王勤學(xué)，李萬志，南文慶，張玉蘭

（1.慶陽市人民醫(yī)院藥劑科，慶陽 745000；2.甘肅省環(huán)縣人民醫(yī)院質(zhì)控科，環(huán)縣 745700）

復(fù)方地芬諾酯片又名復(fù)方苯乙哌啶片，是適用于急慢性功能性腹瀉及慢性腸炎的一類止瀉藥。在落后地區(qū)基層醫(yī)院及私人診所應(yīng)用較多，不合理應(yīng)用、濫用較為普遍，特別是在兒童中使用不當(dāng)導(dǎo)致的藥品不良反應(yīng)及不良事件時(shí)有發(fā)生。本文結(jié)合一例兒童服用復(fù)方地芬諾酯片中毒致死亡病例，查閱文獻(xiàn)，從中毒機(jī)制、解救方法進(jìn)行論述，以期為安全、合理使用復(fù)方地芬諾酯片提供參考。

1 臨床資料

患者男，8月齡，入院前7天無明顯誘因出現(xiàn)腹瀉，瀉少量黃色稀水便，每日3～4次不等，伴有嘔吐、發(fā)熱，嘔吐物為胃內(nèi)容物，不含膽汁，非噴射狀，測(cè)體溫38.5℃。曾就診于當(dāng)?shù)厮饺嗽\所給予口服白色藥片（后證實(shí)為復(fù)方地芬諾酯片）治療7天，具體給藥劑量不詳，患者嘔吐緩解，但腹瀉及發(fā)熱無明顯改善。后轉(zhuǎn)入當(dāng)?shù)乜h中醫(yī)醫(yī)院就診，行胸腹部平片示：雙肺紋理增重，腹部大量胃腸脹氣，不完全性腸梗阻不排除。此時(shí)患兒逐漸出現(xiàn)精神差，尿量減少。隨后轉(zhuǎn)入當(dāng)?shù)乜h人民醫(yī)院治療。入院查體：T 35.5℃，P 156次/ min，R 36次/ min，BP 84/44mmHg。急性脫水面容，皮膚黏膜干燥，哭時(shí)無淚，煩躁不安，反應(yīng)欠佳，前鹵及眼窩凹陷，口唇干燥微發(fā)紺，眼部充血，雙側(cè)瞳孔等大等圓，直徑3mm。雙肺呼吸音粗，腹軟，腸鳴音減弱。頭顱及胸部CT檢查提示：①腦缺氧、水腫表現(xiàn)，蛛網(wǎng)膜下腔少量出血；②雙肺多發(fā)感染、滲出病變。血常規(guī)：WBC 5.9×109/L，NE% 21.4%；降鈣素原：1.2ng/ml；血清鉀：2.6mmol/L；肝功能：ALT：203.6U/L，AST：321.0 U/L，ALP：231.5U/L,總蛋白50.7g/L,CK 3 646.0U/L，CKMB 287.0 U/L，乳酸脫氫酶2 471.0U/L，羥丁酸脫氫酶2 401.0U/L。結(jié)合患者病情診斷為：①復(fù)方地芬諾酯中毒；②呼吸衰竭；③中毒性腦病；④心肌損害；⑤重度脫水；⑥不完全性腸梗阻；入院立即給于洗胃，洗出少量褐色胃內(nèi)容物。1小時(shí)后患兒突發(fā)顏面發(fā)紺，后呼吸、心跳驟停，立即胸外按壓，靜脈注射腎上腺素、納洛酮，行氣管插管，患兒心率恢復(fù)至84次/min，但自主呼吸未恢復(fù)，給于呼吸機(jī)輔助好呼吸，查體深度昏迷，雙側(cè)瞳孔等大等圓，直徑約5mm，無對(duì)光反射。藥物治療給于補(bǔ)液，甘露醇輔助呋塞米交替降顱內(nèi)壓，靜脈給于納洛酮拮抗地芬諾酯毒性，美羅培南抗感染，西咪替丁預(yù)防消化道出血等治療，神經(jīng)節(jié)苷脂促進(jìn)腦功能康復(fù)，保肝等藥物治療，患兒病情無明顯好轉(zhuǎn)，并持續(xù)性加重，治療過程中患兒自主呼吸始終未恢復(fù)，住院第21天患兒再次出現(xiàn)心率逐漸下降，四肢末梢冰涼，經(jīng)搶救無效，宣布臨床死亡。

