? 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①患者癥狀、體征及實(shí)驗(yàn)室等檢查符合《膿毒癥的定義、診斷標(biāo)準(zhǔn)、中醫(yī)證候診斷要點(diǎn)及說(shuō)明（草案）》[4]中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)。②年齡≥18歲。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并血液、免疫等系統(tǒng)重大疾病或惡性腫瘤、癌癥。②長(zhǎng)期使用激素或免疫抑制劑。③對(duì)該研究涉及相關(guān)藥物（烏司他丁、胸腺肽等）有禁忌證或過(guò)敏現(xiàn)象。④治療依從性差。

1.3? 分組和治療

對(duì)照組予常規(guī)治療，包括治療原發(fā)性疾病、抗炎（抗生素、激素等）、控制血糖、糾正水電解質(zhì)紊亂、維持酸堿平衡、維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定、營(yíng)養(yǎng)支持等，予吸氧、心電監(jiān)護(hù)，必要時(shí)予鎮(zhèn)靜、機(jī)械通氣、血液凈化等治療。

實(shí)驗(yàn)組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上加用烏司他丁與胸腺肽治療。注射用烏司他丁，規(guī)格為5萬(wàn)單位，批準(zhǔn)文號(hào)為國(guó)藥準(zhǔn)字H19990133。注射用胸腺肽，規(guī)格為5 mg/支，批準(zhǔn)文號(hào)為國(guó)藥準(zhǔn)字H20067124。烏司他丁100 000 U+5%葡萄糖注射液500 mL/0.9%氯化鈉注射液500 mL，2次/d，每次靜脈滴注1～2 h。胸腺肽皮下注射，1.6 mg/次，2次/d。兩組患者均維持治療7 d。

1.4? 觀(guān)察指標(biāo)

1.4.1? 臨床癥狀評(píng)分? 急性生理與慢性健康評(píng)分（APACHE-Ⅱ）：由急性生理學(xué)評(píng)分、年齡和慢性健康狀況評(píng)分3部分組成，共0～71分，分?jǐn)?shù)越高表示病情越嚴(yán)重。

MODS評(píng)分[5]：包括呼吸系統(tǒng)、血液系統(tǒng)、腎臟系統(tǒng)、肝臟系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)6項(xiàng)指標(biāo)，每項(xiàng)指標(biāo)評(píng)分為0～4分，共24分，分?jǐn)?shù)越高表示病情越嚴(yán)重。

1.4.2? 炎性因子? 抽取所有患者清晨空腹外周靜脈血5 mL，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)白細(xì)胞介素6（IL-6）、白細(xì)胞介素10（IL-10）和腫瘤壞死因子α（TNF-α）水平。

1.4.3? 免疫細(xì)胞? 抽取所有患者清晨空腹外周靜脈血5 mL，采用流式細(xì)胞儀檢測(cè)CD4+、CD8+水平，并計(jì)算CD4+/CD8+水平。

1.5? 統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)該研究數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2? 結(jié)果

2.1? 臨床癥狀評(píng)分

治療前，實(shí)驗(yàn)組[（23.07±4.17）分]與對(duì)照組[（22.98±4.02）分]APACHE-Ⅱ評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=0.103，P=0.918）;治療后，兩組APACHE-Ⅱ評(píng)分均降低，且實(shí)驗(yàn)組APACHE-Ⅱ評(píng)分為[（10.23±2.47）分]顯著低于對(duì)照組[（15.06±2.82）分]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=8.546，P=0.000）。

治療前，實(shí)驗(yàn)組[（7.93±1.02）分]與對(duì)照組[（8.02±1.07）分]MODS評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=0.404，P=0.687）;治療后，兩組MODS評(píng)分均降低，且實(shí)驗(yàn)組MODS評(píng)分為（3.09±0.63）分，顯著低于對(duì)照組[（5.12±0.84）分]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=12.824，P=0.000）。

