國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心 （北京 100081）

內(nèi)容提要： 醫(yī)療器械臨床評價(jià)是評價(jià)醫(yī)療器械安全有效性的重要方法和手段。結(jié)合有源醫(yī)療器械的特點(diǎn)，對有源醫(yī)療器械臨床評價(jià)資料的常見問題進(jìn)行探討，以期指導(dǎo)注冊申請人更好地完成有源醫(yī)療器械臨床評價(jià)工作。

《醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例》[1]《醫(yī)療器械注冊管理辦法》[2]《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)定》[3]《醫(yī)療器械臨床評價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》[4]中對醫(yī)療器械的臨床評價(jià)定義為：申請人通過臨床文獻(xiàn)資料、臨床經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)、臨床試驗(yàn)等信息對產(chǎn)品是否滿足使用要求或者適用范圍進(jìn)行確認(rèn)的過程。臨床評價(jià)應(yīng)全面、客觀，應(yīng)通過臨床試驗(yàn)等多種手段收集相應(yīng)數(shù)據(jù)，臨床評價(jià)過程中收集的臨床性能和安全性數(shù)據(jù)、有利的和不利的數(shù)據(jù)均應(yīng)納入分析。臨床評價(jià)的深度和廣度、需要的數(shù)據(jù)類型和數(shù)據(jù)量應(yīng)與產(chǎn)品的設(shè)計(jì)特征、關(guān)鍵技術(shù)、適用范圍和風(fēng)險(xiǎn)程度相適應(yīng)，也應(yīng)與非臨床研究的水平和程度相適應(yīng)。

對于第一類醫(yī)療器械的臨床評價(jià)，要求相對簡單，按照國家食品藥品監(jiān)督管理總局2014年第26號公告提交資料[5]。對于注冊申報(bào)第二類、第三類的醫(yī)療器械，有三條途徑開展臨床評價(jià)：①列入《免于進(jìn)行臨床試驗(yàn)的醫(yī)療器械目錄》產(chǎn)品的臨床評價(jià)；②通過同品種醫(yī)療器械臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行臨床評價(jià)；③通過臨床試驗(yàn)進(jìn)行臨床評價(jià)[4]。本文結(jié)合相關(guān)法規(guī)指南文件，從醫(yī)療器械技術(shù)審評角度，針對上述三種評價(jià)路徑及臨床評價(jià)的總體原則對有源醫(yī)療器械臨床評價(jià)的常見問題進(jìn)行探討，以期指導(dǎo)注冊申請人更好地完成有源醫(yī)療器械臨床評價(jià)工作。

1.列入《免于進(jìn)行臨床試驗(yàn)的醫(yī)療器械目錄》產(chǎn)品的臨床評價(jià)

臨床評價(jià)指導(dǎo)原則要求，對于《免于進(jìn)行臨床試驗(yàn)的醫(yī)療器械目錄》（以下簡稱《目錄》）列入免臨床目錄的產(chǎn)品需要提交申報(bào)產(chǎn)品相關(guān)信息與《目錄》所述內(nèi)容的對比資料；申報(bào)產(chǎn)品與《目錄》中已獲準(zhǔn)境內(nèi)注冊醫(yī)療器械的對比說明，對比說明應(yīng)當(dāng)包括《申報(bào)產(chǎn)品與目錄中已獲準(zhǔn)境內(nèi)注冊醫(yī)療器械對比表》和相應(yīng)支持性資料。提交的上述資料應(yīng)能證明申報(bào)產(chǎn)品與《目錄》所述的產(chǎn)品具有等同性。若無法證明申報(bào)產(chǎn)品與《目錄》產(chǎn)品具有等同性，則應(yīng)按照本指導(dǎo)原則其他要求開展相應(yīng)工作。