2 討論

復(fù)方地芬諾酯片為地芬諾酯與阿托品的復(fù)方制劑，每片含鹽酸地芬諾酯2.5mg，硫酸阿托品25mg，臨床應(yīng)用于治療功能性腹瀉，也可用于藥物及慢性結(jié)腸炎所致的腹瀉[1]。近年來，兒童尤其是幼兒使用復(fù)方地芬諾酯致不良反應(yīng)/不良事件時(shí)有發(fā)生。由于該藥在2012年版國家基本藥物目錄之內(nèi)，在基層醫(yī)院尤其農(nóng)村地區(qū)和文化相對(duì)落后地區(qū)應(yīng)用廣泛，且有明顯的城鄉(xiāng)差別[3]。全面掌握該藥的藥品屬性、適應(yīng)證，不良反應(yīng)、禁忌證、用法用量是合理使用該藥的前提，一旦使用不當(dāng)導(dǎo)致中毒，應(yīng)該科學(xué)救治。

既往文獻(xiàn)報(bào)道復(fù)方地芬諾酯中毒多為急性中毒，治療過程中能及時(shí)診斷，徹底洗胃，呼吸機(jī)輔助呼吸，并能早期給于特效解毒劑納洛酮等藥物治療，搶救成功率高。該病例患兒服用復(fù)方地芬諾酯片長達(dá)7天，藥物體內(nèi)蓄積嚴(yán)重，洗胃效果差，不能有效排出體內(nèi)蓄積藥物。入院后突發(fā)呼吸、心跳驟停，后行胸外按壓后患兒心臟恢復(fù)跳動(dòng)，但未恢復(fù)自主呼吸，瞳孔對(duì)光反射消失，說明藥物對(duì)中樞損害嚴(yán)重，特別是對(duì)呼吸中樞的損害，是導(dǎo)致最終治療失敗的主要原因。

2.1 復(fù)方地芬諾酯的藥理特性

復(fù)方地芬諾酯片含地芬諾酯和阿托品，為阿片類和抗膽堿藥物的聯(lián)合制劑[4]。地芬諾酯又名苯乙哌啶、氰苯哌酯，是哌替啶衍生物，主要作用于腸壁阿片受體，阻止乙酰膽堿釋放，并抑制腸黏膜感受器，起收斂和減少胃腸道平滑肌收縮的作用，可增強(qiáng)腸道的節(jié)律性收縮，使回盲瓣及肛門括約肌張力提高，延緩腸內(nèi)容物的推進(jìn)，有利于腸內(nèi)容物中水分的吸收；硫酸阿托品為M膽堿受體拮抗藥，能解除平滑肌痙攣，制腺體分泌[5]。添加硫酸阿托品的目的是減少地芬諾酯的用量，減少成癮性的發(fā)生，因此臨床常用其復(fù)方制劑。

