邢震濤 屈漢豪 高同斌 冀永健 王延臣 王沈陽

尿路包括腎盂、輸尿管、膀胱及尿道，尿路上皮是其共有的組織結(jié)構(gòu)。尿路上皮癌是一種原發(fā)于尿路系統(tǒng)的常見惡性腫瘤病理類型，腎盂癌和輸尿管癌統(tǒng)稱為上尿路尿路上皮癌(upper tract urothelial carcinoma, UTUC)。UTUC的腫瘤特征大體上同膀胱尿路上皮癌相似[1]。尿路上皮癌的發(fā)生、發(fā)展是一個復雜的病理變化過程，且具有時間和空間的多中心性。近年的研究發(fā)現(xiàn)，代謝因素如血糖、血脂及血尿酸等與多種惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關[2-4]，我們推測，尿路上皮癌患者的血糖、血脂及血尿酸水平可能會影響腫瘤的進展。因此，我們設計了一項回顧性隊列研究，通過分析尿路上皮癌患者血液生化指標中的血糖、血脂及血尿酸水平，探討代謝因素與尿路上皮癌組織病理學特點的關系。

對象與方法

一、研究對象

2017年1月1日至2018年 3月31日在濰坊市人民醫(yī)院接受手術(shù)治療后經(jīng)病理證實為原發(fā)性尿路上皮癌的患者292例，收集其性別、年齡及血液生化檢驗指標，包括血糖、總膽固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇及血尿酸。

二、判斷標準

上尿路惡性腫瘤分級、分期參照膀胱癌分級、分期[1]。尿路上皮癌的分級根據(jù)WHO膀胱癌分級標準(2004年)分為低級別尿路上皮癌、高級別尿路上皮癌，其分期根據(jù)國際抗癌協(xié)會膀胱癌TNM分期標準(2009年)分為非肌層浸潤性尿路上皮癌、肌層浸潤性尿路上皮癌。以中國2型糖尿病防治指南(2017年版)為標準，分為糖尿病組和非糖尿病組。以中國成人血脂異常防治指南(2016年修訂版)為標準，分為血脂異常組和血脂正常組。以中國腎臟疾病高尿酸血癥診治的實踐指南(2017年版)為標準，分為高尿酸血癥組和非高尿酸血癥組。根據(jù)尿路上皮癌患者的腫瘤病理分級、分期和代謝指標是否存在異常進行再分組統(tǒng)計。

三、統(tǒng)計學方法

應用SPSS 24.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析。計數(shù)資料以例數(shù)(n)表示，采用卡方檢驗，應用多因素Logistic回歸分析糖尿病、血脂異常及高尿酸血癥與尿路上皮癌病理分級、分期的相關性。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結(jié) 果

一、患者基本情況

本研究共納入術(shù)后病理結(jié)果證實為原發(fā)性尿路上皮癌的患者 292 例，其中膀胱癌249例(85.27%)、腎盂癌23例(7.88%)、輸尿管癌20例(6.85%)。糖尿病患者90例(30.82%)，非糖尿病患者202例(69.18%)；血脂異?；颊?18例(40.41%)，血脂正?；颊?74例(59.59%)；高尿酸血癥患者47例(16.10%)，非高尿酸血癥患者245例(83.90%)。

二、代謝因素與腫瘤分級的相關性分析

根據(jù)WHO膀胱癌分級標準(2004年)將患者分為低級別組122例(41.80%)和高級別組170例(58.20%)，比較不同代謝因素對兩組影響的差異。糖尿病患者與非糖尿病患者相比，腫瘤的病理分級更高，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=16.075，P<0.05)；血脂異?；颊吲c血脂正常患者相比，腫瘤的病理分級更高，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=19.583，P<0.05)；高尿酸血癥患者與非高尿酸血癥患者相比，腫瘤的病理分級更高，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=16.648，P<0.05)(表1)。Logistic分析顯示，糖尿病(OR=2.844，95%CI：1.584～5.108，P<0.05)、血脂異常(OR=3.141，95%CI：1.843～5.352，P<0.05)、高尿酸血癥(OR=4.942，95%CI：2.062～11.845，P<0.05)均與尿路上皮癌分級相關(表2)。

表1 低級別尿路上皮癌與高級別尿路上皮癌患者代謝因素的比較

表2 代謝因素對尿路上皮癌病理分級影響的多因素Logistic回歸分析

三、代謝因素與腫瘤分期的相關性分析

根據(jù)國際抗癌協(xié)會膀胱癌TNM分期標準(2009年)將患者分為非肌層浸潤組123例(42.10%)和肌層浸潤組169例(57.90%)，比較不同代謝因素對兩組影響的差異。糖尿病患者與非糖尿病患者相比，腫瘤的病理分期更高，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=12.749，P<0.05)；血脂異?；颊吲c血脂正?；颊呦啾?，腫瘤的病理分期更高，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=14.389，P<0.05)；高尿酸血癥患者與非高尿酸血癥患者相比，病理分期的差異無統(tǒng)計學意義(χ2=3.497，P>0.05)(表3)。Logistic分析顯示，糖尿病(OR=2.580，95%CI：1.483～4.490，P<0.05)、血脂異常(OR=2.532，95%CI：1.525～4.203，P<0.05)與尿路上皮癌分期相關，而高尿酸血癥(OR=2.144，P>0.05)與尿路上皮癌分期無明顯相關性(表4)。

