肖爽 朱以誠

腦卒中在全球的發(fā)病率、死亡率及致殘率均占據(jù)較高水平，在西方國家，腦卒中是第3位最常見死亡原因，僅次于冠心病和癌癥[1-2]。近年來，腦血管病仍是我國成年人致死和致殘的首位原因。我國腦卒中仍呈現(xiàn)出高發(fā)病率、高致殘率、高死亡率、高復(fù)發(fā)率、高經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)5大特點(diǎn)[3]。男女性別在流行病學(xué)、危險因素、臨床表現(xiàn)和預(yù)后等均有所不同。因此，了解卒中性別差異在未來預(yù)防、治療以及護(hù)理措施中均存在重要的意義。

1 流行病學(xué)

有關(guān)腦卒中不同性別發(fā)病率的研究結(jié)果各國報道不一，既有男性高于女性的報道，亦有無性別差異或女性高于男性的報道。在美國，女性在腦卒中患者數(shù)、存活人數(shù)、死亡人數(shù)比例大多超過半數(shù)[4]。在一項佛明翰心臟研究中，女性首次腦卒中的發(fā)病年齡明顯高于男性(75.1歲比71.1歲)，男性85歲前腦卒中發(fā)病率高于女性，女性在85歲后腦卒中發(fā)病率高于男性，且在所有年齡段終生腦卒中風(fēng)險較高，可能與女性平均壽命較長相關(guān)，而不同性別間腦卒中亞型和卒中嚴(yán)重程度并無統(tǒng)計學(xué)差異[5]。根據(jù)1990-2015年間全球神經(jīng)系統(tǒng)疾病的負(fù)擔(dān)報告，男性在腦卒中的發(fā)病率、死亡率、傷殘調(diào)整壽命年均高于女性[6]。國內(nèi)調(diào)查數(shù)據(jù)普遍顯示，女性腦卒中發(fā)生率較男性更低。2016年《中國腦卒中防治報告》指出，男性與女性腦卒中平均年齡標(biāo)化發(fā)病率分別為270/10萬和161/10萬[7]。

2 危險因素

2.1 高血壓中國成人高血壓粗患病率為27.9%，男性高于女性(24.5%比21.9%)，患病率隨年齡增加而升高，在≥18歲成人高血壓中，女性患者知曉率、治療率和控制率均高于男性(分別為：55.3%比47.6%，50.1%比41.2%，18.2%比15.3%)[8]。日本一項以社區(qū)為基礎(chǔ)的大規(guī)模城市人群研究顯示，高血壓對中年男性和女性的卒中終生風(fēng)險(lifetime risk，LTR)均有明顯影響，且對男性和女性的LTR影響相似，特別是對缺血性腦卒中患者[9]。因此，高血壓仍然是腦卒中最重要以及可控的危險因素。

2.2 糖尿病糖尿病是男性和女性腦卒中共同的重要危險因素，糖尿病患者患缺血性腦卒中的風(fēng)險較非糖尿病患者增加2倍[10]。2014年AHA/ASA女性卒中預(yù)防指南指出，相較于男性，女性糖尿病患者發(fā)生卒中的風(fēng)險更強(qiáng)[4]。一項納入了64項隊列研究共累計775 385人和12 539次腦卒中事件的系統(tǒng)薈萃分析結(jié)果顯示，女性糖尿病相關(guān)腦卒中的最大校正相對風(fēng)險RR為2.28，男性為1.83，表明女性糖尿病患者腦卒中風(fēng)險更大[11]。

