武 煒，孫英杰，丁 鏟

（中國農(nóng)業(yè)科學(xué)院上海獸醫(yī)研究所，上海 200241）

DDX3是DEAD（D-E-A-D：ASP-Glu-Ala-Asp）-box解旋酶家族的成員，是一種從酵母到人的多種器官中均有發(fā)現(xiàn)的依賴ATP的RNA解旋酶[1]。DDX3有DDX3X（DBX）和DDX3Y（DBY）兩種同系物，分別位于X染色體和Y染色體上[2]。DDX3X廣泛表達(dá)于多種組織，而DDX3Y的表達(dá)僅限于雄性生殖染色體中，可能與雄性生殖有關(guān)[3]。DDX3參與RNA的多種代謝，例如轉(zhuǎn)錄、翻譯、RNA剪接、RNA運(yùn)輸和RNA降解。最近研究發(fā)現(xiàn)，DDX3在基因表達(dá)調(diào)控、細(xì)胞周期調(diào)控、細(xì)胞凋亡以及抗病毒過程中均發(fā)揮作用。鑒于DDX3能夠調(diào)控多種細(xì)胞通路，因此研究DDX3的調(diào)控機(jī)制對(duì)于了解細(xì)胞行使功能和發(fā)揮抗病毒反應(yīng)至關(guān)重要。

1 DDX3 調(diào)控基因表達(dá)

1.1 DDX3參與基因啟動(dòng)子轉(zhuǎn)錄的調(diào)控DDX3已被證實(shí)能夠調(diào)控多種基因的表達(dá)。一方面，DDX3對(duì)干擾素（interferon，IFN）β啟動(dòng)子和p21waf1/cip1啟動(dòng)子起正調(diào)節(jié)作用[4]；另一方面，DDX3對(duì)E鈣黏蛋白啟動(dòng)子起負(fù)調(diào)節(jié)作用。染色體免疫沉淀實(shí)驗(yàn)證實(shí)DDX3與IFN-β和E鈣黏蛋白啟動(dòng)子互作，說明DDX3能夠直接調(diào)控兩者的表達(dá)。

1.2 DDX3有助于RNA的核輸出DDX3穿梭在細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞核之間，與兩種核運(yùn)輸?shù)拇┧蟮鞍谆プ?，即含有核輸出信?hào)（nuclear export signal，NES）的蛋白受體CRM1和作為mRNA輸出的重要受體tip相關(guān)蛋白（tip-associated protein，TAP）[5]。DDX3可與CRM1互作并介導(dǎo)Ⅰ型人類免疫缺陷病毒（Human immunodeficiency virus typeⅠ，HIV-Ⅰ）Rev依賴的病毒mRNA核輸出；干擾TAP會(huì)導(dǎo)致DDX3的核聚集，說明DDX3伴隨信使核糖核蛋白（mRNP）通過TAP介導(dǎo)的通路從細(xì)胞核運(yùn)輸?shù)郊?xì)胞質(zhì)[5]。

1.3 DDX3對(duì)調(diào)控翻譯具有重要作用DDX3結(jié)合翻譯起始因子eIF4E、eIF4a、eIF4G、eIF2a、eIF3和poly（A）結(jié)合蛋白（poly（A）-binding protein，PABP）等，促進(jìn)5"端非翻譯區(qū)（5" untranslated region，UTR）mRNA的翻譯[5]。有報(bào)道顯示DDX3的主要功能是通過與eIF3互作促進(jìn)蛋白翻譯，DDX3與eIF3和40s核糖體互作有利于功能性80s核糖體的組裝[6-7]。酵母DDX3的同系物Ded1也能通過翻譯起始因子eIF4F-mRNA復(fù)合物調(diào)控蛋白翻譯。除了這些正調(diào)控機(jī)制之外，DDX3還能與Ago2互作，Ago2是一種干擾RNA通路的重要因子，可以切割目標(biāo)mRNA；在應(yīng)激條件下，DDX3存在于細(xì)胞質(zhì)的應(yīng)激顆粒中，通過穩(wěn)定未激活翻譯復(fù)合物中的eIF4E來阻止其與eIF4G互作從而抑制“加帽”依賴的翻譯，表明DDX3可作為一種翻譯抑制劑[8]；有研究證明：干擾DDX3對(duì)翻譯沒有顯著的影響，因此DDX3對(duì)mRNA翻譯非必需。這些結(jié)果說明DDX3可通過多種方式調(diào)控蛋白質(zhì)的翻譯[9]。

