孫 雪 梁建慶,2# 何建成 馬利芳

1 甘肅中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院 甘肅 蘭州 730000

2 敦煌醫(yī)學(xué)與轉(zhuǎn)化教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 甘肅 蘭州 730000

3 上海中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院 上海 201203

紅芪是豆科植物多序巖黃芪（Hedysarum polybotrys Hand.-Mazz）的干燥根，主要分布于甘肅隴南、武威等地區(qū)，是甘肅道地藥材之一，具有補(bǔ)氣升陽(yáng)、固表止汗、利水消腫、生津養(yǎng)血、行滯通痹等功效[1]。紅芪的主要化學(xué)成分有黃酮、皂苷、氨基酸、紅芪多糖以及微量的元素、木質(zhì)素等[2]。紅芪多糖(HPS)作為紅芪的主要活性成分，由鼠李糖、阿拉伯糖、木糖、葡萄糖和半乳糖等5種單糖組成。本文主要圍繞HPS在免疫調(diào)節(jié)、抗氧化活性、抗衰老、抗腫瘤、降糖作用、防治阿爾茨海默病等方面的藥理作用展開(kāi)綜述。

1 免疫調(diào)節(jié)

人體免疫系統(tǒng)由免疫器官（胸腺、脾等）、免疫組織、免疫細(xì)胞（淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等）和免疫因子（IL-2、IgG、IgM、IgA等）組成，共同參與完成免疫應(yīng)答，對(duì)于維持機(jī)體健康至關(guān)重要[3]。免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)功能出現(xiàn)紊亂或異常會(huì)導(dǎo)致疾病的發(fā)生，HPS具有免疫調(diào)節(jié)作用。邵晶等[4]運(yùn)用中藥多糖干預(yù)環(huán)磷酰胺所致免疫力低下的小鼠，發(fā)現(xiàn)HPS不僅能提高小鼠非特異性免疫功能、特異性體液免疫功能和細(xì)胞免疫功能，而且免疫指標(biāo)改善更顯著。顏春魯?shù)萚5]采用環(huán)磷酰胺構(gòu)建免疫抑制大鼠模型，予以HPS干預(yù)。結(jié)果表明，實(shí)驗(yàn)組大鼠外周血血象、IL-2、IL-4、IFN-γ、IgG、IgM、IgA 胸腺指數(shù)和脾指數(shù)都有升高，免疫細(xì)胞因子TNF-α含量下降，證實(shí)HPS能改善環(huán)磷酰胺大鼠模型的免疫功能。李磊強(qiáng)[6]運(yùn)用正常小鼠的脾淋巴細(xì)胞進(jìn)行體外培養(yǎng)，加入HPS干預(yù)，結(jié)果表明不同濃度的HPS均能提高脾淋巴細(xì)胞的增殖率。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，HPS增加IL-2分泌，影響IL-4和INF-γ平衡，使INF-γ含量增加，從而誘導(dǎo)Th1細(xì)胞的增殖分化，促進(jìn)CD8+淋巴細(xì)胞增殖，提高細(xì)胞免疫應(yīng)答能力。綜上所述，HPS對(duì)免疫系統(tǒng)有調(diào)節(jié)作用，也證實(shí)HPS是紅芪發(fā)揮補(bǔ)氣升陽(yáng)作用的主要成分。