表3 非肌層浸潤性尿路上皮癌與肌層浸潤性尿路上皮癌患者代謝因素的比較

表4 代謝因素對尿路上皮癌病理分期 影響的多因素Logistic回歸分析

討 論

惡性腫瘤的病理分級、分期是影響患者病情及預后的重要因素，因此，明確尿路上皮癌的分化、浸潤程度及其影響因素尤為重要。臨床研究顯示，腫瘤的發(fā)生、發(fā)展與機體代謝狀態(tài)密切相關，兩者互為因果，相互促進[5-6]。

血糖代謝失衡可促進腫瘤的進展，其生物學機制主要有以下幾個方面：①高血糖的直接刺激：高血糖狀態(tài)能夠促進體內(nèi)晚期糖基化終末產(chǎn)物的積累，引起活性氧的生成增加，進一步刺激與細胞增殖和凋亡有關的基因突變，最終細胞無限增殖，引發(fā)腫瘤的形成[7-8]；而且長期高血糖可誘導毛細血管基底膜的結(jié)構(gòu)及內(nèi)皮細胞通透性的改變，從而促進腫瘤細胞的浸潤和轉(zhuǎn)移。②胰島素抵抗及高胰島素血癥：胰島素抵抗是指各種原因?qū)е乱葝u素促進葡萄糖攝取和利用的效率下降，機體代償性的分泌過多胰島素產(chǎn)生高胰島素血癥，以維持血糖的穩(wěn)定。Tsujimoto等[9]發(fā)現(xiàn)，高胰島素血癥患者的癌癥死亡率顯著高于非高胰島素血癥患者，這可能與高濃度胰島素刺激胰島素樣生長因子分泌增多，通過胰島素/胰島素樣生長因子軸促進細胞有絲分裂、異常分化和抑制細胞凋亡有關[10]。此外，研究發(fā)現(xiàn)，胰島素樣生長因子-1及其受體可促進血管內(nèi)皮生長因子的表達，刺激腫瘤血管生成，可加速腫瘤的進展和轉(zhuǎn)移[11]。③免疫功能受損：Colegio等[12]發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者的細胞免疫功能出現(xiàn)紊亂，T細胞亞群比例失調(diào)，導致腫瘤細胞逃避宿主的監(jiān)視，進而可長期存活，不斷增生。④慢性炎癥：2型糖尿病是一種慢性低度炎癥性疾病，可通過炎性介質(zhì)導致腫瘤微環(huán)境的炎癥狀態(tài)[13]，炎癥細胞因子如TNF-α、IL-1、IL-6等，不僅影響腫瘤細胞的增殖和凋亡，還能促進血管新生和腫瘤轉(zhuǎn)移。此外，為滿足腫瘤細胞在快速生長增殖的過程中對能量和物質(zhì)的需求，細胞亦可跨越生長因子的控制，重構(gòu)其代謝網(wǎng)絡。原癌基因、抑癌基因、信號通路以及非編碼RNA通過調(diào)控代謝酶的生物學行為重編程糖代謝，以滿足腫瘤細胞生存和增殖需要的能量和碳源，如M2型丙酮酸激酶在腫瘤細胞中占統(tǒng)治地位，催化磷酸烯醇式丙酮酸生成丙酮酸，促進糖的合成代謝[14]。另外，有研究表明，腫瘤組織無氧酵解產(chǎn)生的大量乳酸進入肝臟，使肝臟糖異生活躍[15]。