需要注意的是免于臨床試驗(yàn)的并不意味著免于進(jìn)行臨床評價(jià)，如屬于該《目錄》內(nèi)的產(chǎn)品，應(yīng)根據(jù)指導(dǎo)原則內(nèi)容和格式進(jìn)行豁免目錄內(nèi)產(chǎn)品的對比和已經(jīng)上市的產(chǎn)品的詳細(xì)對比，對比應(yīng)同時(shí)關(guān)注一致性與差異性，確認(rèn)申報(bào)產(chǎn)品是否屬于豁免目錄內(nèi)，如申請人僅僅擬申報(bào)產(chǎn)品名稱與豁免目錄內(nèi)產(chǎn)品名稱相同，但產(chǎn)品實(shí)質(zhì)內(nèi)容與豁免目錄內(nèi)的產(chǎn)品不同，不應(yīng)按照免于臨床目錄產(chǎn)品開展臨床評價(jià)。一般情況下，目錄范圍內(nèi)醫(yī)療器械產(chǎn)品的描述是對已在境內(nèi)上市某類醫(yī)療器械共性特征的綜合描述，而有源醫(yī)療器械常具有不同的個(gè)性特征，如新增功能模塊、新增適用范圍包括使用人群、使用環(huán)境等。如用于靜脈輸液的輸液泵屬于免于臨床目錄內(nèi)，但如新增用于輸血的適用范圍，則應(yīng)針對輸血功能按照同品種醫(yī)療器械臨床評價(jià)和/或臨床試驗(yàn)路徑開展臨床評價(jià)。針對差異性提交臨床評價(jià)資料時(shí)應(yīng)重視非臨床證據(jù)的運(yùn)用，如已有非臨床證據(jù)可充分驗(yàn)證產(chǎn)品的安全有效性時(shí)，不需提交臨床證據(jù)。最后，對于某些列入《目錄》的產(chǎn)品，其國行標(biāo)中有相應(yīng)臨床資料要求的，應(yīng)提交相應(yīng)的人體評估報(bào)告，如脈搏血氧儀：根據(jù)YY0784-2010《醫(yī)用電氣設(shè)備醫(yī)用脈搏血氧儀設(shè)備安全性和主要性能專用要求》應(yīng)提供脈搏血氧飽和度準(zhǔn)確度的評估報(bào)告[6]。

2.通過同品種醫(yī)療器械臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行臨床評價(jià)

2.1 同品種醫(yī)療器械的含義

同品種醫(yī)療器械是指與申報(bào)產(chǎn)品在基本原理、結(jié)構(gòu)組成、制造材料（有源類產(chǎn)品為與人體接觸部分的制造材料）、生產(chǎn)工藝、性能要求、安全性評價(jià)、符合的國家/行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)、預(yù)期用途等方面基本等同的已獲準(zhǔn)境內(nèi)注冊的產(chǎn)品。申報(bào)產(chǎn)品與同品種醫(yī)療器械的差異不對產(chǎn)品的安全有效性產(chǎn)生不利影響，可視為基本等同。注冊申請人通過同品種醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)或臨床使用獲得的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析評價(jià)，證明醫(yī)療器械安全、有效的，需首先將申報(bào)產(chǎn)品與一個(gè)或多個(gè)同品種醫(yī)療器械進(jìn)行對比，證明二者之間基本等同。注冊申請人應(yīng)以列表形式提供對比信息。應(yīng)詳述二者的相同性和差異性，對差異性是否對產(chǎn)品的安全有效性產(chǎn)生不利影響，應(yīng)通過申報(bào)產(chǎn)品自身的數(shù)據(jù)進(jìn)行驗(yàn)證和/或確認(rèn)。

