楊蘇晉, 王丹丹, 唐金海

2019年圣安東尼奧乳腺癌研討會(huì)(SABCS)于2019年12月10日至14日在美國(guó)圣安東尼奧召開(kāi),有來(lái)自90多個(gè)國(guó)家的研究學(xué)者和臨床醫(yī)生參加了本次會(huì)議。大會(huì)旨在為乳腺癌相關(guān)的各個(gè)領(lǐng)域的學(xué)者們提供臨床和基礎(chǔ)研究的交流舞臺(tái),內(nèi)容涵蓋了病因、診斷、治療和預(yù)后的最新進(jìn)展。本文對(duì)大會(huì)中外科治療部分的最新進(jìn)展進(jìn)行介紹和解讀。

1 部分前哨淋巴結(jié)陽(yáng)性乳腺癌患者可避免行腋窩淋巴結(jié)清掃

基于腋窩淋巴結(jié)對(duì)于乳腺癌復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移和預(yù)后的影響,正確的腋窩分期對(duì)乳腺癌治療及后續(xù)的康復(fù)治療至關(guān)重要。腋窩淋巴結(jié)清掃(axillary lymph node dissection, ALND)是前哨淋巴結(jié)(sentinel lymph node,SLN)陽(yáng)性患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。由于ALND后淋巴水腫的發(fā)生率(15%～30%)遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于SLNB(<5%),并且接受ALND后存在需要更長(zhǎng)時(shí)間恢復(fù)和出現(xiàn)感知障礙的風(fēng)險(xiǎn),通常推薦前哨淋巴結(jié)活檢(Sentinel lymph node biopsy, SLNB)作為治療的依據(jù)。ACOSOG Z0011試驗(yàn)10年隨訪結(jié)果顯示:在Ⅰ、Ⅱ期,1～2枚陽(yáng)性SLN患者中,接受ALND和SLNB對(duì)總生存率和局部復(fù)發(fā)率沒(méi)有差別[1]。因此在陽(yáng)性SLN為1～2枚的患者中,推薦接受SLNB。

目前我們使用乳腺影像學(xué)檢查和細(xì)針抽吸術(shù)來(lái)判定哪些患者需要行ALND。然而,來(lái)自美國(guó)的一項(xiàng)研究表明,通過(guò)乳腺影像分析(乳腺鉬靶、超聲和MRI)判定是否進(jìn)行ALND是不可靠的。他們發(fā)現(xiàn)425例接受保乳手術(shù)和前哨淋巴結(jié)活檢且符合Z0011標(biāo)準(zhǔn)的cT1～2N0期乳腺癌患者中,71%的患者不符合ALND標(biāo)準(zhǔn),盡管這些患者在乳腺影像中均顯示了異常的淋巴結(jié)[2]。另一項(xiàng)來(lái)自歐洲的研究則為SLN陽(yáng)性患者減少進(jìn)行ALND提供了思路。他們將4 823例未捫及淋巴結(jié)病變的T1～2原發(fā)性乳腺癌患者隨機(jī)分為兩組,接受ALND或者腋窩放射聯(lián)合SLB治療,其中SLB陽(yáng)性的1 425例患者顯示接受ALND(0.43%)和接受腋窩放射聯(lián)合SLB治療(1.2%)的5年復(fù)發(fā)率相似,且接受腋窩放射治療聯(lián)合SLB(6%)比接受ALND(13%)出現(xiàn)淋巴水腫的概率大大降低[3]。因此,在某些SLB陽(yáng)性患者中,腋窩放射聯(lián)合SLB治療可能成為合適的替代治療手段。

2 殘余腫瘤負(fù)荷(residual cancer burden, RCB)在新輔助化療預(yù)后評(píng)價(jià)中的作用

新輔助治療臨床試驗(yàn)的終點(diǎn)應(yīng)該與患者的長(zhǎng)期生存密切相關(guān),由于病理完全緩解(pathologic complete response,pCR)已被證實(shí)與長(zhǎng)期生存相關(guān),因此可以作為評(píng)價(jià)新輔助化療的主要終點(diǎn)。然而,該分類方法僅將患者分為pCR和有殘留病灶(residual disease, RD)兩類過(guò)于簡(jiǎn)單,且其對(duì)RD患者的術(shù)后治療缺乏指導(dǎo)意義,對(duì)生存預(yù)測(cè)的可靠性也存在爭(zhēng)議。因此,RCB指數(shù)被納入?yún)⒖俭w系。RCB指數(shù)模型是一種連續(xù)性的分析模型,綜合了最大殘余腫瘤的二維大小,腫瘤細(xì)胞和原位癌所占比例,淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)量等,可對(duì)新輔助化療后患者的預(yù)后進(jìn)行評(píng)價(jià)[4]。