2.2 地芬諾酯的濫用

地芬諾酯是人工合成的哌替啶衍生物，具有一定的致依賴性，是聯(lián)合國《1961年麻醉品單一公約》管理的品種之一。我國于1996年將其列入麻醉藥品管制范圍[6]。復(fù)方地芬諾酯片說明書提示長期應(yīng)用本品可產(chǎn)生依賴性，但顯然較阿片為弱，肝病患者及正在服用成癮性藥物患者宜慎用。在我國該藥按照處方藥進(jìn)行管理。查詢國家食品藥品監(jiān)督管理局?jǐn)?shù)據(jù)庫，共有復(fù)方地芬諾酯片的批準(zhǔn)文號(hào)34個(gè)[7]。從藥理學(xué)角度來說，地芬諾酯通過激動(dòng)阿片μ受體產(chǎn)生欣快感是其致依賴性的主要原因，大劑量（一次40～60mg）服用地芬諾酯可產(chǎn)生欣快感，長期服用可致依賴性。文獻(xiàn)報(bào)道北京、上海、廣東、廣西、山西等5地區(qū)吸毒人員中有29.9%人員濫用復(fù)方地芬諾酯[8]。復(fù)方地芬諾酯濫用專題地圖分布提示，西北內(nèi)陸地區(qū)的濫用率最高，濫用熱點(diǎn)穩(wěn)定在青海、甘肅、寧夏等西北三省[9]。據(jù)報(bào)道既往無藥物依賴史的腹瀉患者，無論兒童還是成人，長期使用復(fù)方地芬諾酯均可造成醫(yī)源性成癮[10]。

2.3 復(fù)方地芬諾酯不良反應(yīng)

復(fù)方地芬諾酯片說明書中不良反應(yīng)項(xiàng)下提示該藥不良反應(yīng)少見，服藥后偶見口干、惡心、嘔吐、頭痛、嗜睡、抑郁、煩躁、失眠、皮疹、腹脹及腸梗阻等，減量或停藥后消失。但文獻(xiàn)報(bào)道復(fù)方地芬諾酯片致兒童尤其是幼兒不良反應(yīng)/事件時(shí)有發(fā)生，發(fā)生時(shí)間從服藥后0.5小時(shí)～1個(gè)月不等，多數(shù)病例在0.5～24小時(shí)內(nèi)出現(xiàn)臨床癥狀。從發(fā)病年齡來看，兒童中80%以上不良反應(yīng)/事件發(fā)生在6歲以下的患兒中，其中2歲以下患兒近45%，其毒性與兒童年齡密切相關(guān)，這可能與幼兒肝功、血腦屏障、植物神經(jīng)功能調(diào)節(jié)等發(fā)育不完全有關(guān)，損害的系統(tǒng)主要為中樞神經(jīng)系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)等，中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害表現(xiàn)為顱內(nèi)壓增高、腦疝形成、眩暈、失語等，神經(jīng)系統(tǒng)影像學(xué)提示大腦彌漫性損害明顯。呼吸系統(tǒng)損害表現(xiàn)為呼吸衰竭、呼吸驟停、呼吸抑制等。其次還有肝功能異常、腸梗阻、尿潴留、失明等報(bào)道[11]。藥典中規(guī)定2歲以下嬰幼兒禁止使用復(fù)方苯乙哌啶。中國國家處方集指出2歲以下兒童禁用復(fù)方地芬諾酯片。該藥說明書項(xiàng)下兒童用藥提示：新生兒和幼兒可引起呼吸抑制，故2歲以下小兒禁用。