2 DDX3 調(diào)控細(xì)胞周期、細(xì)胞凋亡和腫瘤發(fā)生

DDX3調(diào)控細(xì)胞周期、細(xì)胞凋亡和腫瘤發(fā)生。研究發(fā)現(xiàn)，溫度敏感型DDX3突變的倉鼠細(xì)胞系tsET24或者敲除DDX3的細(xì)胞，從G1到S細(xì)胞周期均被阻止[10]。這是由于一方面DDX3在細(xì)胞周期過程中通過調(diào)控翻譯增強(qiáng)cycling E1的功能；另一方面，DDX3還能夠通過抑制cyclin D1以及細(xì)胞生長來調(diào)節(jié)細(xì)胞周期[11]。在鼠早期胚胎中，DDX3也調(diào)控細(xì)胞的生存和細(xì)胞周期[12]。此外，DDX3與DDX5直接互作并且共定位于細(xì)胞質(zhì)，這種共定位發(fā)生在細(xì)胞周期的G2/M期，說明了DDX3的定位和功能依賴細(xì)胞周期調(diào)控。

現(xiàn)已證明DDX3可引發(fā)乳腺癌，存在于香煙中中的二羥環(huán)氧苯并芘（benzo[a]pyrene diolepoxide，BPDE）可激活DDX3，促進(jìn)乳腺上皮細(xì)胞的生長、增殖和腫瘤轉(zhuǎn)變。與此發(fā)現(xiàn)吻合的是，DDX3的過表達(dá)可以誘導(dǎo)上皮間葉樣轉(zhuǎn)化并在軟瓊脂中形成菌落，顯示DDX3移動(dòng)性和遷徙性的增強(qiáng)，DDX3被招募到E鈣黏蛋白啟動(dòng)子并且抑制E鈣黏蛋白的表達(dá)，可引起細(xì)胞遷移和代謝功能增強(qiáng)[13]。DDX3可能通過促進(jìn)轉(zhuǎn)錄因子Snail表達(dá)水平升高導(dǎo)致癌癥的發(fā)生[14]，Snail可抑制細(xì)胞吸附蛋白的表達(dá)，致使不同類型癌癥細(xì)胞遷徙性和代謝性增加。最近研究結(jié)果表明：DDX3在膽囊癌中的過表達(dá)與腫瘤的尺寸以及腫瘤、淋巴結(jié)和轉(zhuǎn)移腫瘤（tumor, node and metastasis，TNM）的高表達(dá)、侵襲、淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移有很大的關(guān)系，說明DDX3是膽囊癌的代謝和愈后不良的標(biāo)志[15]。組織缺氧是實(shí)體瘤的主要特征，其很大程度上影響細(xì)胞和腫瘤組織的呼吸和代謝功能，低氧適應(yīng)性基因的表達(dá)主要由去氧誘導(dǎo)因子（hypoxia inducible factors，HIFs）調(diào)控。DDX3在乳腺癌細(xì)胞中異常的表達(dá)使腫瘤侵襲由微弱表型擴(kuò)散至強(qiáng)烈表型，HIF-1結(jié)合到DDX3啟動(dòng)子上可增強(qiáng)DDX3的表達(dá)，說明DDX3也是一種去氧誘導(dǎo)因子。

