藍(lán)曉嫦

（廣州市惠愛醫(yī)院物質(zhì)依賴科，廣州醫(yī)科大學(xué)附屬腦科醫(yī)院，廣州市藥物依賴治療康復(fù)研究所，廣州510370）

羥考酮（oxycodone）是從生物堿蒂巴因（thebaine）中提取的半合成阿片類藥物，是一種強(qiáng)效的阿片類鎮(zhèn)痛藥，被列入聯(lián)合國(guó)1961年麻醉品單一公約管制，也是我國(guó)麻醉藥品品種目錄內(nèi)的藥物。由于羥考酮生物利用度高，給藥途徑多，因而在臨床上應(yīng)用廣泛。鹽酸羥考酮控釋片（商品名奧施康定，OXYCONTIN）主要用于治療需要服用數(shù)天阿片類鎮(zhèn)痛藥物的中、重度疼痛患者。現(xiàn)報(bào)道1例我院收治的因神經(jīng)性疼痛而長(zhǎng)期使用鹽酸羥考酮控釋片導(dǎo)致成癮的病例如下。

1.病例介紹

患者男性，52歲，主訴：反復(fù)使用羥考酮并逐漸加量6年，停藥后軀體不適加重1個(gè)月。于2018年3月24日入住我科?；颊哂?012年因右手感染皰疹病毒，導(dǎo)致右手出現(xiàn)神經(jīng)性疼痛，到北京某醫(yī)院就診，服用鹽酸羥考酮控釋片（奧施康定）治療，開始時(shí)服用5mg/d，疼痛緩解理想。后患者一直自行到門診找醫(yī)生開藥，有時(shí)感覺不夠理想時(shí)自行加量，后逐漸增加劑量到40mg/d?；颊邠?dān)心停藥后疼痛復(fù)發(fā)但又怕長(zhǎng)期服藥對(duì)身體造成傷害，曾嘗試停服用，停服后出現(xiàn)頭痛乏力、惡心、坐立不安，有時(shí)嘔吐、腹脹不適，因此再次服用，近3年已加量至80mg/d，分兩次服用。因?yàn)殚L(zhǎng)期反復(fù)慢性疼痛及對(duì)止痛藥使用欲罷不能有時(shí)心情不好，煩躁，日常工作受影響。近1個(gè)月出現(xiàn)頭痛乏力、惡心、嘔吐，患者要求繼續(xù)加大羥考酮用量，家屬覺其用藥無節(jié)制，擔(dān)心影響身體健康，送其到某醫(yī)院治療，服用丁丙諾啡等治療（具體用量不詳），效果不理想，仍訴頭痛不適，煩躁不安，整晚失眠。后于2018年3月24日轉(zhuǎn)來我院住院治療。起病以來無高熱、昏迷、抽搐史，無飲酒或吸毒史，無持續(xù)情感高漲、話多表現(xiàn)，疼痛發(fā)作時(shí)有時(shí)心情不好，生活可自理。近期飲食欠佳，胃口差，睡眠差，入睡困難，易醒，經(jīng)常便秘，小便正常。

既往史：2010年患“淋巴結(jié)核”，已治愈；2010年10月發(fā)現(xiàn)“脊髓增生異常”，做過“造血干細(xì)胞移植”手術(shù)，目前穩(wěn)定。2010年診斷“慢性腎功能不全”。家族史、個(gè)人史無特殊。

體查：神清，T 36.6℃，P 68次/ min，R 20次/min，BP 155/105mmHg，右前臂皮膚痛覺過敏，心肺腹、余神經(jīng)系統(tǒng)檢查未發(fā)現(xiàn)異常。

輔助檢查：入院后抽血查血常規(guī)、肝功能、心肌酶、血糖、甲狀腺功能、乙肝兩對(duì)半、肝炎三型無異常，尿酸 461μmol/L（參考值 155～428μmol/L），β2-微球蛋白3.39mg/L（參考值1～3mg/L），HIV-1/2抗體陰性。尿?yàn)E用物質(zhì)篩查六項(xiàng)均陰性。心電圖：竇性心律，左室高電壓，胸片無異常，腹部彩超：前列腺稍大伴鈣化，膽壁增厚，膽囊結(jié)石，肝脾未見異常。頭顱MRI：雙側(cè)額葉少許缺血灶，腦萎縮。

精神檢查：患者意識(shí)清，定向準(zhǔn)，接觸主動(dòng)合作，未引出幻覺妄想，稱2012年感染皰疹病毒后出現(xiàn)右手臂皮膚輕輕碰到就痛，因此長(zhǎng)期服用羥考酮，稱后來經(jīng)常是自己到醫(yī)院叫醫(yī)生開，回家后有時(shí)覺得不夠就自己加量，擔(dān)心減量后會(huì)反復(fù)，所以從來沒有減少劑量，近3年來基本是每次吃40mg，每日2次，曾經(jīng)試著停過一兩天，但停藥后就頭痛乏力、全身不適，無法耐受，知道自己越吃越多不對(duì)，但控制不了；自稱這次住院是想來戒掉羥考酮的，情緒焦慮，稱這3天停了藥在外院吃過丁丙諾啡控制不了，頭痛、腹痛不適，煩躁不安，睡不著，因身體不舒服心情不好，智能正常，自知力部分存在。