關于血脂與尿路上皮癌相關性的研究仍存在爭議。本研究結(jié)果顯示，高脂血癥與尿路上皮癌的病理分級、分期均呈正相關。有學者證實，血脂代謝紊亂亦可增強氧化應激，促進腫瘤的侵襲及轉(zhuǎn)移[16]。而且，研究發(fā)現(xiàn)，血脂代謝異常引起的游離脂肪酸升高和脂肪因子異?？蓪е乱葝u素抵抗的發(fā)生，脂肪細胞和浸潤免疫細胞產(chǎn)生炎性介質(zhì)可導致慢性全身炎癥，兩者均對腫瘤細胞的發(fā)生、發(fā)展起到促進作用[17-18]。此外，血脂水平異常升高可通過自分泌與旁分泌的方式分泌瘦素，加速細胞周期、促進細胞增殖、刺激慢性炎癥異?；钴S；同時還可抑制脂聯(lián)素的分泌，導致脂聯(lián)素的抑癌因子作用及抑制炎性介質(zhì)釋放的作用減弱，促進腫瘤細胞的發(fā)生、發(fā)展[19-20]。有研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤細胞亦可通過增強脂肪酸從頭合成，滿足其對能量和合成構(gòu)件大分子的需求。ATP-檸檬酸裂解酶(ATP-citric acid lyase, ACLY)可催化檸檬酸裂解為乙酰輔酶A，在乙酰CoA 羧化酶(acetyl-CoA carboxylase, ACC)的催化作用下活化為丙二酰輔酶 A，然后脂肪酸合酶(fatty acid synthase, FAS)催化合成脂肪酸，而ACLY、ACC、FAS在很多惡性腫瘤中處于高表達狀態(tài)[21]。腫瘤細胞可以通過上調(diào)固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白-1(sterol regulatory element-binding proteins-1, SREBP-1)以加速脂質(zhì)合成[22]，SREBP-1 還能激活PI3K/Akt 通路來調(diào)節(jié)胞內(nèi)脂代謝、糖代謝等[23]。

尿酸是人體內(nèi)嘌呤代謝產(chǎn)物之一，是一種全身性的抗氧化劑，但有學者認為，人體內(nèi)尿酸通過抗氧化作用發(fā)揮抗腫瘤的效應在人類正常水平時是最佳的[24]。近年研究發(fā)現(xiàn)，高尿酸血癥與癌癥的發(fā)生風險、復發(fā)、轉(zhuǎn)移及預后相關[25]，而且本研究亦發(fā)現(xiàn)高尿酸血癥與尿路上皮癌的惡性程度相關。其主要機制有以下幾個方面：①慢性炎癥反應：Yu等[26]發(fā)現(xiàn)，在NADPH氧化酶誘導的細胞內(nèi)氧化應激作用下，單鈉尿酸鹽結(jié)晶可促進免疫細胞產(chǎn)生炎癥細胞因子；而且，可溶性尿酸亦可刺激炎癥介質(zhì)的表達，導致慢性全身炎癥[27]，改變腫瘤微環(huán)境，刺激了腫瘤的發(fā)生、發(fā)展。②尿酸轉(zhuǎn)運和癌癥：高尿酸血癥患者的發(fā)病原因之一是尿酸轉(zhuǎn)運及排泄相關的單核苷酸多態(tài)性引起DNA突變導致氨基酸置換，既直接阻止尿酸排泄又可降低ABCG2表達，而ABCG2亦與尿酸排泄有關[28]，最終細胞內(nèi)外的尿酸水平均升高，從而刺激腫瘤細胞的增殖和轉(zhuǎn)移，促進腫瘤向高度侵襲性癌進展。③腫瘤細胞內(nèi)黃嘌呤氧化還原酶(xanthine oxidoreductase, XOR)：Fini等[29]證實，腫瘤細胞中存在XOR降低或缺乏的現(xiàn)象。XOR是嘌呤代謝的關鍵酶，目前高尿酸血癥的治療方式主要是通過全身用藥抑制XOR來降低血尿酸水平，但同時也抑制了腫瘤細胞中的XOR。而腫瘤細胞內(nèi)XOR的降低，引起嘌呤分解代謝降低、補救途徑的酶活性增加和促分化因子的生成，導致腫瘤細胞的分化和轉(zhuǎn)移[30]。但是，當機體發(fā)生腫瘤溶解綜合征(tumor lysis syndorme, TLS)時，嘌呤大量入血，代謝為黃嘌呤及次黃嘌呤，在黃嘌呤氧化酶的作用下生成尿酸，且尿酸水平與 TLS 的發(fā)生亦相關[31]。

有研究顯示，體質(zhì)指數(shù)作為肥胖的量化指標，與膀胱癌的發(fā)生有關，而與其分期及預后無明顯相關性[32]；Deckers等[33]發(fā)現(xiàn)，高血壓與癌癥發(fā)生的風險無相關性。而本研究未納入體質(zhì)指數(shù)、高血壓等與代謝相關的重要指標，在后續(xù)研究中應加以補充。

綜上所述，尿路上皮癌的組織病理學特點與代謝因素存在明顯的相關性，但代謝異常與正常組織發(fā)生癌變的先后關系仍存在爭議。雖然本研究得出了相關結(jié)論，但代謝因素與尿路上皮癌的內(nèi)在關系仍有待進一步證實。代謝指標檢測方便且快速，易進行動態(tài)觀察，臨床上可通過檢測患者血糖、血脂及血尿酸水平以評估患者病情及預后，并根據(jù)代謝與腫瘤的作用機制，為腫瘤未來的預防和治療提供新方向及新思路。