與以上結(jié)果截然相反的是：有報(bào)道證實(shí)DDX3是一種腫瘤抑制因子[16]，能夠抑制許多細(xì)胞系克隆的形成，并下調(diào)cyclin D1和上調(diào)p21waf1/cip1啟動(dòng)子活性[11]。在肝癌細(xì)胞中，DDX3的表達(dá)明顯受到抑制[11]DDX3的缺失可導(dǎo)致細(xì)胞分裂增加和凋亡減少。非活性狀態(tài)p53能夠誘導(dǎo)DDX3缺失，通過MDM2/Slug/E-cadherin通路促使腫瘤的惡化，最終導(dǎo)致非小細(xì)胞肺癌病人病情加重[17]。

DDX3具有抗凋亡和促凋亡的雙重功能。研究發(fā)現(xiàn)死亡受體可以被一個(gè)包含GSK3、DDX3和cIAP-1的抗凋亡蛋白復(fù)合物“加帽”，因此DDX3具有抗凋亡的功能[18]。相反，DDX3與p53互作可正向調(diào)控DNA損傷誘導(dǎo)的凋亡[19]。此外，通過調(diào)控p53-DDX3通路引起p21waf1/cip1減少與人類早期乳頭瘤病毒相關(guān)的肺癌復(fù)發(fā)型存活率有關(guān)[20]。腫瘤細(xì)胞中DDX3低表達(dá)/陰性表達(dá)與預(yù)后不良的臨床特征有很大的關(guān)系，因此DDX3的低表達(dá)/陰性表達(dá)是口腔癌患者不良預(yù)后的標(biāo)志[21]。

總之，DDX3有抑瘤和致瘤的雙重特性。這可能與細(xì)胞模型相關(guān)，因此需要進(jìn)一步研究DDX3在細(xì)胞增殖調(diào)控中的潛在功能，這些研究為接下來的癌癥化療藥物研發(fā)提供新思路。

3 DDX3 作為病毒的靶點(diǎn)

DDX3已被證實(shí)是一些病毒的靶點(diǎn)，如丙型肝炎病毒（Hepatitis C virus，HCV）、HIV-1、乙型肝炎病毒（Hepatitis B virus，HBV）、西尼羅病毒（West nile virus，WNV）、日本乙型腦炎病毒、諾瓦克病毒、牛痘病毒和巨細(xì)胞病毒等。DDX3能夠促進(jìn)某些病毒的復(fù)制（例如HCV和HIV-1），因此，DDX3可作為抗HCV和HIV-1病毒藥物的治療靶點(diǎn)；同時(shí)DDX3能夠抑制HBV的復(fù)制，說明DDX3在不同病毒復(fù)制中發(fā)揮不同的作用。DDX調(diào)控病毒復(fù)制主要有以下幾種機(jī)制：

3.1 DDX3在HCV復(fù)制周期中的作用丙型肝炎病毒是慢性肝炎的病原體，可導(dǎo)致原發(fā)性肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）和肝硬化。HCV是9.6 kb單股正鏈RNA基因編碼（～3000氨基酸殘基）的有囊膜的多聚蛋白。這個(gè)多聚蛋白被宿主和病毒的結(jié)合物切割成了至少10個(gè)蛋白，依次為：核心蛋白（core）、包膜1（envelope 1，E1）、E2、p7、非結(jié)構(gòu)2（non-structural 2，NS2）、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B[22-23]。DDX3對(duì)HCV的復(fù)制至關(guān)重要[24]，在DDX3敲除的細(xì)胞中，HCV基因組RNA（HCV-O株，基因型1b）和復(fù)制子RNA的聚集被顯著抑制。同樣在DDX3敲除的細(xì)胞中，HCV感染（JFH1株，基因型2a）被抑制。