2.3 房顫心房顫動(AF)是心血管疾病和死亡的主要原因。歐美國家與亞洲國家有關(guān)男女患病率的研究結(jié)論不盡相同，多項歐洲和北美研究顯示，男性患房顫的風(fēng)險是女性的1.5至2.0倍，但由于女性壽命較長且房顫患病率隨年齡增長而上升，因此女性房顫患者的絕對數(shù)量高于男性[12]。而我國相關(guān)研究結(jié)果則顯示，經(jīng)調(diào)整年齡因素后男女房顫發(fā)病率相近[13]。Emdin等一項Meta分析發(fā)現(xiàn)，AF與女性所有死因的高危因素、卒中風(fēng)險、心血管病死亡率和心臟事件風(fēng)險顯著增加有關(guān)[14]。與男性相比，在調(diào)整卒中亞型、嚴(yán)重程度和危險因素后，患有房顫的女性在卒中后36個月的功能依賴和復(fù)發(fā)風(fēng)險也更大[15]。在房顫抗凝藥物治療方面也存在性別差異。一項來自美國的心血管數(shù)據(jù)顯示，女性接受口服抗凝藥物治療的可能性低于男性(56.7%比61.3%，P<0.01)，在CHA2DS2-VASc評分的所有級別中，女性口服抗凝藥物的使用率均低于男性[16]。女性房顫患者，尤其是大于75歲的女性，卒中風(fēng)險更高，且從抗凝治療中獲益越大，而65歲以下的單純房顫女性患者的卒中風(fēng)險較低[17]。

2.4 血脂異常一般認(rèn)為，血脂水平異常，尤其是低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)和非高密度脂蛋白膽固醇(非HDL-C)升高，增加了缺血性卒中的風(fēng)險[18]。血脂異常與卒中風(fēng)險之間的關(guān)聯(lián)在男女中相似，Peters等一項Meta分析結(jié)果顯示，升高的總膽固醇水平對腦卒中總體風(fēng)險影響較低，女性的相對風(fēng)險與男性無統(tǒng)計學(xué)差異[19]。一項大型前瞻性隊列研究證實(shí)，在中老年女性群體中，尤其是蛛網(wǎng)膜下腔出血者，過低的LDL-C水平(LDL-C<70 mg/dL)可使出血性卒中的風(fēng)險增加[20]。

2.5 偏頭痛在一般人群和腦卒中患者中，女性患偏頭痛的比例大約是男性的3倍[21]。偏頭痛與缺血性卒中風(fēng)險增加有關(guān)，尤其是年輕的偏頭痛患者，其中風(fēng)險最高的是伴有先兆偏頭痛的女性[22]。在美國一項針對115 541名女護(hù)士的隊列研究中，超過17 000名女性護(hù)士患有偏頭痛病史，與偏頭痛相關(guān)的卒中風(fēng)險為1.62(OR：1.37～1.92)。針對浙江臺州的一項前瞻性病例對照研究中，968例55～70歲缺血性卒中患者偏頭痛患病率高于對照組(17%比4%，P<0.01)[23]。

2.6 與性別有關(guān)的危險因素

2.6.1女性特異性危險因素：2014年AHA/ASA女性卒中預(yù)防指南指出，妊娠、子癇前期、妊娠期糖尿病、口服避孕藥的使用、絕經(jīng)后激素的使用以及激素水平變化是女性特有危險因素[4]。妊娠相關(guān)性卒中是一種罕見但危及生命的事件。妊娠相關(guān)性卒中占孕產(chǎn)婦死亡的比例高達(dá)15%[24]。大多數(shù)妊娠相關(guān)卒中發(fā)生在分娩期之外，產(chǎn)前產(chǎn)后發(fā)病率相似，尤以妊娠期血壓升高的子癇前期發(fā)生率更高[25]。荷蘭Poorthuis等研究顯示出血性卒中的危險因素包括自然絕經(jīng)年齡在55歲以上和妊娠期高血壓病史。卵巢切除術(shù)、妊娠期高血壓病史和妊娠并發(fā)癥增加了缺血性和出血性卒中的風(fēng)險，而子宮切除術(shù)可能降低缺血性和出血性卒中的風(fēng)險[25]。

2.6.2男性特異性危險因素：男性特異性危險因素在缺血性卒中包括雄激素剝奪療法[26]。丹麥一項關(guān)于極端濃度的內(nèi)源性激素與一般人群中缺血性卒中風(fēng)險相關(guān)的研究發(fā)現(xiàn)，極低的內(nèi)源性睪酮濃度與男性缺血性腦卒中的高風(fēng)險相關(guān)，這一部分風(fēng)險由超重和高血壓引起[27]。

