鄭 力,郭振興

(清華大學(xué)第一附屬醫(yī)院血液腫瘤科,北京 100016)

淋巴漿細(xì)胞淋巴瘤(LPL)是一種少見的惰性成熟B細(xì)胞淋巴瘤,90%～95%的LPL分泌單克隆性IgM,稱為華氏巨球蛋白血癥(WM),僅小部分LPL分泌單克隆性IgA、IgG或不分泌單克隆免疫球蛋白[1]?，F(xiàn)首次報告1例同時分泌IgA和IgM雙克隆型LPL,并結(jié)合文獻(xiàn)進(jìn)行復(fù)習(xí),以提高對此類疾病的認(rèn)識水平。

1 臨床資料

患者,男,86歲,主因“乏力7年,加重伴納差3月,發(fā)熱1 d”于2018年4月12日入住本院?；颊?011年無明顯誘因出現(xiàn)乏力,外院發(fā)現(xiàn)重度貧血,腎功能不全(具體不詳),血紅蛋白最低為42 g/L,給予補(bǔ)充造血原料、促紅細(xì)胞生成素(EPO)、間斷輸血支持治療后,血紅蛋白維持在50～65 g/L。2018年1月,患者乏力加重,活動耐量下降,伴納差、反酸,無腹痛、腹瀉,無牙齦出血,無黑便、鮮血便,無咯血、嘔血,無血尿。就診當(dāng)?shù)蒯t(yī)院,查血常規(guī)提示:重度貧血(具體不詳),診斷為“腎性貧血”,予EPO(10 000 IU皮下注射QW)治療,同時補(bǔ)充鐵劑、葉酸、維生素B12等治療,效果欠佳。入院前1天,患者無明顯誘因出現(xiàn)發(fā)熱,體溫最高為37.7 ℃,無畏寒、寒戰(zhàn),無咳嗽、咳痰,無盜汗、消瘦,為進(jìn)一步診治入院。既往有慢性支氣管炎、腎囊腫、慢性腎功能不全病史。2013年患腦出血,無后遺癥。入院查體:體溫 37.7 ℃,心率106次/分,呼吸 18次/分,血壓118/66 mm Hg,神清語利,重度貧血貌,全身淺表淋巴結(jié)未及腫大,胸骨中下段無壓痛,雙肺呼吸音低,未聞及干濕羅音,心界不大,心率106次/分,律齊,各瓣膜聽診區(qū)未聞及病理性雜音。腹軟,肝脾肋下未觸及,雙下肢無水腫。入院后查血常規(guī):白細(xì)胞 2.75×109/L,血紅蛋白36 g/L,平均紅細(xì)胞體積115.5 fL,網(wǎng)織紅細(xì)胞比例2.12%,血小板142×109/L。腎功能:尿素氮20.40 mmol/L,肌酐 347.0 μmol/L。肝功能及乳酸脫氫酶未見異常。C反應(yīng)蛋白 5.55 mg/L。血β2微球蛋白 17.84 mg/L,尿β2微球蛋白>88.0 mg/L。24 h尿總蛋白1 019 ng/L,24 h尿清蛋白 73.7 ng/L。貧血組合示鐵蛋白、維生素B12 、葉酸不低。肝炎系列陰性。大便潛血(-)。腹部彩超:右腎囊腫。考慮漿細(xì)胞腫瘤,行免疫固定電泳:免疫球蛋白及尿輕鏈測定:IgA 969 mg/dL,IgM 571 mg/dL,IgG 614 mg/dL,IgE<18.2 IU/mL,κ輕鏈1 580 mg/dL,λ輕鏈186 mg/dL。尿蛋白κ輕鏈90.4 mg/dL,λ輕鏈<5 mg/dL；免疫固定電泳中可見M成分IgA-κ；IgM-κ,尿κ輕鏈定量高于參考范圍(圖1)。進(jìn)一步骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)結(jié)果顯示:骨髓增生明顯-極度活躍；粒系占13.4%；紅系占7.4%；淋巴細(xì)胞占76.8%,大部分細(xì)胞形態(tài)異常:胞體小,染色質(zhì)不均勻、呈塊狀,胞質(zhì)量少或極少,邊緣比較整齊。少部分細(xì)胞胞漿深染,泡沫感,呈漿細(xì)胞樣改變。少部分細(xì)胞隱約可見核仁；漿細(xì)胞占1.2%,雙核漿細(xì)胞可見；全片見巨核細(xì)胞89個。考慮:淋巴瘤可能(圖2)。骨髓活檢:骨髓有核細(xì)胞增生較活躍,三系造血細(xì)胞少量殘存,可見淋巴細(xì)胞樣細(xì)胞彌漫增生,細(xì)胞體積小,胞質(zhì)豐富,淡染,核中等偏小,類圓或不規(guī)則,染色質(zhì)粗塊狀,核仁不明顯,分裂相少見,部分細(xì)胞可見漿樣分化,診斷考慮:非何杰金氏淋巴瘤,成熟小B細(xì)胞類淋巴瘤可能性大(圖3)。骨髓單個核細(xì)胞流式細(xì)胞術(shù)檢測:(1)44.37%細(xì)胞(占有核細(xì)胞)表達(dá)ckappa dim、CD19、bcl-2,部分表達(dá)CD38、CD20、CD180、CD79b,不表達(dá)CD2、CD117、CD56、CD3、CD4、CD8、CD7、clambda、CD229、CD138、CD11c、kappa、lambda、CD5、Ki67、CD10、FMC7、CD103、CD25、CD23、TDT、CD200,為惡性單克隆成熟B細(xì)胞,細(xì)胞小。(2)1.16%細(xì)胞(占有核細(xì)胞)表達(dá)ckappa、CD38、CD138、CD229dim,部分表達(dá)CD19,不表達(dá)lambda、CD56,為單克隆漿細(xì)胞。考慮為有漿細(xì)胞分化的成熟小B細(xì)胞淋巴瘤。染色體核型:46,XY[19]；另見一個核型為:46,XY,del(2)(q21)[1]。進(jìn)一步查骨髓MYD88基因突變:檢測到MYD88基因c.794T>C/P.L265P位點突變。結(jié)合上述實驗室檢查,患者診斷為:IgA和IgM雙克隆型LPL。因患者高齡,患者及家屬放棄化療及靶向治療,予間斷輸注壓積紅細(xì)胞、應(yīng)用EPO等對癥支持治療。目前隨訪中。