3.1.1 DDX3與HCV核心蛋白（core）互作 已經(jīng)發(fā)現(xiàn)一些DEAD-box RNA解旋酶與HCV蛋白互作并且調(diào)控HCV的復(fù)制。通過酵母雙雜交篩選實(shí)驗(yàn)已經(jīng)確定，DDX3與HCV core互作[25]。這一互作由HCV核心蛋白N端59個(gè)氨基酸殘基介導(dǎo)，結(jié)合到DDX3 C端的RS樣的結(jié)構(gòu)域，共定位于胞漿內(nèi)核周圍，HCV core是第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)與DDX3結(jié)合的病毒蛋白。然而，沒有研究表明DDX3-core互作對(duì)HCV復(fù)制和HCV有關(guān)的肝臟疾病有何影響。將位于JFH1毒株core N端結(jié)構(gòu)域的單氨基酸突變能夠完全阻斷其與DDX3的互作，但突變對(duì)病毒RNA的復(fù)制沒有顯著影響，說明DDX3-core互作在HCV的生活周期中非必需[26]。與此相矛盾的研究結(jié)果表明HCV core 16-36位氨基酸過表達(dá)可抑制HCV的復(fù)制，然而過表達(dá)DDX3能夠使core（16-36aa）促進(jìn)HCV復(fù)制[27]。

以上結(jié)果表明，DDX3結(jié)合core對(duì)復(fù)制子穩(wěn)定性至關(guān)重要，DDX3在HCV不同復(fù)制階段影響病毒復(fù)制，但DDX3-core互作對(duì)病毒復(fù)制的影響還有待進(jìn)一步證實(shí)。

3.1.2 HCV感染誘導(dǎo)DDX3重排 HCV核心蛋白是病毒的結(jié)構(gòu)蛋白，形成病毒的核衣殼，同時(shí)是脂質(zhì)顆粒（lipid droplets，LDs）的靶點(diǎn)，LDs是HCV生存的重要的胞漿中的細(xì)胞器。出芽是囊膜病毒生活周期中關(guān)鍵的步驟，HCV利用運(yùn)輸所需的胞內(nèi)分選復(fù)合物（endosomal sorting complex required for transport，ESCRT）系統(tǒng)作為出芽機(jī)制。P-小體在翻譯、抑制和mRNA降解機(jī)制中發(fā)揮一定的作用[28]。HCV感染可干擾DDX3、DDX6、Lsm1、Xrn1、PATL1和Ago2 P-小體的形成并且不斷地將它們重新分配到LDs周圍的HCV產(chǎn)物位點(diǎn)上，說明HCV阻止LDs周圍的P-小體復(fù)合物并調(diào)控HCV的復(fù)制和翻譯[29]。機(jī)體感染HCV可不斷地將DDX3重排到LDs周圍的感染位點(diǎn)，并且DDX3與HCV核心蛋白共定位[29]；最近研究表明，DDX3在WNV、日本乙型腦炎、諾羅病毒和瘟病毒屬中起重要作用。同樣，P-小體復(fù)合物L(fēng)SM1、GW182、DDX3、DDX6和XRN1也被招募到西尼羅河病毒（WNV）的復(fù)制位點(diǎn)并且對(duì)病毒復(fù)制起正向調(diào)控[12,30-31]。這些結(jié)果說明DDX3可能參與LDs介導(dǎo)的HCV的復(fù)制過程。

3.2 DDX3影響HIV-1的復(fù)制 HIV-1是引起獲得性免疫缺陷綜合征的病原。HIV-1是正鏈RNA逆轉(zhuǎn)錄病毒，可編碼9種多肽、結(jié)構(gòu)蛋白、種群特異性抗原（group specific antigen，Gag）、聚合酶（Pol）、囊膜蛋白（envelope，Env）和輔助蛋白Vif、Vpu、Vpr、Nef以及調(diào)控蛋白Tat、Rev。HIV的基因表達(dá)在轉(zhuǎn)錄水平上可由Tat結(jié)合到初期病毒的轉(zhuǎn)錄激活反應(yīng)的（trans-activation responsive，TAR）RNA調(diào)控，在轉(zhuǎn)錄后水平上可由env基因與Rev反應(yīng)元件（rev-responsive element，RRE）結(jié)合所調(diào)控[32]。由于包含內(nèi)含子的宿主RNA在完全剪切之前無法離開細(xì)胞核，HIV-1需要逃避宿主的監(jiān)測(cè)系統(tǒng)運(yùn)輸，將未剪接或部分剪接的病毒RNA到細(xì)胞質(zhì)并且合成HIV-結(jié)構(gòu)蛋白和輔助蛋白。對(duì)此，Rev包含一個(gè)富含亮氨酸的NES結(jié)構(gòu)域可招募核輸出受體CRM1[33]。當(dāng)與RRE以及Ran-GTP結(jié)構(gòu)后，CRM1形成細(xì)胞核輸出受體復(fù)合物，Rev-CRM1-RRE-Ran-GTP復(fù)合物可將未剪接或部分剪接的HIV-1 RNA從細(xì)胞核運(yùn)輸?shù)郊?xì)胞質(zhì)中。