入院診斷：①使用阿片類物質(zhì)引起的依賴綜合征（羥考酮）；②原發(fā)性高血壓？

治療經(jīng)過：入院前3天給予勞拉西泮（max4mg）助眠，加巴噴丁膠囊止痛以及度洛西汀膠囊改善抑郁焦慮癥狀，晚上叫診訴疼痛難耐、煩躁不安時(shí)臨時(shí)給予曲馬多緩釋片（max0.2g）對(duì)癥處理，第3天臨時(shí)滴注地西泮10mg抗焦慮治療，癥狀緩解不理想。患者自訴停了羥考酮這幾天均感覺惡心、腹痛、頭痛、心慌不適，晚上尤其煩躁，全身像螞蟻咬一樣說不出的難受，嚴(yán)重時(shí)在床上翻滾，服用曲馬多及滴注地西泮后減輕，但不能完全緩解，用藥后3～4小時(shí)后又感覺全身難受，沒有一個(gè)晚上能睡好，情緒低落、焦慮，便秘。白天多臥床，不外出活動(dòng)。3月27日開始給予美沙酮口服溶液替代遞減治療，從15mg/d開始在8天內(nèi)逐漸減到3mg/d時(shí)停用，4月4日因主訴服用勞拉西泮晨起時(shí)頭暈乏力明顯，停勞拉西泮及減少美沙酮后睡眠淺、入睡稍困難而加用奧氮平5mg qn合并治療，4月9日痊愈出院，予度洛西汀膠囊80mg/d，加巴噴丁膠囊0.6g/d，奧氮平5mg/d維持治療。隨訪得知患者在出院1個(gè)月后停了奧氮平及度洛西汀膠囊。隨訪1年，病情穩(wěn)定，沒有再用羥考酮。

2.討論

2.1 羥考酮為什么會(huì)成癮？

羥考酮的化學(xué)結(jié)構(gòu)跟嗎啡非常相似，藥理作用也與嗎啡相似，是一種強(qiáng)效的阿片類鎮(zhèn)痛藥，臨床主要用于各種原因引起的中重度急慢性疼痛的第二、三階梯止痛治療。它是一種純阿片受體激動(dòng)藥，主要通過激動(dòng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的阿片受體而起鎮(zhèn)痛作用，可以引起欣快感，具有阿片類藥物常見的不良反應(yīng)，其中就包括耐受性和依賴性，在高劑量連續(xù)使用后突然中斷或減量，部分患者有阿片類戒斷綜合征出現(xiàn)。Daniel Remillard1等[2]道指出一項(xiàng)來自阿拉斯加中南部疼痛管理實(shí)踐的橫斷面調(diào)查，并回顧了2013—2018年間診斷為阿片依賴/阿片使用障礙的86名患者的文獻(xiàn)，給患者一份處方阿片類藥物的清單，并要求他們找出①最適合自己的，②最適合吸毒人群或社區(qū)的，以及③他們認(rèn)為最容易上癮的。有海洛因使用史的患者被問及④哪種藥物是他們?yōu)E用海洛因的入門藥物？羥考酮在所有四個(gè)問題中均排名最高。在過去幾十年中進(jìn)行的大量觀察性研究已經(jīng)證明了羥考酮的濫用和依賴性，最近的機(jī)制研究闡明了其生物學(xué)基礎(chǔ)，包括顯著增加穿過血腦屏障的主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)，增加腹側(cè)被蓋區(qū)、伏隔核和相關(guān)紋狀體獎(jiǎng)賞中心的階段性多巴胺能，以及可能增加κ阿片受體介導(dǎo)的戒斷焦慮。由此可見，羥考酮的藥理特性使其極易濫用和成癮，任何長(zhǎng)期處方的風(fēng)險(xiǎn)都大于益處。

2.2 關(guān)于羥考酮濫用的流行情況

目前國(guó)內(nèi)暫時(shí)沒有相關(guān)的大型流行病學(xué)調(diào)查資料，關(guān)于羥考酮濫用成癮的報(bào)道也很少。據(jù)報(bào)道，20l0年北京市藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心首次收到l例自愿戒毒的藥物濫用者濫用氨酚羥考酮的報(bào)告[2]。而去年有一例氨酚羥考酮成癮的病例報(bào)道[3]發(fā)表在中國(guó)藥物濫用防治雜志上的，該藥為復(fù)方片劑，每片含有鹽酸羥考酮5mg和對(duì)乙酰氨基酚325mg，與本例患者使用的羥考酮控釋片稍有差異。2017年一篇關(guān)于羥考酮成癮的多層面分析[4]文章指出，在北美，近年來羥考酮在醫(yī)療實(shí)踐中的過度使用以及不斷上升的非法濫用已經(jīng)造成了嚴(yán)重的公共衛(wèi)生危機(jī)。據(jù)報(bào)道，從1999年到2011年，羥考酮的消費(fèi)量增加了近500%，其中2015年在美國(guó)，大概有2790萬12歲或以上的人使用羥考酮產(chǎn)品(占人口的10.4%)。Amy Zosel等[5]報(bào)道，氫可酮（32%），安非他明（18%），羥考酮（15%），哌甲酯（14%）和曲馬多（11%）是青少年濫用處方藥中排名前五的幾種藥物。在這些濫用處方藥的青少年中，有30%需要在醫(yī)療機(jī)構(gòu)接受治療，因?yàn)E用羥考酮和美沙酮導(dǎo)致死亡的人數(shù)最多。而這種增長(zhǎng)也增加了急診室非醫(yī)療就診的數(shù)量以及用藥過量死亡和新生兒戒斷綜合征的發(fā)病率，所以，羥考酮濫用的問題值得引起我們高度重視。

