上海市食品藥品監(jiān)督管理局認證審評中心 （上海 200020）

內容提要： 為加強落實醫(yī)療器械技術審評“一次發(fā)補、一次補正”的要求，文章匯總自2018年7月～2019年12月上海審評中心的231件復雜注冊申請件，梳理資料補正過程中需多次溝通和修改的難點，總結共性問題并分類描述，供審評員和企業(yè)注冊人員參考。

為保證醫(yī)療器械的安全性和有效性，醫(yī)療器械產品上市前需向食品藥品監(jiān)督管理部門申請注冊或辦理備案。上海市食品藥品監(jiān)督管理局認證審評中心（以下簡稱“審評中心”）作為上海市第二類醫(yī)療器械注冊申請的技術審評部門，根據《醫(yī)療器械注冊管理辦法》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第4號）和《體外診斷試劑注冊管理辦法》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第5號）等規(guī)范性文件的要求開展技術審評工作。文件中對技術審評補正的情況明確要求如下：“技術審評過程中需要申請人補正資料的，技術審評機構應當一次告知需要補正的全部內容。申請人應當在1年內按照補正通知的要求一次提供補充資料；技術審評機構應當自收到補充資料之日起60個工作日內完成技術審評。”文件中的“一次發(fā)補、一次補正”操作對技術審評人員和企業(yè)注冊人員的專業(yè)水平和溝通能力均提出了較高的要求。實際工作中，較復雜的產品注冊申請件，特別是首次注冊和變更注冊申請，往往補正資料難以達到審評要求，需要審評員與企業(yè)注冊人員多次溝通完善補正資料，以完成對擬上市醫(yī)療器械的安全性、有效性研究及其結果的系統(tǒng)評價，得出審評結論。本研究匯總了審評中心的復雜注冊申請件，梳理了資料補正過程中需多次溝通和修改的難點，總結共性問題并分類描述，供審評員和企業(yè)注冊人員參考。

1.復雜注冊申請件基本情況及補正關注點

本研究共納入了自2018年7月～2019年12月審評中心的231件復雜注冊申請件，其中有源醫(yī)療器械91件，無源醫(yī)療器械55件，體外診斷試劑產品85件。企業(yè)收到補正通知書后，與審評員多次溝通修改補正資料后通過技術審評，其溝通的主要關注點集中在以下幾個方面。

產品型號規(guī)格：型號規(guī)格的描述需精確，不同型號間的差異需描述清楚，特別是規(guī)格較多的部件需詳細描述，如試劑產品試紙條色彩編號與對應濃度的說明、電動鉆鋸產品鋸片尺寸代號的意義等。

關鍵性能指標：部分申請件對關鍵性能指標的研究資料不充分，缺少了部分關鍵性能指標，如無菌產品的滅菌驗證資料、重復使用滅菌產品的最大滅菌劑量驗證和滅菌工藝研究資料、圖像處理軟件的軟件重建質量驗證資料、光療儀的治療劑量研究、骨水泥注入器的骨水泥混合均勻性驗證資料等。應確定強制性標準要求的性能指標或推薦性標準中需要執(zhí)行的指標是否全面覆蓋。變更申請件中對于產品結構變化后隨之而來的性能指標變化應進一步補充研究資料。部分申請件對于原材料的研究資料不充分，如金屬件缺少合金材質證明文件，套管件缺少醫(yī)用硅油的證明文件、生物學評價報告、制造商信息、質量控制要求等，補正時應補充完善。

性能測試方法：部分申請件對檢測方法的表述過于簡單、不具有可操作性，或檢測方法參數設定不明確，如產品運輸穩(wěn)定性研究的具體實驗條件不明確、試劑產品特異性試驗干擾物濃度不明確、正畸矯治器的矯治力檢測材料不明確、人工耳蝸語音處理器實際使用和檢測方法中頻段不一致等情況，補正時應詳細補充試驗步驟和試驗參數等，關鍵性能的檢測方法應提交進一步確認資料。部分申請件的檢測方法與中國藥典或相關標準中的方法不一致，應提交說明文件和方法確認資料等。部分申請件使用了自制檢測儀器，應補充自制檢測儀器的原理、技術參數、硬件軟件等信息。

臨床評價資料：申請件中臨床評價資料出現(xiàn)問題的頻率較高，企業(yè)注冊人員和審評員應重點關注。最常見的問題是同品種比對的臨床評價資料中，未對申報產品和對比產品的差異部分作出評價，或是未對申報產品和免臨床目錄產品的差異部分提交說明。在對比產品的選擇方面，部分申請件選擇三類產品與申報的二類產品做比對，部分申請件選擇與申報產品預期用途不同的產品作比對，補正時均需要重新選擇對比產品完成臨床評價。此外，部分有源產品申請件臨床評價資料中缺少軟件部分的對比評價，部分申請件臨床評價資料中缺少統(tǒng)計學處理或缺少結論，應補充完善。

檢驗報告：部分申請件的檢測報告中缺少關鍵指標，如義齒消毒指標中的初始污染菌指標、制氧設備的制氧性能指標、霧化器的微生物限度指標等，補正時應補測完善。部分申請件典型性覆蓋說明不清晰或缺少電磁兼容覆蓋性說明，或對型號之間結構差異的對比說明不足。部分有源產品變更申請件修改了電氣絕緣圖，應補交檢驗報告。部分變更申請件應對新增規(guī)格型號補交自檢報告，及企業(yè)具有自檢能力的相關資料。部分申請件規(guī)格中含兒童用器械，其尺寸與成人不同，不可覆蓋，需提供兒童用械的檢測報告。