本次大會(huì)一項(xiàng)多中心的薈萃分析顯示,接受新輔助化療后的5 161例乳腺癌患者,其RCB與預(yù)后的相關(guān)性,主要終點(diǎn)為無(wú)病生存(event free survival,EFS)和無(wú)遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)生存(distant relapse-free survival,DRFS)。COX比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型分析的結(jié)果顯示:RCB指數(shù)分級(jí)越高,其預(yù)后越差。RCB-0(無(wú)殘余腫瘤病灶)患者的EFS為85%,RCB-Ⅰ(微小殘余腫瘤病灶)患者的EFS為80%, RCB-Ⅱ(中等殘余腫瘤病灶)患者的EFS為65%, RCB-Ⅲ(廣泛殘余腫瘤病灶)患者的EFS低于40%。DRFS也顯示了相似的結(jié)果。除此之外,該研究還展示了不同分子亞型的乳腺癌接受新輔助化療后RCB的預(yù)測(cè)有效性。5年EFS在RCB的4個(gè)分級(jí)(RCB-0、 RCB-Ⅰ、RCB-Ⅱ、及RCB-Ⅲ)中的結(jié)果如下:在三陰性乳腺癌(triple negative breast cancer,TNBC)中分別為91%、80%、66%、28%;在激素受體陰性、HER2陽(yáng)性的HER2擴(kuò)增型乳腺癌患者中分別為94%、85%、63%、60%;在激素受體陽(yáng)性、HER2陽(yáng)性的Luminal B型乳腺癌患者中分別為94%、91%、76%、54%;在激素受體陽(yáng)性、HER2陰性的luminal A型患者中分別為88%、91%、80%、71%。綜上,該研究可以證實(shí)RCB指數(shù)模型在不同分子亞型的乳腺癌患者中都可以對(duì)預(yù)后進(jìn)行有效的預(yù)測(cè),對(duì)新輔助化療的后續(xù)治療有顯著的指導(dǎo)意義。

3 新輔助化療后pCR的乳腺癌患者是否可以免除手術(shù)

隨著新輔助系統(tǒng)治療的使用率的提高,新輔助化療達(dá)到pCR的患者(ypT0)也逐步增多,對(duì)于ypT0的患者來(lái)說(shuō)是否能夠免除后續(xù)的乳腺手術(shù),我們?nèi)孕枰环N被普遍接受認(rèn)可的能夠精確評(píng)估患者是否達(dá)到pCR的標(biāo)準(zhǔn)。

本次大會(huì)的一項(xiàng)來(lái)自德國(guó)的研究顯示,通過(guò)影像引導(dǎo)的真空輔助微創(chuàng)活檢(vacuum-assisted biopsy, VAB)對(duì)接受新輔助化療后影像學(xué)檢查提示達(dá)到完全緩解(complete response,CR)或部分緩解(partial response,PR)的患者進(jìn)行評(píng)估,研究的主要終點(diǎn)為VAB檢測(cè)殘余腫瘤病灶的假陰性率≤10% (false negative rate,FNR)。研究結(jié)果顯示,入組的398例患者中ypN0的患者為82%,ypT0的患者為48%,其中37例患者VAB陰性但術(shù)后病理證實(shí)仍然存在腫瘤病灶殘留,因此VAB得到殘存病灶最終結(jié)果的FNR達(dá)到了17.8%。在這些殘余腫瘤病灶假陰性的患者中,32.4%為殘余的原位導(dǎo)管癌(ductal carcinoma in situ,DCIS),54.1%是<5 mm微小殘余腫瘤病灶,76%為殘余的浸潤(rùn)腫瘤細(xì)胞比例<10%。穿刺針孔徑的亞組分析則表明,使用大孔徑的穿刺針(7G)取得更多的活檢組織,可以顯著降低VAB的FNR(0%)。而同時(shí)滿足VAB陰性且影像學(xué)結(jié)果陰性的患者的FNR明顯降低(6.2%)。