2.3 成癮是否需要選擇美沙酮替代治療？

從藥理學(xué)角度分析，羥考酮屬于阿片類受體激動(dòng)劑，應(yīng)該可以參考其他阿片類物質(zhì)成癮的治療經(jīng)驗(yàn)。阿片類物質(zhì)使用相關(guān)障礙臨床診療指南[6]指出對(duì)于阿片類物質(zhì)的急性戒斷癥狀治療，藥物治療包括①阿片受體激動(dòng)劑替代治療；②阿片受體部分激動(dòng)劑替代治療和非阿片受體激動(dòng)劑對(duì)癥治療。其中美沙酮是一種長(zhǎng)效的阿片受體激動(dòng)劑，鎮(zhèn)痛作用與嗎啡相當(dāng)，耐受性和成癮性發(fā)生較慢，戒斷癥狀略輕，可以作為阿片類藥物成癮的替代治療藥物。用藥原則首先是要明確阿片類物質(zhì)戒斷癥狀的診斷。美沙酮替代對(duì)于伴有肌肉痛、骨頭痛這些軀體戒斷癥狀的效果比較好，而非替代治療藥物可能對(duì)于緩解出汗、嘔吐、心慌等癥狀有效，但對(duì)于疼痛癥狀效果比較差。所以我們的臨床上對(duì)于這類阿片類止痛藥成癮的患者在急性戒斷期藥物的選擇應(yīng)該根據(jù)患者的用藥種類和戒斷癥狀的表現(xiàn)以及嚴(yán)重程度來判斷。也就是說如果患者沒有明顯的疼痛癥狀，僅以心慌、焦慮、抑郁或失眠等癥狀為主的，美沙酮不作為首選藥物，可以采用苯二氮?類、抗抑郁抗焦慮藥物對(duì)癥治療為主，但是如果患者使用的是比較強(qiáng)效的阿片類止痛藥，戒斷癥狀伴有比較嚴(yán)重的肌肉骨頭疼痛等疼痛癥狀的患者，一般僅予抗焦慮藥物對(duì)癥治療效果不理想，可以選擇美沙酮替代遞減治療，它能夠讓患者比較平緩的過度急性戒斷期，減輕患者的痛苦感，提高治療的依從性。例如去年報(bào)道的那例氨酚羥考酮成癮[3]的患者是沒有使用美沙酮，該例患者主要戒斷表現(xiàn)是抑郁焦慮、動(dòng)力不足、失眠，所以用了文拉法辛、喹硫平等就能夠控制癥狀。而我們這例患者使用的是羥考酮控釋片，主要戒斷癥狀有明顯的肌肉骨頭疼痛、焦慮、失眠等嚴(yán)重不適感的，單純用苯二氮?類以及度洛西汀等抗焦慮抗抑郁藥治療效果不理想，用美沙酮替代治療后就有明顯的緩解，患者的痛苦感減輕，伴隨的焦慮、失眠等癥狀也相應(yīng)改善。

2.4 如何預(yù)防這類止痛藥的濫用和成癮？

從醫(yī)療角度來說首先是醫(yī)生在開具處方的時(shí)候就要嚴(yán)格遵守WHO關(guān)于癌癥患者的三階梯止痛治療原則以及我國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局和國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)發(fā)布的強(qiáng)阿片類藥物在慢性非癌痛治療中的指導(dǎo)原則。醫(yī)生在開具處方前應(yīng)對(duì)患者和家屬做好充分的知情告知，包括藥物不良反應(yīng)、成癮性的告知，簽署知情同意書?；颊呙看尉歪t(yī)時(shí)都應(yīng)評(píng)估鎮(zhèn)痛效果、功能狀態(tài)、藥物副作用等相關(guān)指標(biāo)，如果疼痛已經(jīng)緩解，應(yīng)盡早轉(zhuǎn)入二階梯用藥，連續(xù)使用時(shí)間一般不超過8周。建立醫(yī)院保管的病歷，記錄治療過程中不同時(shí)期的鎮(zhèn)痛效果、副作用及異常行為，若發(fā)現(xiàn)患者同時(shí)找兩位以上醫(yī)師開藥、用藥量劇增或有其他異常行為，應(yīng)停藥。另外，藥物的說明書上應(yīng)該有充分明顯表明藥物具有成癮性的警示信息。充分的知情告知和規(guī)范的藥品說明書在很大程度上能幫助減少這類藥物濫用及成癮的可能性。