2 抗氧化活性

自由基存在于生物體內(nèi)，與防御系統(tǒng)相互作用維持體內(nèi)平衡。若體內(nèi)代謝加快，自由基增多超過(guò)機(jī)體抗氧化水平，過(guò)多的自由基便會(huì)損傷周?chē)姆肿?，如蛋白質(zhì)、脂質(zhì)、DNA等，從而誘發(fā)各種疾病。因此，促進(jìn)或提高機(jī)體抗氧化水平，可以防治與氧化損傷相關(guān)的疾病。HPS具有清除自由基和抗氧化的作用。楊小虎[7]選用環(huán)磷酰胺免疫抑制小鼠，給予紅芪多糖的粗品（CHPS）進(jìn)行實(shí)驗(yàn)研究，發(fā)現(xiàn)CHPS使小鼠肝、腎丙二醛（MDA）含量上升、超氧化物歧化酶（SOD）和谷胱甘肽過(guò)氧化物酶（GSH-Px）活性下降，證實(shí)CHPS通過(guò)清除體內(nèi)活性氧和提高抗氧化物酶活性，而增加小鼠的抗氧化能力。鄧文娟[8]研究HPS對(duì)高糖環(huán)境下人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞分泌的影響，發(fā)現(xiàn)HPS抑制了細(xì)胞內(nèi)ROS水平以及高糖條件下細(xì)胞的凋亡率，認(rèn)為HPS可能通過(guò)抑制氧化應(yīng)激，降低細(xì)胞內(nèi)活性氧水平而減少高糖誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡率。上述研究不僅為HPS抗氧化活性的作用機(jī)制提供了理論依據(jù)，同時(shí)也為機(jī)體損傷修復(fù)藥物研發(fā)應(yīng)用提供了新方向。

3 抗衰老

目前認(rèn)為衰老機(jī)制與DNA甲基化、端粒與端粒酶變化、自由基異常以及神經(jīng)、內(nèi)分泌、免疫三大系統(tǒng)對(duì)機(jī)體調(diào)節(jié)異常有關(guān)[9]。HPS具有抗自由基損傷及抗衰老的作用。黃正良等[10]研究證明，HPS能延長(zhǎng)果蠅的壽命，提高老年小鼠對(duì)有害刺激的非特異性抵抗力，降低血漿中過(guò)氧化脂質(zhì)含量，減少脂褐素形成。進(jìn)一步研究證明HPS能提高老年大鼠紅細(xì)胞SOD（保護(hù)紅細(xì)胞膜免受活性氧的氧化損傷）含量，升高老年大鼠血清皮質(zhì)醇及睪酮。史生輝等[11]實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)紅芪組抗氧化物SOD及GSH-Px（組織細(xì)胞衰老的指標(biāo)）含量明顯增加，且促氧化物MDA和MAO含量明顯降低，證實(shí)HPS具有明顯的抗氧化、抗衰老作用。HPS還促進(jìn)抑凋亡蛋白Bcl-2的表達(dá)，抑制促凋亡蛋白Bax的表達(dá)，阻斷細(xì)胞凋亡，從而延緩腦細(xì)胞的衰老。由此認(rèn)為，HPS通過(guò)提高機(jī)體的抗氧化能力，清除體內(nèi)自由基，抑制機(jī)體的脂質(zhì)過(guò)氧化過(guò)程，抑制腦細(xì)胞凋亡進(jìn)程從而起到維持細(xì)胞的生理功能，延緩衰老的作用。上述研究從多角度證實(shí)HPS具有抗衰老的作用。

4 抗腫瘤

腫瘤細(xì)胞的正常凋亡是生理變化,癌癥是惡性腫瘤異常增殖的結(jié)果。HPS具有抑制腫瘤增殖、誘導(dǎo)腫瘤分化和凋亡的作用[12]。HPS對(duì)多種腫瘤均有抑制作用，進(jìn)一步挖掘其有效抑制范圍以及機(jī)制，可為攻克腫瘤提供新方向。劉華等[13]研究發(fā)現(xiàn)HPS可抑制肺腺癌細(xì)胞A549生長(zhǎng)，被認(rèn)為是通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)Bax和Bcl-2誘導(dǎo)A549凋亡，且與藥物劑量呈量-效關(guān)系。田河等[14]運(yùn)用膀胱癌大鼠研究，發(fā)現(xiàn)HPS可以提高大鼠血清中IL-2含量，增強(qiáng)機(jī)體免疫功能，減少VEGF含量，調(diào)節(jié)膀胱癌組織AQP1、AQP3的基因表達(dá)，從而產(chǎn)生利水滲濕功效，達(dá)到抑制膀胱癌的效果。崔笑梅等[15]研究發(fā)現(xiàn)HPS可增強(qiáng)LAK細(xì)胞（殺傷細(xì)胞）和PBMC（外周血單個(gè)核細(xì)胞）對(duì)腫瘤細(xì)胞株(EJ)及膀胱腫瘤原代細(xì)胞的殺傷活性。劉忠[16]研究證實(shí)HPS可抑制體外培養(yǎng)的胃癌MGC-803細(xì)胞生長(zhǎng)，尚認(rèn)為HPS通過(guò)阻止細(xì)胞周期于G0/G1期的進(jìn)程，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。衛(wèi)東鋒[17]研究發(fā)現(xiàn)HPS影響小鼠胸腺細(xì)胞、人宮頸癌He La細(xì)胞和人肺腺癌A549細(xì)胞蛋白表達(dá)。HPS除了抗腫瘤作用外還被發(fā)現(xiàn)具有協(xié)同作用。衛(wèi)東鋒等[18]研究發(fā)現(xiàn)HPS對(duì)S180小鼠瘤細(xì)胞化療增效作用的靶標(biāo)蛋白，這些蛋白涉及能量代謝、氧化應(yīng)激反應(yīng)和凋亡信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。董玉梅等[19]運(yùn)用人肝癌體外培養(yǎng)的Hep G-2細(xì)胞進(jìn)行細(xì)胞實(shí)驗(yàn)，證實(shí)HPS抑制增殖的Hep G-2細(xì)胞。上述研究表明HPS在肺腺癌、膀胱癌、肝癌、胃癌等多種腫瘤均發(fā)揮作用，其機(jī)制多與促進(jìn)凋亡、調(diào)節(jié)基因表達(dá)等有關(guān)。