產品預期用途：部分變更申請件產品結構變化，應對預期用途進一步明確；部分申請件預期用途與免臨床目錄或分類目錄中描述不一致，應進一步規(guī)范；預期用途與研究資料中的使用范圍不一致，應修改明確。

其他關注點：部分申請件的產品需要與其他產品配套使用，需明確對配合使用產品的要求，如帶線縫合針與縫合線的規(guī)格匹配需解釋說明，霧化器說明書中應增加外接氣源的規(guī)定，電極產品應提交配合主機的參數資料，牙齒美白儀應對配套的漂白劑做明確要求并提供依據等。部分申請件提出對產品性能指標降低要求的變更申請，企業(yè)和審評員應重點關注，以高標準首次注冊的產品，申請降低標準的變更需要提交充分的原因說明，并提交相關文件證明產品安全性、有效性不降低。

2.特殊類別產品復雜件補正難點分析

2.1 醫(yī)療器械軟件產品

醫(yī)療器械軟件產品因其特殊性，對于注冊申報資料另有要求，參見《醫(yī)療器械軟件注冊技術審查指導原則》[1]（以下簡稱“軟件指導原則”）。其復雜件的補正常見以下難點：①技術要求中對于軟件命名規(guī)則和軟件版本號表述不清，或性能指標部分描述不完整，如缺少軟件報警功能等安全性指標的描述。根據軟件指導原則的要求，“軟件組件應在醫(yī)療器械產品技術要求中進行規(guī)范，其中“產品型號/規(guī)格及其劃分說明”應明確軟件的名稱、型號規(guī)格、發(fā)布版本、版本命名規(guī)則、運行環(huán)境（控制型軟件組件適用，包括硬件配置、軟件環(huán)境和網絡條件），而“性能指標”應明確軟件全部臨床功能綱要?！睆碗s件補正時應予以重點關注。②軟件描述文檔未提供或資料不全，如軟件核心功能、使用環(huán)境或核心算法描述不清晰。應根據軟件指導原則中“軟件描述文檔框架”表格中的內容全面提供資料。值得注意的是，配合手機App使用的個人用醫(yī)療器械產品逐漸增多，申報資料中應注意明確手機硬件、網絡安全和使用環(huán)境等信息。③關于嵌入式軟件，由于與醫(yī)療器械硬件結合緊密，容易被誤認為非軟件組成。軟件指導原則中明確“軟件組件包括嵌入式軟件和控制型軟件，其中嵌入式軟件（即固件）運行于專用（醫(yī)用）計算平臺，控制（驅動）醫(yī)療器械硬件”，因此應按照軟件要求提供所需資料。④使用現(xiàn)成軟件的產品，其核心功能確認資料不完整。使用現(xiàn)成軟件風險相對較高，驗證與確認部分的資料應清晰全面以保證現(xiàn)成軟件的質量和安全。

2.2 體外診斷試劑產品

體外診斷試劑產品的申報資料要求參見《關于公布體外診斷試劑注冊申報資料要求和批準證明文件格式的公告》[2]。在實際審評中發(fā)現(xiàn)以下幾點問題易被忽視，需重點關注：①參考區(qū)間確定資料中，所采用的樣本來源需適當，部分申請件采用了不健康人群的數據，需補充試驗。②部分申請件未提供校準品原料及其來源的說明，特別是生產校準品用的血清樣本合法來源證明。③包裝規(guī)格以測試數做定義的，應提供裝量檢測的驗證資料。④產品組成中含IC卡的申請件，應提供IC卡的全部信息內容、工作曲線的研究資料和溯源信息等。⑤臨床評價資料中，部分申請件的申報產品與對比試劑所測的物質略有差異，需要提供說明。

2.3 生化分析儀產品

生化分析儀產品市場需求較大，申報量較多，申報資料涉及面廣，實際審評過程中遇到的難點較多，匯總如下：①關鍵性能指標的研究資料不完善，如缺少生化分析儀的波長準確性資料、缺少校準卡的賦值信息及偏差范圍研究資料、缺少適配試劑與儀器可組成封閉系統(tǒng)的研究資料、精密度驗證資料未覆蓋所有波長、質控卡的量值傳遞驗證方案不合理等，均是實際審評中的常見問題。②技術要求中關鍵性能指標的操作方法不完善，如生化分析儀光學系統(tǒng)指標檢測較為復雜，需細化操作方法，使其具有可操作性。③檢驗報告不完整，如缺少質控卡的檢測報告，或報告中缺少關鍵指標，如型式檢驗未覆蓋所有波長、或缺少波長準確性指標等，均為產品檢驗的關注重點。

3.小結

醫(yī)療器械技術審評“一次發(fā)補、一次補正”的工作要求需要企業(yè)與審評員之間及時溝通、密切配合，審評中心已建立補正資料預審查服務機制，旨在加強企業(yè)注冊人員與審評員之間的溝通交流，明確技術審評補正過程中對補正要求的解讀，通過預審查強化服務企業(yè)，更好地完成補正資料的準備工作。此前也有部分研究對第二類醫(yī)療器械技術審評的常見問題進行了總結[3-5]。本研究重點集中在復雜申請件，分析企業(yè)與審評員需加強關注和溝通的難點，總結共性問題，為醫(yī)療器械復雜申請件資料準備和技術審評相關人員提供參考。