2.2 同品種醫(yī)療器械臨床評價(jià)的要求

①應(yīng)依據(jù)同品種醫(yī)療器械的定義選擇適宜的同品種醫(yī)療器械。②對于擬申報(bào)產(chǎn)品的工作原理、作用機(jī)制、結(jié)構(gòu)組成、性能參數(shù)等內(nèi)容描述應(yīng)注意與申報(bào)資料中的綜述資料、研究資料、產(chǎn)品技術(shù)要求、說明書等內(nèi)容的一致性。③依據(jù)醫(yī)療器械臨床評價(jià)指導(dǎo)原則的要求的格式和內(nèi)容，與同品種產(chǎn)品進(jìn)行比對，關(guān)于比對的具體項(xiàng)目應(yīng)結(jié)合申報(bào)產(chǎn)品的具體特性選擇適用項(xiàng)目，如針對獨(dú)立軟件產(chǎn)品，無需比對生產(chǎn)工藝。針對適用的比對的項(xiàng)目，應(yīng)逐條比對與同品種產(chǎn)品的相同性和差異性，有源醫(yī)療器械與同品種產(chǎn)品的差異性常常體現(xiàn)在功能的增加，性能參數(shù)的變化，軟件算法的變化等，針對這些差異可合理采用非臨床證據(jù)、臨床文獻(xiàn)資料、臨床經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)、臨床試驗(yàn)等信息驗(yàn)證申報(bào)產(chǎn)品的安全性和有效性。針對差異性的證據(jù)原則上應(yīng)屬于申報(bào)產(chǎn)品自身，但某些有源器械的不同型號規(guī)格之間常常存在相同的功能模塊，此時(shí)對于可獨(dú)立評價(jià)的這些功能可不來源于申報(bào)產(chǎn)品自身，如獨(dú)立軟件安全有效數(shù)據(jù)可來源于與含有同類軟件的醫(yī)療器械。④臨床文獻(xiàn)數(shù)據(jù)是開展臨床評價(jià)不可缺少的重要部分，正確進(jìn)行文獻(xiàn)檢索至關(guān)重要，應(yīng)查準(zhǔn)、查全。同品種臨床評價(jià)的文獻(xiàn)檢索包含兩次，先是對擬申報(bào)器械或擬申報(bào)器械與同品種器械比對的差異性作為關(guān)鍵詞進(jìn)行檢索，第二次是同品種產(chǎn)品作為關(guān)鍵詞進(jìn)行檢索，有多個(gè)同品種器械時(shí)，需對所有比對的同品種產(chǎn)品作為關(guān)鍵詞進(jìn)行檢索。文獻(xiàn)檢索的關(guān)鍵詞中常常應(yīng)包含識別到具體廠家、型號的器械，如企業(yè)名稱、產(chǎn)品型號、商品名稱等。在實(shí)際的文獻(xiàn)檢索過程中，常常存在文獻(xiàn)過少或文獻(xiàn)過多的情況，關(guān)于文獻(xiàn)數(shù)據(jù)的數(shù)量要求，并無具體規(guī)定，總體應(yīng)與擬評價(jià)的器械的風(fēng)險(xiǎn)程度相關(guān)，一般來講，風(fēng)險(xiǎn)高的產(chǎn)品需要相對多的文獻(xiàn)數(shù)據(jù)。對于成熟產(chǎn)品來說，可能缺乏相對多的關(guān)注度，能檢索到的文獻(xiàn)可能很少，此時(shí)應(yīng)充分考慮非臨床證據(jù)的水平及臨床使用的經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)的使用[7]。