2.4 復(fù)方地芬諾酯中毒臨床特征及救治

2.4.1 中毒的臨床特征

復(fù)方地芬諾酯片口服吸收迅速，吸收率為40%[12]，2小時(shí)達(dá)血藥濃度高峰。地芬諾酯在體內(nèi)主要代謝物為地芬諾辛，其止瀉作用比地芬諾酯強(qiáng)5倍，地芬諾酯t1/2為2.5小時(shí)；地芬諾辛t1/2為12～24小時(shí)，而且可形成肝腸循環(huán)，這是地芬諾酯中毒后12～24小時(shí)后再度昏迷的重要原因。雖然該復(fù)方制劑阿托品含量較小，但服藥過多可引起高熱，皮膚潮紅,驚厥。近49%的地芬諾酯以代謝物由糞便排出，96小時(shí)后尚有13.7%的原藥及代謝物自尿中排出[13]。復(fù)方地芬諾酯片含有地芬諾酯及阿托品，故臨床中毒表現(xiàn)為抗膽堿反應(yīng)和阿片樣反應(yīng)。最初將復(fù)方地芬諾酯片中毒分為兩期：第1期即阿托品期，持續(xù)2～3小時(shí)，表現(xiàn)為高熱、皮膚潮紅、伴有易激惹、反射降低、瞳孔放大或?qū)夥瓷錅p弱或消失；第二期即阿片樣期，持續(xù)0.5～24小時(shí)，體溫下降、潮紅消失后，逐漸發(fā)展至中樞抑制，后期研究認(rèn)為僅有11%的患者存在這種典型的分期表現(xiàn)，但所有患者均存在阿片樣反應(yīng)期，僅一半患者有阿片樣反應(yīng)期。有報(bào)道稱正常劑量下亦可發(fā)生中毒，說明該藥治療劑量可能與中毒劑量接近，中毒嚴(yán)重程度與服藥劑量相關(guān)，其對(duì)中樞系統(tǒng)的毒性是導(dǎo)致死亡的主要原因[14]。

2.4.2 救治方法

患者有確切的復(fù)方地芬諾酯片用藥史，臨床表現(xiàn)及體征符合中毒特點(diǎn)者就可診斷為復(fù)方地芬諾酯片中毒，應(yīng)及時(shí)進(jìn)行治療，兒童服用復(fù)方地芬諾酯后，無論有無癥狀，都應(yīng)觀察12～24小時(shí)，對(duì)呼吸抑制者治療至少24～48小時(shí)，防止代謝產(chǎn)物蓄積誘導(dǎo)呼吸抑制現(xiàn)象復(fù)發(fā)。中毒后治療的關(guān)鍵是在呼吸支持基礎(chǔ)之上盡快排出體內(nèi)藥物及其代謝產(chǎn)物、應(yīng)用特效解毒劑并對(duì)癥治療。由于體內(nèi)地芬諾酯及其代謝產(chǎn)物均不能通過血液透析、腹膜透析清除，故只能通過洗胃、利尿、導(dǎo)瀉等方法加速體內(nèi)藥物及其代謝產(chǎn)物排出。因苯乙哌啶及阿托品均可減緩胃蠕動(dòng)，使藥物在胃內(nèi)停留時(shí)間較理論時(shí)間更長。研究發(fā)現(xiàn)有些患兒服用復(fù)方地芬諾酯15～27小時(shí)后，胃內(nèi)仍存在完整的藥丸，因此，對(duì)于復(fù)方地芬諾酯中毒的患兒就診時(shí)為安全起見，無論服藥時(shí)間長短均應(yīng)用溫開水或溫鹽水常規(guī)洗胃[15]。不推薦給予止吐藥，無論腹瀉與否，均應(yīng)導(dǎo)瀉，促使藥物排出。有報(bào)道可使用藥用炭灌胃吸附胃內(nèi)殘留藥物，但藥用炭是否能有效吸附殘留胃中的地芬諾酯尚有爭(zhēng)議。洗胃同時(shí)，應(yīng)積極建立靜脈通路，低張補(bǔ)液，保持有效血容量。應(yīng)用維生素C、呋塞米等藥物，加速藥物從尿中排出。應(yīng)用腦細(xì)胞營養(yǎng)藥物，改善腦部能量代謝，促進(jìn)腦功能恢復(fù)。重度中毒患者可能發(fā)生不同程度的肝腎功能損害，應(yīng)積極保肝治療。部分中毒患者還有可能發(fā)生低血糖危險(xiǎn),發(fā)病機(jī)制有待進(jìn)一步研究，工作中遇到此類中毒患者應(yīng)監(jiān)測(cè)血糖,補(bǔ)充高糖[16]。