之前的研究發(fā)現(xiàn),在TNBC和HER2陽(yáng)性亞型的乳腺癌患者中,新輔助化療通?？梢垣@得60%以上的pCR[6-7]。為了進(jìn)一步對(duì)新輔助化療后是否可以獲得pCR進(jìn)行精確的判斷,本次會(huì)議報(bào)道了一項(xiàng)來(lái)自美國(guó)的多中心臨床研究,通過(guò)影像引導(dǎo)的乳腺活檢對(duì)評(píng)估新輔助化療后的殘余腫瘤病灶進(jìn)行了驗(yàn)證分析。入組的166例患者中大多是TNBC(36%)和HER2陽(yáng)性(45%)亞型,患者的腫瘤類型幾乎均為浸潤(rùn)性乳腺癌(96%)。亞組分析結(jié)果表明,當(dāng)新輔助化療后的殘余腫瘤≤2 cm且超過(guò)6個(gè)位點(diǎn)取材的患者(76例),應(yīng)用VAB其FNR僅為3.2%,而陰性預(yù)測(cè)值(negative predictive value,NPV)高達(dá)97.4%。該研究認(rèn)為,當(dāng)殘余腫瘤≤2 cm且超過(guò)6個(gè)位點(diǎn)取材時(shí),應(yīng)用影像引導(dǎo)的VAB可以獲得低于5%的FNR,能夠較為準(zhǔn)確的評(píng)估新輔助治療后的殘余腫瘤病灶。

與之相似的是大會(huì)中另一項(xiàng)來(lái)自荷蘭的研究,研究表明即使是在新輔助化療后MRI表現(xiàn)優(yōu)異的患者,通過(guò)超聲引導(dǎo)下的乳腺活檢來(lái)判斷患者是否獲得pCR,其FNR仍然高達(dá)37%。因此影像學(xué)的預(yù)測(cè)結(jié)果并不一定準(zhǔn)確,最終結(jié)果仍然需要通過(guò)病理學(xué)來(lái)確定。綜上所述,僅通過(guò)乳腺活檢評(píng)估患者是否達(dá)到pCR,從而決定是否可以豁免后續(xù)手術(shù)并不合適,必須聯(lián)合其他篩選標(biāo)準(zhǔn),并且上述多個(gè)研究的樣本量較小,需要進(jìn)一步擴(kuò)大樣本規(guī)模來(lái)證實(shí)試驗(yàn)結(jié)果。

4 早期乳腺癌保乳術(shù)后接受部分乳腺加速放療(Accelerated partial breast irradiation,APBI)的研究進(jìn)展

保乳手術(shù)(breast conserving therapy,BCT)經(jīng)常被應(yīng)用于早期乳腺癌,它包括了切除原發(fā)腫瘤,然后進(jìn)行全乳腺照射(whole breast irradiation,WBI)治療。隨機(jī)臨床試驗(yàn)的長(zhǎng)期隨訪結(jié)果表明,接受BCT治療的患者生存率和局部控制率與接受乳房切除術(shù)的患者相似[8],由此可見(jiàn),乳腺放射治療是BCT的重要組成部分,它可以降低未來(lái)同側(cè)乳腺癌發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[9]。由于保乳手術(shù)后的同側(cè)乳房?jī)?nèi)復(fù)發(fā)(ipsilateral breast tumor recurrence,IBTR)通常臨近腫瘤原發(fā)病灶,APBI成為近年來(lái)出現(xiàn)的一種新興的治療方法。APBI應(yīng)用于早期乳腺癌保乳術(shù)后患者,針對(duì)腫瘤局部瘤床進(jìn)行短療程放射治療[10]。與WBI相比,APBI的優(yōu)勢(shì)在于:既縮短了整體治療時(shí)間,又減少了對(duì)同側(cè)乳房和相鄰器官的劑量。本次大會(huì)一項(xiàng)來(lái)自意大利的Ⅲ期臨床研究[11],再次證明了APBI的有效性和安全性。研究招募入組520例女性患者,年齡>40歲、保乳術(shù)后、T<2.5 cm,腫瘤切緣≥5 mm,患者隨機(jī)分組接受APBI或WBI,研究的主要終點(diǎn)為IBTR。十年長(zhǎng)期隨訪數(shù)據(jù)顯示APBI組和WBI組的生存率和局部控制率相似:APBI組和WBI組的IBTR分別為3.9%和2.6%,局部復(fù)發(fā)率分別為3.9%和3.0%,遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率分別為3.1%和3.1%,總生存率分別為92.7%和93.3%,對(duì)側(cè)乳腺癌發(fā)生率分別為0.9%和3.5%。值得一提的是,APBI組化療后的副反應(yīng)發(fā)生率要顯著低于WBI組,而APBI組化療后的美容效果評(píng)分要遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于WBI組。綜上,APBI方案能夠在保證生存率、局部控制率和復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的同時(shí)縮短治療所需時(shí)間,降低毒性,較少的引起乳房外觀的變化,從而提高患者的生活質(zhì)量,對(duì)于低危的早期乳腺癌保乳術(shù)后患者可以考慮使用這一技術(shù)實(shí)現(xiàn)患者獲益的最大化。