因此應(yīng)結(jié)合申報(bào)產(chǎn)品的具體情況，優(yōu)化檢索策略，增加或減少所需文獻(xiàn)的數(shù)量。關(guān)于文獻(xiàn)結(jié)果的輸出，建議將檢索到的原始資料以表格的形式直觀地反映出來。如標(biāo)題、作者、年限、期刊名稱、卷等，如果檢索出的文獻(xiàn)數(shù)據(jù)量較大，可借助文獻(xiàn)管理軟件。同時(shí)還應(yīng)合理對文獻(xiàn)歸類、分析，評價(jià)，而不僅僅是文獻(xiàn)的羅列，應(yīng)對每篇文獻(xiàn)進(jìn)行定性的描述，如樣本量、用于的人群、使用效果等。⑤針對差異性證據(jù)的來源，應(yīng)充分合理利用已有的非臨床數(shù)據(jù)如動物試驗(yàn)、實(shí)驗(yàn)室檢測、計(jì)算機(jī)建模等數(shù)據(jù)。⑥關(guān)于數(shù)據(jù)的質(zhì)量評價(jià)應(yīng)對每個(gè)研究進(jìn)行質(zhì)量評估，只有高質(zhì)量的研究才可能獲得高質(zhì)量的綜合結(jié)論。在評估研究質(zhì)量時(shí)一般考慮以下兩個(gè)方面：一是相關(guān)性，即研究是否與所評價(jià)的器械相關(guān)；二是數(shù)據(jù)質(zhì)量，即數(shù)據(jù)的科學(xué)合理性及避免或減少偏倚的程度。根據(jù)數(shù)據(jù)的實(shí)際情形進(jìn)行定性或定量分析（Meta分析）。通常情況下對于相同成熟，臨床應(yīng)用廣泛的器械不需要進(jìn)行Meta分析[8,9]。當(dāng)臨床運(yùn)用存在爭議或風(fēng)險(xiǎn)較高的醫(yī)療器械，可能需進(jìn)行Meta分析。此外，當(dāng)數(shù)據(jù)存在嚴(yán)重異質(zhì)性時(shí)，不建議進(jìn)行Meta分析。有源醫(yī)療器械臨床評價(jià)過程中，定性分析較為常見，且由于適用范圍或功能模塊的不同，會涉及到多個(gè)相對獨(dú)立的數(shù)據(jù)集，如病人監(jiān)護(hù)儀，用于醫(yī)療機(jī)構(gòu)中對患者的心電、呼吸、體溫、脈搏氧飽和度、脈率、無創(chuàng)血壓、呼吸末二氧化碳、麻醉氣體等的監(jiān)護(hù)。不同的監(jiān)護(hù)功能一般相互獨(dú)立，各個(gè)功能模塊一般利用獨(dú)立的數(shù)據(jù)集單獨(dú)進(jìn)行評價(jià)。最后再對數(shù)據(jù)進(jìn)行合并分析，闡述擬申報(bào)器械的受益和風(fēng)險(xiǎn)。受益一般體現(xiàn)在臨床結(jié)局的積極影響、如病死率的降低、疾病或癥狀的緩解、生活質(zhì)量的改善、診斷水平的提高、患者獲益的持續(xù)時(shí)間等。風(fēng)險(xiǎn)一般體現(xiàn)在潛在的副作用的性質(zhì)、嚴(yán)重度、頻率等。在對器械開展臨床評價(jià)時(shí)序合并兩方面的結(jié)論，得出結(jié)論，即在正常使用條件下，產(chǎn)品可達(dá)到預(yù)期性能，與預(yù)期受益相比較，產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)可接受，產(chǎn)品的臨床有效性和安全性均有適當(dāng)?shù)淖C據(jù)支持。

