張倩 靳麗亞

前列腺癌(prostate cancer， PCa)在歐美國家男性腫瘤中發(fā)病率居第一、死亡率居第二，在我國其發(fā)病率也逐年升高[1-2]。目前，我國的發(fā)病率雖然低于歐美國家，但病死率卻明顯偏高，主要原因是PCa早期診斷率偏低[3]。在我國，PCa初篩多以血清前列腺特異性抗原(prostate specific antigen， PSA)檢測(cè)為主，對(duì)可疑病例行前列腺穿刺活檢進(jìn)行確診[4]。但前列腺增生、前列腺炎等良性前列腺疾病及前列腺相關(guān)檢查均可引起PSA升高[5]。若是血清總PSA(total PSA， tPSA)水平在4.0～10.0 μg/L的灰區(qū)階段，PSA指標(biāo)的診斷效能更低，即使同時(shí)檢測(cè)游離PSA(free PSA， fPSA)亦收效甚微[6]。有學(xué)者統(tǒng)計(jì)僅有20%～30%處于PSA灰區(qū)的患者最終診斷為PCa，可見PSA在PCa早期診斷中特異性偏低[7]。前列腺穿刺活檢是PCa診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但其為有創(chuàng)性檢查，存在出血、感染等風(fēng)險(xiǎn)，不適合大規(guī)模篩查。近年來，血清前列腺特異性抗原同源異構(gòu)體2(prostate-specific antigen isoform 2， p2PSA)和百分p2PSA(%p2PSA)在PCa的診斷中逐漸得到應(yīng)用[8]。本研究對(duì)p2PSA、%p2PSA診斷PCa的效能進(jìn)行了分析，現(xiàn)報(bào)告如下。

對(duì)象與方法

一、一般資料

選取2017年10月至2018年11月于我院就診行血清tPSA、fPSA檢測(cè)及經(jīng)直腸超聲引導(dǎo)前列腺穿刺活檢，且tPSA水平為4.0～20.0 μg/L的男性患者150例。前列腺穿刺病理顯示前列腺細(xì)胞中腺腔內(nèi)乳頭或分支結(jié)構(gòu)及淀粉樣小體消失、基底細(xì)胞及分葉結(jié)構(gòu)消失，且見細(xì)胞增大、染色體及核分裂增多等即可確診PCa，50例中PCa58例、非PCa92例。所有患者按tPSA水平分為L(zhǎng)tPSA組(tPSA 4.0～10.0 μg/L)和HtPSA組(tPSA 10.1～20.0 μg/L)，其中LtPSA組中PCa患者43例，年齡65～83歲，平均年齡(73.37±5.49)歲，非PCa患者72例，年齡62～85歲，平均年齡(73.47±6.28)歲；HtPSA組中PCa患者15例，年齡63～84歲，平均年齡(68.4±7.6)歲，非PCa患者20例，年齡63～83歲，平均年齡(67.8±8.1)歲，各組組內(nèi)患者年齡差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。PCa分期采用TNM法，本研究中PCa患者均處于T期，未出現(xiàn)區(qū)域淋巴結(jié)受累或腫瘤轉(zhuǎn)移，其中LtPSA組PCa患者中T1期17例、T2期15例、T3期9例、T4期2例，HtPSA組PCa患者中T1期6例、T2期5例、T3期3例、T4期1例，2組PCa患者的年齡、病理分期差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

二、研究方法

1.血液樣本采集與檢測(cè)：研究中納入的患者均嚴(yán)格要求在行直腸指診和經(jīng)直腸超聲引導(dǎo)前列腺穿刺活檢等檢查前進(jìn)行≥3.5 ml靜脈全血標(biāo)本的采集，標(biāo)本離心分離血清，血清tPSA、fPSA的檢測(cè)要求于4 h內(nèi)完成。根據(jù)檢測(cè)結(jié)果和患者診療信息，再將tPSA水平>4.0 μg/L且行前列腺穿刺活檢的患者血清樣本保存于-80 ℃超低溫冰箱，對(duì)超低溫保存的血清樣本統(tǒng)一進(jìn)行血清p2PSA水平測(cè)定并計(jì)算%p2PSA，%p2PSA=[p2PSA/(fPSA×1 000)]×100。血清p2PSA、tPSA、fPSA檢測(cè)均采用免疫發(fā)光法，儀器選用美國貝克曼庫爾特公司提供的Dxl 800全自動(dòng)免疫分析儀和配套試劑盒、標(biāo)準(zhǔn)品、質(zhì)控品。