2.2? 炎性因子和免疫細(xì)胞水平

治療前，兩組炎性因子和免疫細(xì)胞水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后，兩組IL-6、IL-10和TNF-α水平下降，CD4+和CD4+/CD8+水平上升，且實(shí)驗(yàn)組改善水平優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表1。

3? 討論

近年來(lái)，膿毒癥發(fā)病率以每年9%的速度上升，死亡率長(zhǎng)期居高不下，其中重癥膿毒癥死亡率約25%～30%左右，而發(fā)展為膿毒性休克后病死率可高達(dá)40%～70%[6]。膿毒癥發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，目前尚未完全明確，發(fā)病過(guò)程中常伴隨凝血機(jī)制異常、免疫障礙、炎性反應(yīng)等多組織異常狀態(tài)，研究認(rèn)為機(jī)體在拮抗炎性反應(yīng)過(guò)程中刺激CD4+ T淋巴細(xì)胞活化，同時(shí)釋放大量抗炎因子，而這一過(guò)程迅速被大量炎癥介質(zhì)破壞，機(jī)體呈現(xiàn)免疫麻痹狀態(tài)，引起免疫功能下降。因此，膿毒癥除常規(guī)治療外，降低炎癥水平、改善免疫功能具有重要意義。

烏司他丁經(jīng)過(guò)彈性蛋白酶裂解后具有強(qiáng)大的抗炎活性，通過(guò)拮抗水解具有細(xì)胞毒性的酶（如：蛋白酶、胰蛋白酶、髓過(guò)氧化物酶等）起到對(duì)細(xì)胞的保護(hù)作用，同時(shí)能夠通過(guò)拮抗氧自由基減輕炎性反應(yīng)對(duì)機(jī)體器官、組織造成的損傷[7]。胸腺肽能夠通過(guò)促進(jìn)淋巴細(xì)胞分化、增殖和成熟發(fā)揮免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)作用，同時(shí)具有抑制炎癥介質(zhì)釋放、改善機(jī)體微循環(huán)等作用[8]。該研究結(jié)果顯示，治療后，實(shí)驗(yàn)組APACHE-Ⅱ評(píng)分和MODS評(píng)分下降水平高于對(duì)照組[APACHE-Ⅱ：（10.23±2.47）分vs（15.06±2.82）分;MODS：（3.09±0.63）分vs（5.12±0.84）分]（P<0.05）;實(shí)驗(yàn)組IL-6、IL-10、TNF-α、CD4+和CD4+ /CD8+改善水平優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05）。這提示，烏司他丁與胸腺肽聯(lián)合應(yīng)用于膿毒癥治療中效果更佳，有利于改善炎性因子和免疫細(xì)胞水平。這與戴麗星等[5]研究結(jié)果相似，通過(guò)對(duì)將172例膿毒癥患者隨機(jī)分為治療組（SSC經(jīng)典治療聯(lián)合烏司他丁、胸腺肽α1，84例）和對(duì)照組（SSC經(jīng)典治療，88例），研究發(fā)現(xiàn)治療后實(shí)驗(yàn)組APACHE-Ⅱ評(píng)分顯著低于對(duì)照組[（10.6±6.8）分vs（15.8±7.5）分]（P<0.05）。經(jīng)分析可能是因?yàn)椋瑸跛舅∨c胸腺肽聯(lián)合具有協(xié)同效應(yīng)，優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)，通過(guò)不同的作用機(jī)制共同維持機(jī)體免疫穩(wěn)態(tài)，改善炎性因子和免疫細(xì)胞水平，提高臨床療效。

綜上所述，烏司他丁與胸腺肽聯(lián)合有利于提高膿毒癥患者的臨床療效，改善血清細(xì)胞因子和免疫細(xì)胞水平。但該研究尚存在一些不足之處，納入樣本量較小、研究中心單一，故此結(jié)論有待大樣本、多中心研究進(jìn)一步證實(shí)。

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（收稿日期：2019-06-26）