3.臨床試驗(yàn)

對于在中國境內(nèi)進(jìn)行臨床試驗(yàn)的醫(yī)療器械，臨床試驗(yàn)是指在具備相應(yīng)條件的臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)中，對擬申請注冊的醫(yī)療器械在正常使用條件下的安全有效性進(jìn)行確認(rèn)的過程。注冊申請人在注冊申報(bào)時(shí)，應(yīng)當(dāng)提交臨床試驗(yàn)方案和臨床試驗(yàn)報(bào)告。申請人也可參照《接受醫(yī)療器械境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)技術(shù)指導(dǎo)原則》的相關(guān)要求提交境外臨床試驗(yàn)資料。

在決策是否開展臨床試驗(yàn)之前，應(yīng)充分考慮產(chǎn)品的工作原理、作用機(jī)制、性能特性、臨床使用風(fēng)險(xiǎn)等結(jié)合已有的非臨床證據(jù)、臨床數(shù)據(jù)等，確認(rèn)臨床試驗(yàn)的必要性，對于列入《關(guān)于發(fā)布需進(jìn)行臨床試驗(yàn)審批的第三類醫(yī)療器械目錄的通告》的產(chǎn)品，如已有臨床數(shù)據(jù)可充分驗(yàn)證產(chǎn)品安全有效性時(shí)，亦非必須開展臨床試驗(yàn)。反之，如已有數(shù)據(jù)不能充分證明產(chǎn)品安全有效性應(yīng)開展臨床試驗(yàn)。

對于有源醫(yī)療器械，常常包含多個(gè)功能模塊或多個(gè)適應(yīng)癥，在設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)方案時(shí)，應(yīng)考慮各功能模塊或適應(yīng)癥的覆蓋性，某些功能模塊僅通過非臨床數(shù)據(jù)即可驗(yàn)證該功能的安全有效性而不再需要臨床證據(jù)，因此應(yīng)充分結(jié)合器械特征、非臨床研究情況、已在中國境內(nèi)上市同類產(chǎn)品的臨床數(shù)據(jù)等因素，確定臨床試驗(yàn)?zāi)康募瘁槍ι陥?bào)產(chǎn)品的所有的功能模塊或適應(yīng)癥開展的臨床試驗(yàn)、或與同品種相比的差異性的臨床試驗(yàn)。臨床試驗(yàn)的目的決定了臨床試驗(yàn)各設(shè)計(jì)要素，包括主要評價(jià)指標(biāo)、試驗(yàn)設(shè)計(jì)類型、對照試驗(yàn)的比較類型、樣本量等。如：已上市的植入式心臟起搏器通常不能兼容核磁共振檢查，如申請可兼容核磁共振檢查，其臨床試驗(yàn)?zāi)康目稍O(shè)置為對兼容核磁共振檢查相關(guān)的安全有效性進(jìn)行確認(rèn)，臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)要素均與核磁兼容的功能相關(guān)。

通常來講隨機(jī)、雙盲、平行對照的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)可使臨床試驗(yàn)影響因素在試驗(yàn)組和對照組間的分布趨于均衡，保證研究者、評價(jià)者和受試者均不知曉分組信息，避免了選擇偏倚和評價(jià)偏倚，被認(rèn)為可提供高等級的科學(xué)證據(jù)，通常被優(yōu)先考慮[10]。對于某些醫(yī)療器械，此種設(shè)計(jì)的可行性受到器械固有特征的挑戰(zhàn)。如質(zhì)子碳離子治療系統(tǒng)，因受場地等各方面開展隨機(jī)對照研究存在現(xiàn)實(shí)的困難，可根據(jù)具體情況采用單組目標(biāo)值法[11]。但是需要詳述必須采用該設(shè)計(jì)的理由和控制選擇偏倚的具體措施。此外對于臨床試驗(yàn)中主要評價(jià)指標(biāo)、次要評價(jià)指標(biāo)、隨訪時(shí)間、樣本量的確定應(yīng)在充分的調(diào)研同類產(chǎn)品或傳統(tǒng)診療方法的基礎(chǔ)上確認(rèn)，以確保臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的科學(xué)性，合理性和可行性。臨床試驗(yàn)中常用的統(tǒng)計(jì)分析方法可參考《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)指導(dǎo)原則》。

4.小結(jié)

本文結(jié)合有源醫(yī)療器械的特點(diǎn)，對有源醫(yī)療器械臨床評價(jià)資料的常見問題進(jìn)行探。注冊申請人應(yīng)結(jié)合申報(bào)產(chǎn)品的自身特性，充分利用申報(bào)產(chǎn)品已有的非臨床數(shù)據(jù)，臨床數(shù)據(jù)，通過臨床評價(jià)三種路徑之一，或者組合兩個(gè)或三個(gè)路徑，合理利用同品種產(chǎn)品的臨床數(shù)據(jù)，避免不必要的臨床試驗(yàn)，科學(xué)合理地評價(jià)產(chǎn)品臨床使用的安全有效性。