5 降糖作用

糖尿病(DM)是機(jī)體胰島素分泌相對(duì)或絕對(duì)不足導(dǎo)致血糖過(guò)高，引起代謝紊亂的一種內(nèi)分泌疾病，其主要特征為高血糖和尿糖。目前，對(duì)于DM的治療主要通過(guò)發(fā)揮藥物的降糖作用達(dá)到緩解病情的目的。眾多研究表明，HPS存在明顯的降糖作用，是一種值得開(kāi)發(fā)利用的植物多糖。王麗娟等[20]研究發(fā)現(xiàn)HPS能顯著降低四氧嘧啶模型小鼠血糖值及正常和四氧嘧啶模型小鼠糖耐量實(shí)驗(yàn)中的血糖值，且DM大鼠血清腫瘤壞死因子-α（與胰島素抵抗的發(fā)生密切相關(guān)[21]）水平明顯降低。徐靜汶[22]采用四氧嘧啶制備Ⅰ型DM昆明小鼠模型進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)不同分子量范圍的HPS均有降血糖效果，且均能增加DM小鼠的肝糖原含量。同時(shí)，實(shí)驗(yàn)還發(fā)現(xiàn)HPS可改善DM小鼠胸腺指數(shù)、脾臟指數(shù)，這種改善有利于減輕造模對(duì)小鼠其他組織的損害，最終有利于降糖作用的發(fā)揮。趙良功等[23]以分步醇沉法對(duì)紅芪進(jìn)行提取分離純化，通過(guò)DM動(dòng)物降血糖作用實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)HPS-1、HPS-3、HPS-4治療后小鼠全身癥狀得到改善、血糖顯著降低且糖耐量升高。李曉東等[24]實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)不同劑量組HPS-3均可降低Ⅱ型糖尿病大鼠空腹血糖和口服葡萄糖后2h的血糖，抑制總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白膽固醇升高和高密度脂蛋白膽固醇降低。同時(shí)，還發(fā)現(xiàn)HPS-3在一定程度上可改善胰腺形態(tài)、結(jié)構(gòu)和數(shù)量，減輕胰島β細(xì)胞受損情況。研究說(shuō)明HPS-3對(duì)T2DM大鼠有確切的降血糖，不僅能調(diào)節(jié)大鼠糖脂代謝紊亂，還能有效保護(hù)大鼠胰腺損傷。證明HPS對(duì)于Ⅰ型和Ⅱ型DM有明顯的降糖作用，為臨床運(yùn)用植物多糖治療DM提供了新方向。