納洛酮可作為復(fù)方地芬諾酯中毒特效解毒劑，是特異性阿片受體拮抗劑，進(jìn)入人體后以嗎啡16倍速度快速通過血腦屏障，與分布在腦干部位的阿片受體結(jié)合后，使β-內(nèi)腓肽活性降低，解除β-內(nèi)腓肽對(duì)中樞神經(jīng)的抑制作用，激活中樞系統(tǒng)，增加呼吸頻率，改善通氣障礙，減少二氧化碳蓄積，提高氧分壓，促進(jìn)自主呼吸，改善中樞性呼吸衰竭。納洛酮還可興奮交感-腎上腺髓質(zhì)，增加兒茶酚胺分泌，使血壓升高，增加腦灌注壓，改善腦回流，減輕腦水腫、降低顱內(nèi)壓，提高神經(jīng)系統(tǒng)興奮性，具有促醒作用[17]。納洛酮口服無效，氣管內(nèi)滴入或靜脈應(yīng)用1～3分鐘產(chǎn)生效應(yīng)，肌內(nèi)注射或皮下注射4～5分鐘起效[18]。應(yīng)用納洛酮要早期、適量、足療程。若中、重度中毒患兒停藥過早，可再度發(fā)生呼吸抑制。有報(bào)道患兒均按納洛酮首次0.03～0.05mg/kg靜脈注射，輕度中毒者2小時(shí)后再注射1～2次；中度中毒者每隔2小時(shí)注射2～4次；重度中毒者首次注射后改為靜脈滴注，按10～20μg/(kg·h)的速度維持2～3天后酌情停藥，均取得良好療效[19]。需要重視的是,地芬諾酯中毒呼吸衰竭的患兒應(yīng)用可拉明,洛貝林解救,非但無效,甚至可引起驚厥[20]。

2.5 復(fù)方地芬諾酯中毒的風(fēng)險(xiǎn)管控

復(fù)方地芬諾酯中毒的風(fēng)險(xiǎn)管控應(yīng)著重包括以下幾點(diǎn)：①復(fù)方地芬諾酯片被納入了2012年版國家基本藥物目錄之內(nèi)，由于該藥價(jià)格便宜，又屬于基本藥物，醫(yī)療機(jī)構(gòu)特別是基層醫(yī)院、個(gè)體診所、社會(huì)藥房等均可購買，公眾容易獲得，這成為了該藥不合理應(yīng)用、濫用和中毒事件發(fā)生的原因之一。國家基本藥物目錄2018版未將復(fù)方地芬諾酯片納入目錄之內(nèi)，其原因可能與該藥的濫用和不良反應(yīng)有關(guān)。②嚴(yán)格掌握復(fù)方地芬諾酯片的適應(yīng)證。該藥用于急慢性功能性腹瀉及慢性腸炎，不能用作細(xì)菌性腹瀉的基本治療藥物。臨床腹瀉患者治療時(shí)不能盲目使用復(fù)方地芬諾酯止瀉，應(yīng)分析腹瀉原因，合理治療。③兒童特別是嬰幼兒對(duì)復(fù)方地芬諾酯片超劑量臨床反應(yīng)特別敏感。該藥最低中毒劑量未知，兒童在使用該藥時(shí)必須特別慎重，應(yīng)嚴(yán)格按照藥品說明書推薦的劑量和方法給藥，用藥后應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)護(hù)，警惕不良反應(yīng)發(fā)生，2歲以下兒童禁用。④復(fù)方地芬諾酯片中含有葡萄糖作為矯味劑，略帶甜味，家長保管不當(dāng)，兒童會(huì)當(dāng)作糖丸誤服導(dǎo)致中毒事件發(fā)生。藥師發(fā)藥交代時(shí)應(yīng)詳細(xì)告知家長該藥不良反應(yīng)并妥善保管，避免誤服風(fēng)險(xiǎn)。⑤修改藥品說明書，去除不良反應(yīng)項(xiàng)下“不良反應(yīng)少見”的文字說明，加強(qiáng)兒童用藥項(xiàng)下警示語說明。⑥加強(qiáng)醫(yī)務(wù)人員合理用藥知識(shí)培訓(xùn)，普及公眾合理用藥基本知識(shí)，促進(jìn)該藥合理應(yīng)用。