注：血清蛋白電泳及免疫固定電泳中可見M成分IgA-κ；IgM-κ

圖1M蛋白測定

注：大部分淋巴細(xì)胞形態(tài)異常,少部分呈漿細(xì)胞樣改變,雙核漿細(xì)胞可見(HE染色)

圖2骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)

注：可見淋巴細(xì)胞樣細(xì)胞彌漫增生,部分細(xì)胞可見漿樣分化

圖3骨髓活檢

2 討 論

LPL是一種少見的惰性成熟B細(xì)胞淋巴瘤,在非何杰金氏淋巴瘤中所占比例<2%。在世界衛(wèi)生組織(WHO)淋巴與造血組織分類中,LPL定義為由小B淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞樣淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞組成的淋巴瘤,通常累及骨髓、淋巴結(jié)和脾臟,同時不符合其他任何一種可能伴漿細(xì)胞分化的小B細(xì)胞淋巴瘤診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]。LPL是一種兼具B淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞特點的少見的特殊類型的非何杰金氏淋巴瘤。由于此病發(fā)病率低,臨床表現(xiàn)多樣,故極易誤診。90%～95%的LPL分泌單克隆性IgM,稱為WM。僅小部分LPL分泌單克隆性IgA、IgG成分或不分泌單克隆免疫球蛋白[1]。該患者血清免疫固定電泳中可見M成分IgA-κ及IgM-κ,為雙克隆型,極為罕見。YI等[2]曾報告4例LPL患者同時分泌IgM和IgG異常免疫球蛋白,目前尚無同時分泌IgM和IgA異常免疫球蛋白的LPL病例報道。鄒德慧等[3]對13例非IgM型 LPL和120例WM患者臨床資料進(jìn)行了回顧性分析總結(jié),CAO等[4]對比了17例非IgM型LPL患者和312例典型WM患者的臨床資料,得出了相同的結(jié)論:非IgM型LPL患者和IgM型LPL患者具有相似的臨床和生物學(xué)特征。目前,非IgM型LPL的診治參照IgM型LPL(WM)進(jìn)行[1]。LPL患者診斷時最常見的癥狀是乏力和易疲勞,這主要和貧血相關(guān)[5-6]。該患者乏力7年,以重度貧血及腎功能不全為主要臨床表現(xiàn),貧血考慮為大量小B細(xì)胞、漿細(xì)胞樣淋巴細(xì)胞及漿細(xì)胞廣泛的骨髓浸潤所致。該患者尿蛋白κ輕鏈明顯升高,腎功能損傷考慮為過多輕鏈從腎小球濾過后被腎小管重吸收對腎小管的損傷所致。WM表達(dá)B細(xì)胞相關(guān)抗原,例如:CD19(+),CD20(+),CD22(+),CD5(+/-),CD10(-),CD23(-),CD103(-)[1,6]。CD38和CD138常表達(dá)于單克隆漿細(xì)胞表面[4,7]。該患者CD19(+),CD20(+),CD5(-),CD10(-),CD23(-),CD103(-),為惡性單克隆成熟B細(xì)胞,極少部分細(xì)胞表達(dá)CD38及CD138,考慮為有漿細(xì)胞分化的成熟小B細(xì)胞淋巴瘤。MYD88-L265P基因突變的檢測對LPL的診斷及治療具有重要意義。90%以上的WM患者存在功能獲得性MYD88-L265P基因突變[1,6-8]。非IgM型LPL MYD88L-265P突變的頻率低于IgM LPL(WM),但也是其標(biāo)志性分子生物學(xué)特征[4,7]。該患者基因MYD88-L265P陽性,進(jìn)一步支持LPL診斷。