6 防治阿爾茨海默病

阿爾茨海默病（AD）是一種發(fā)生于衰老過(guò)程中以認(rèn)知障礙、記憶力損害和行為異常為主要表現(xiàn)的全身性疾病[25]?，F(xiàn)認(rèn)為HPS的藥理活性與AD發(fā)病機(jī)制在氧化應(yīng)激反應(yīng)、細(xì)胞凋亡以及炎癥反應(yīng)等方面存在契合點(diǎn)。李菲[26]研究證實(shí)HPS對(duì)AD細(xì)胞模型的保護(hù)作用與其能夠調(diào)節(jié)膽堿激酶a、Rag調(diào)節(jié)蛋白復(fù)LAM-TOR1、轉(zhuǎn)錄因子蛋白AP-2-δ及鐵蛋白的表達(dá)有關(guān)。王磊等[27]運(yùn)用Aβ1-42誘導(dǎo)的AD細(xì)胞模型研究發(fā)現(xiàn)，HPS可能通過(guò)下調(diào)轉(zhuǎn)錄因子AP-2-δ（與神經(jīng)微管發(fā)育相關(guān)因子）的表達(dá)水平，間接調(diào)節(jié)生長(zhǎng)相關(guān)蛋白43和多聚唾液酸神經(jīng)細(xì)胞粘附分子蛋白（影響神經(jīng)軸突生長(zhǎng)和再生）的功能，發(fā)揮神經(jīng)元軸突保護(hù)作用。SH-SY5Y細(xì)胞是一種類(lèi)神經(jīng)細(xì)胞，形態(tài)功能與正常神經(jīng)元類(lèi)似，被廣泛運(yùn)用于研究神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。王磊實(shí)驗(yàn)同樣證實(shí)HPS可能通過(guò)下調(diào)鐵蛋白的表達(dá)緩解Aβ1-42和Tau磷酸化SH-SY5Y的損傷，發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。PRKCB是AD差異基因網(wǎng)絡(luò)中的樞紐基因，起中心調(diào)控地位，具有磷酸化多種蛋白的作用，而ERK1/2信號(hào)通路可以介導(dǎo)PRKCB對(duì)SH-SY5Y細(xì)胞分化的促進(jìn)作用[28]。凌軍軍[29]采用Aβ誘導(dǎo)PC12細(xì)胞構(gòu)建AD細(xì)胞模型，研究證實(shí)HPS通過(guò)上調(diào)PRKCB表達(dá)而保護(hù)PC12細(xì)胞，而ERK1/2信號(hào)介導(dǎo)了PRKCB通過(guò)調(diào)節(jié)線粒體凋亡途徑抑制AP25-35誘導(dǎo)的PC12細(xì)胞凋亡。上述研究在蛋白質(zhì)水平、基因表達(dá)、信號(hào)通路的角度為HPS作用機(jī)制的探討提供了科學(xué)依據(jù)，也為中藥新藥HPS及其衍生物的研發(fā)提供了數(shù)據(jù)支持。

7 展望

綜上所述，HPS是傳統(tǒng)中藥紅芪的主要活性成分，具有多成分、多靶點(diǎn)的特點(diǎn)，有非常廣泛的藥理活性，在現(xiàn)代疾病的治療上有不可替代的作用。筆者從免疫調(diào)節(jié)、抗氧化活性、抗衰老、抗腫瘤、降血糖、防治阿爾茨海默病等角度探析HPS在疾病中發(fā)揮的作用。隨著我們對(duì)HPS藥理作用研究的進(jìn)一步深入，發(fā)現(xiàn)免疫調(diào)節(jié)紊亂、衰老、氧化活性下降、血糖升高及腫瘤等均常見(jiàn)于中老年人，而HPS的藥理作用可以有效緩解上述情況。雖然HPS的藥理機(jī)制尚未完全明確，目前對(duì)于HPS的研究?jī)H停留在細(xì)胞及動(dòng)物層面，但就發(fā)現(xiàn)的HPS的藥理作用來(lái)看，HPS對(duì)于治療中老年病以及退行性疾病存在潛在靶點(diǎn)。今后應(yīng)擴(kuò)大研究廣度，增加研究深度，進(jìn)一步探索HPS在現(xiàn)代疾病中的定向靶點(diǎn)及治療優(yōu)勢(shì)，填補(bǔ)中醫(yī)多糖角度研究藥理作用的空白，以期為臨床治療疾病提供可靠理論支持，亦為進(jìn)一步研究中醫(yī)藥治療疾病的新途徑提供方向。