2.經(jīng)直腸超聲引導(dǎo)前列腺穿刺活檢：超聲診斷儀采用西門子Sequoia 512型，探頭為EC10C5，設(shè)置頻率為6.0～10.0 mHz，選用配套專用穿刺支架、巴德自動(dòng)組織活檢槍和18G穿刺針，所有患者均采用5區(qū)13針前列腺穿刺活檢法。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

結(jié) 果

一、各組患者基線資料與血清檢測(cè)結(jié)果比較

LtPSA組內(nèi)PCa與非PCa患者間在年齡、tPSA、fPSA、p2PSA方面的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，但%p2PSA值前者明顯高于后者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

HtPSA組內(nèi)PCa與非PCa患者間在年齡、tPSA、fPSA方面的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，但%p2PSA、p2PSA值前者明顯高于后者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表1 LtPSA組內(nèi)患者基線資料與血清檢測(cè)結(jié)果比較

表2 HtPSA組內(nèi)患者基線資料與血清檢測(cè)結(jié)果比較

二、各組血清標(biāo)志物診斷PCa的效能比較

LtPSA組內(nèi)各項(xiàng)血清標(biāo)志物診斷PCa的ROC曲線見圖1。ROC曲線下面積(area under the curve， AUC)從大到小依次為%p2PSA>tPSA>p2PSA>fPSA，且僅有p2PSA的AUC>0.75，說明%p2PSA診斷PCa具有較高的準(zhǔn)確性。見表3。

圖1 LtPSA組內(nèi)各項(xiàng)血清標(biāo)志物診斷PCa的ROC曲線

HtPSA組內(nèi)各項(xiàng)血清標(biāo)志物診斷PCa的ROC曲線見圖2。AUC從大到小依次為%p2PSA>p2PSA>tPSA>fPSA，且p2PSA的AUC>0.90、p2PSA的AUC>0.75，說明%p2PSA和p2PSA診斷PCa均具有較高的準(zhǔn)確性。見表4。

圖2 HtPSA組內(nèi)各項(xiàng)血清標(biāo)志物診斷PCa的ROC曲線

表3 LtPSA組內(nèi)各項(xiàng)血清標(biāo)志物診斷PCa的效能比較

表4 HtPSA組內(nèi)各項(xiàng)血清標(biāo)志物診斷PCa的效能比較

討 論

PSA是由前列腺上皮細(xì)胞產(chǎn)生并分泌的一種糖蛋白，其具有良好的前列腺組織特異性[9]。但不僅僅是PCa，前列腺外傷、良性前列腺增生、前列腺炎等與前列腺相關(guān)的疾病都可引起血清PSA水平的上升，故血清PSA缺乏足夠的PCa特異性。不同地區(qū)的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)表明，當(dāng)滿足血清tPSA水平為4～10 μg/L且直腸指診陰性時(shí)PCa確診率最低僅為8%(歐洲人較亞洲人比例高)[10]。即使如此，目前多個(gè)國家和地區(qū)的PCa診治指南均推薦年齡超過50歲的男性每年應(yīng)例行接受血清PSA檢測(cè)和直腸指診，若有PCa家族史，則建議例行檢查的年齡提前至45歲[11]。