3.2.1 DDX參與HIV RNA核輸出 一些病毒可以攜帶其自身的RNA解旋酶從而促進(jìn)它們病毒基因的復(fù)制，包括HCV、黃病毒、風(fēng)疹病毒和甲病毒[34]，但是HIV-1不能編碼自身的RNA解旋酶。因此，宿主RNA解旋酶參與HIV-1復(fù)制的多個(gè)過程，包括HIV-1 RNA的反轉(zhuǎn)錄、HIV-1 mRNA的轉(zhuǎn)錄，HIV-1 mRNA的核質(zhì)運(yùn)輸和HIV-1 RNA的包裝[35]。DDX3是第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)參與HIV-1 RNA核輸出的蛋白。DDX3是一個(gè)核質(zhì)穿梭蛋白，其與CRM1結(jié)合并且定位于核膜孔。Rev與DDX3直接互作，DDX3的過表達(dá)增強(qiáng)Rev介導(dǎo)的核輸出。相反，DDX3敲除或者突變的DDX3表達(dá)會(huì)顯著抑制Rev功能和HIV-1復(fù) 制[36]。

除了DDX3，其他的DEAD-box RNA解旋酶，例如DDX1也與Rev結(jié)合并且有助于依賴Rev的RNA核輸出[37]。DDX1通過N端結(jié)構(gòu)域與Rev互作并促進(jìn)RRE上的Rev寡聚化，說明DDX1參與組裝起始復(fù)合物。因此，DDX1和DDX3相繼在Rev依賴的RNA核輸出起作用。首先，DDX1結(jié)合到Rev并且促進(jìn)RRE上Rev的寡聚化。其次，寡聚化的Rev招募CRM1/DDX3復(fù)合物，這些復(fù)合物可以依次地運(yùn)輸具有RRE的HIV-1 RNA進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)。除了DDX3和DDX1，研究發(fā)現(xiàn)RNA解旋酶（DDX5、DDX17、DDX21、DHX36、DDX47、DDX56以及RNA解旋酶A（RHA））與依賴Rev的核輸出有關(guān)，表明一系列與Rev互作的DEAD-box RNA解旋酶（RNA helicase A，RHA）可共同調(diào)控HIV-1 Rev的功能[38]。

3.2.2 DDX3與Tat互作促進(jìn)HIV-1 mRNA的翻譯 另一方面，HIV-1 Tat激活HIV-1 RNA的合成。Tat結(jié)合到TAR RNA可招募宿主因子（例如p300/CREB結(jié)合蛋白（p300/CBP）、p300/CBP相關(guān)因子（p300/CBP-associated factor，PCAF）等。據(jù)報(bào)道沃納綜合征解旋酶（werner syndrome，WRN）和RHA是Tat的輔酶因子，可增強(qiáng)HIV-1基因表達(dá)[39]。除了WRN和RHA，DDX3可與Tat互作。當(dāng)DDX3過表達(dá)或細(xì)胞應(yīng)激狀態(tài)下，Tat被靶向招募至細(xì)胞質(zhì)應(yīng)激顆粒中，說明Tat/DDX3復(fù)合物在翻譯中可能起作用。Tat與翻譯mRNAs互作并促進(jìn)包含HIV-1 5"-UTR mRNA的翻譯。因此，DDX3對(duì)于HIV-1基因組RNA的翻譯至關(guān)重要。DDX3直接結(jié)合到HIV-1 5"-UTR并與eIF4G和PABP互作，但與細(xì)胞質(zhì)RNA顆粒中重要的加帽結(jié)合蛋白eIF4E沒有互作[40]，說明DDX3以非依賴eIF4E的方式促進(jìn)HIV-1 gRNA的翻譯起始。