LPL具有低度惡性B細(xì)胞淋巴瘤特點,病程較長,經(jīng)治療可緩解,但不能治愈,自然病程約為5～10年?！坝^察和定期復(fù)查”是無癥狀LPL患者的標(biāo)準(zhǔn)治療策略[6,9]。由華氏巨球蛋白血癥國際工作組第2次會議(IWWM-2)提出,第8次IWWM確認(rèn),WM開始治療的指征為IgM相關(guān)并發(fā)癥和/或腫瘤侵犯骨髓相關(guān)癥狀如全血細(xì)胞減少/軀體癥狀,以及髓外大包塊[10]。利妥昔單抗與化療藥物的聯(lián)合方案是WM/LPL患者的首選治療方案[1,6,8,10]。Benda-R方案(苯達(dá)莫司汀聯(lián)合利妥昔單抗)和CHOP-R方案(環(huán)磷酰胺、多柔比星、長春新堿及潑尼松聯(lián)合利妥昔單抗)有效率相似(95%),但Benda-R方案無進(jìn)展生存期(PFS)更長,且耐受性更好[6,10]。高黏滯綜合征患者應(yīng)進(jìn)行血漿置換[7,10],單藥利妥昔單抗可導(dǎo)致一過性IgM水平升高,故這些患者第一周期化療應(yīng)避免應(yīng)用利妥昔單抗,或聯(lián)合苯達(dá)莫司汀或硼替佐米[6,9]。蛋白酶抑制劑對WM患者有效率很高[6,8-9],國外有文獻(xiàn)報道BDR(硼替佐米+利妥昔單抗+地塞米松)有效率為85%,但46%的患者出現(xiàn)了周圍神經(jīng)病變[9]。第二代蛋白酶抑制劑卡非佐米的神經(jīng)毒性風(fēng)險明顯減低[6,8-10]。BTK抑制劑依魯替尼是FDA唯一批準(zhǔn)用于治療WM的藥物,可用于初治及復(fù)發(fā)患者[6,8-10]。干細(xì)胞移植用于年輕、多次復(fù)發(fā)或原發(fā)耐藥的患者[10]。該患者因高齡及經(jīng)濟(jì)因素,家屬放棄化療及靶向治療,采取姑息支持治療,目前已存活7年。

3 小 結(jié)

綜上所述,LPL是一種少見的惰性成熟B細(xì)胞淋巴瘤,隨著分子遺傳學(xué)的進(jìn)一步研究及新藥的研制,LPL的診療方法將更加完善。研究者首次報道1例IgA和IgM雙克隆型LPL,由于該病極其罕見,今后的臨床實踐中需要進(jìn)一步積累資料,提高對該病的認(rèn)識水平。