傳統(tǒng)灰區(qū)指血清tPSA水平位于4～10 μg/L之間，此時(shí)前列腺穿刺活檢陽性率較低，因此穿刺時(shí)機(jī)的選擇尤為重要但卻相當(dāng)困難。國外有些研究也證實(shí)，即使血清tPSA水平在10.1～20.0 μg/L時(shí)PCa的檢出率也并沒有比傳統(tǒng)灰區(qū)顯著提高[12-13]。近年來，常規(guī)體檢項(xiàng)目中引入了血清PSA檢測(cè)，初查tPSA水平在4.0～20.0 μg/L間的患者比例也是逐漸升高，僅以tPSA>4 μg/L作為前列腺穿刺指征已不再符合臨床實(shí)際[14]。2012年8月，美國預(yù)防服務(wù)專責(zé)小組(US Preventive Services Task Force， USPSTF)認(rèn)為若PCa篩查僅以PSA檢測(cè)為參考指標(biāo)，假陽性率過高，極易導(dǎo)致過度治療；PSA檢測(cè)的獲益少于危害，不推薦任何年齡段人群進(jìn)行以PSA為基礎(chǔ)的PCa篩查，更不建議將PSA作為PCa診斷指標(biāo)。USPSTF此舉引發(fā)了持久的關(guān)于“PSA在PCa診治中的價(jià)值和是否需要以PSA為基礎(chǔ)的PCa篩查”的爭(zhēng)論[15]。諸多歐美泌尿外科專家已達(dá)成共識(shí)，雖然以PSA檢測(cè)為基礎(chǔ)的PCa篩查有助于PCa的早期發(fā)現(xiàn)，從而降低PCa相關(guān)死亡率和PCa進(jìn)展到轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)[16]，但卻存在使患者容易產(chǎn)生焦慮情緒、PSA假陽性率偏高、不具備區(qū)別有無臨床意義的PCa標(biāo)志物，以及隨之而來的過度診斷和過度治療。

隨著對(duì)如何在PSA監(jiān)測(cè)基礎(chǔ)上進(jìn)一步提高PCa診斷的特異性問題的持續(xù)研究，PSA前體物質(zhì)慢慢走入了我們的視野。作為PSA前體物質(zhì)的p2PSA因裂解速度極其緩慢，性質(zhì)最穩(wěn)定，受到持續(xù)關(guān)注[17]。國外的研究表明，血清p2PSA及衍生指標(biāo)%p2PSA相較于血清PSA和直腸指診，擁有對(duì)可疑PCa患者首次穿刺活檢更高的預(yù)測(cè)能力，顯著提高了對(duì)PCa發(fā)生率及惡性程度的診斷準(zhǔn)確性，具有較高的臨床應(yīng)用價(jià)值[18]。

我們選擇了150例血清tPSA水平介于4.0～20.0 μg/L間的患者作為本次的研究對(duì)象，沒有納入血清tPSA<4.0 μg/L的男性主要是考慮國內(nèi)這部分人群極少進(jìn)行前列腺穿刺活檢。研究數(shù)據(jù)顯示，當(dāng)血清tPSA水平介于4.0～10.0 μg/L時(shí)，PCa與非PCa患者間僅%p2PSA值前者明顯高于后者(P<0.05)，tPSA、fPSA、p2PSA的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；血清標(biāo)志物診斷PCa的AUC從大到小依次為%p2PSA>tPSA>p2PSA>fPSA，且僅有%p2PSA的AUC>0.75達(dá)到0.845，當(dāng)%p2PSA>1.30時(shí)，診斷PCa的敏感度、特異性分別為83.7%、75.0%。當(dāng)血清tPSA水平介于10.1～20.0 μg/L時(shí)，PCa與非PCa患者相比，p2PSA、%p2PSA明顯高于后者(P<0.05)，tPSA、fPSA差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；血清標(biāo)志物診斷PCa的AUC從大到小依次為%p2PSA>p2PSA>tPSA>fPSA，且%p2PSA、p2PSA均AUC>0.75，分別為0.925、0.825。當(dāng)p2PSA>1.38時(shí)，診斷PCa的敏感度、特異性分別為80.0%、90.0%；當(dāng)p2PSA>24.65 μg/L時(shí)，診斷PCa的敏感度、特異性分別為93.3%、65.0%?？梢娧錿PSA水平介于4.0～20.0 μg/L時(shí)，相較于tPSA、fPSA，%p2PSA、p2PSA對(duì)PCa診斷具有更高的臨床應(yīng)用價(jià)值。

綜上所述，我們認(rèn)為在PSA水平稍高的病例中，血清p2PSA、%p2PSA與tPSA、fPSA相比，具有更高的腫瘤特異性，提升了PCa診斷的準(zhǔn)確性，更適合作為PCa的輔助診斷參考指標(biāo)。