3 溶栓治療及血管內(nèi)治療的性別差異

不同性別缺血性腦卒中患者的溶栓及血管內(nèi)治療也存在著差異。荷蘭De Ridder等研究發(fā)現(xiàn)，在急性缺血性卒中患者中，與男性相比，女性進(jìn)行靜脈t-PA溶栓治療的概率更低，女性患者卒中發(fā)病4 h內(nèi)到達(dá)醫(yī)院比例更少，從而獲得溶栓治療的機(jī)會也較小，這種差異可能與女性獨(dú)居更多相關(guān)[28]。在美國一項跨10年(1997—2006年)的研究中，男性比女性更有可能接受靜脈使用t-PA治療，然而在研究期結(jié)束時，靜脈t-PA使用的性別差異已經(jīng)消失[29]。加拿大一項回顧性研究顯示，溶栓治療可提高男性以及女性缺血性腦卒中的治療效果，靜脈t-PA治療組在男性和女性結(jié)局之間比較無統(tǒng)計學(xué)差異[30]。有關(guān)血管內(nèi)介入試驗的數(shù)據(jù)也支持這一結(jié)論，納入5項隨機(jī)試驗的Meta分析顯示，血管內(nèi)血栓切除術(shù)對大多數(shù)由前循環(huán)閉塞引起的急性缺血性卒中患者有益，術(shù)后男性和女性的改良Rankin量表(mRS)評分均提高，改善與是否應(yīng)用t-PA治療無關(guān)[31]。因此，通過t-PA溶栓或血栓切除術(shù)均可改善男性及女性缺血性腦卒中結(jié)局。

4 預(yù)后

來自佛明翰研究56年的隨訪結(jié)果顯示，性別在卒中亞型、卒中嚴(yán)重程度和病死率之間無統(tǒng)計學(xué)差異。由于女性預(yù)期壽命更長，女性在進(jìn)食、穿衣、梳理、活動等方面的殘疾率顯著高于男性[5]。日本福岡腦卒中登記中心的一項急性腦卒中后短期預(yù)后相關(guān)研究顯示，女性是出院時卒中預(yù)后不良的獨(dú)立危險因素，性別與不良預(yù)后之間的關(guān)系因年齡而異，在70歲或以上的患者中，女性預(yù)后較男性差，但在70歲以下的患者中無性別差異[32]。臺灣一項前瞻性隊列研究顯示，從基線嚴(yán)重程度、卒中亞型、傳統(tǒng)血管病危險因素方面比較并無顯著性別差異，女性預(yù)后不良的可能性更大，但女性并不是急性缺血性腦卒中不良結(jié)局的獨(dú)立危險因素。心房顫動和癥狀性大動脈狹窄分別是女性和男性卒中預(yù)后不良的預(yù)測因素[33]。

綜上所述，隨著2014年女性卒中預(yù)防指南的發(fā)布，與腦卒中有關(guān)的性別差異也越來越受到重視，與男性相比，包括糖尿病、心房顫動和偏頭痛等在內(nèi)的危險因素對女性發(fā)生缺血性卒中風(fēng)險的影響更大，而男性中血脂異常與卒中之間的關(guān)聯(lián)可能略高于女性。高血壓和缺血性卒中之間的性別差異因年齡而異。妊娠期高血壓、子癇/子癇前期和極低的內(nèi)源性睪酮濃度則分別是女性和男性特異性的危險因素。在缺血性腦卒中治療方面，靜脈溶栓、血管內(nèi)血栓切除術(shù)也存在著性別的差異，隨著靜脈t-PA使用的逐漸普及，應(yīng)用溶栓治療的性別差異正在被逐漸消除。因女性首次卒中發(fā)病年齡較男性晚，以及獨(dú)居更多，卒中后殘疾比例較男性高，但女性性別不是卒中預(yù)后不良的獨(dú)立危險因素。