3.3 DDX3限制HBV的復(fù)制HBV是造成慢性肝炎的病原，是造成全球范圍內(nèi)的肝硬化和HCC的主要?dú)⑹种?。HBV屬于嗜肝病毒家族，包含3.2 Kb長的雙鏈環(huán)狀DNA基因組。雖然HBV是DNA病毒，但是HBV通過反轉(zhuǎn)錄復(fù)制其DNA基因組。HBV DNA在感染機(jī)體感染HBV時(shí)可轉(zhuǎn)換為閉合共價(jià)環(huán)狀DNA（covalently closed circular DNA，cccDNA），可作為病毒轉(zhuǎn)錄的模板。前基因組RNA（pregenomic RNA，pgRNA）結(jié)合HBV聚合酶被選擇性地包裹至核衣殼。HBV聚合酶將pgRNA反轉(zhuǎn)錄后使其產(chǎn)生弛環(huán)狀的雙鏈DNA（relaxed circular DNA，RCDNA）。在衣殼化過程發(fā)生之后，HBV反轉(zhuǎn)錄完全發(fā)生在核衣殼內(nèi)。

最近研究表明，DDX3特異性地結(jié)合到HBV聚合酶上并融入到核衣殼中[41]。與HIV-1和HCV（DDX3促進(jìn)病毒復(fù)制）不同的是，DDX3能夠抑制HBV的反轉(zhuǎn)錄[36]。另外，最近研究報(bào)道DDX3抑制HBV啟動(dòng)子的轉(zhuǎn)錄，但是DDX3的解旋活性對(duì)HBV轉(zhuǎn)錄沒有影響。因此，DDX3被認(rèn)為是HBV新的宿主限制因子。

4 DDX3 作用于抗病毒天然免疫

病毒感染機(jī)體后，通過激活NF-κB轉(zhuǎn)錄因子和干擾素調(diào)控因子（IFN regulatory factor，IRF）-3可引起宿主天然免疫反應(yīng)，使得哺乳動(dòng)物細(xì)胞中I型IFN產(chǎn)物釋放[42-43]。與NF-κB相似，IRF-3在未感染的細(xì)胞中定位于細(xì)胞質(zhì)中。病毒感染后，首先IRF3被IKKε和TBK1磷酸化，磷酸化的IRF-3形成二聚體轉(zhuǎn)位至細(xì)胞核進(jìn)而激活Ⅰ型干擾素。Ⅰ型干擾素（例如IFN-α和IFN-β）對(duì)抗病毒天然免疫防控至關(guān)重要。這些IFNs激活了JAK-STAT通路后可誘導(dǎo)干擾素刺激基因（IFN-stimulated genes，ISGs）的產(chǎn)生，使機(jī)體處于抗病毒狀態(tài)。

有報(bào)道顯示：DDX3參與抗病毒天然免疫信號(hào)通路復(fù)合物的形成并誘導(dǎo)Ⅰ型干擾素的產(chǎn)生[44]。DDX3通過與IKK（inhibitor of nuclear factor kappa-B kinase subunit）或者TBK1（tank-binding kinase）[45]互作可促進(jìn)IFN-β的產(chǎn)生。IKKε（IKK epsilon）將DDX3 102位的絲氨酸磷酸化后被IRF-3招募到復(fù)合物中。IKKε和TBK1是IRF3激活激酶，可誘導(dǎo)NF-κB和干擾素通路的激活。進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)DDX3被招募到IFN-β啟動(dòng)子上，說明DDX3是轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子。此外，DDX3還與RIG-I和MDA5形成復(fù)合物，并結(jié)合到線粒體抗病毒蛋白（mitochondrial antiviral-signaling protein，MAVS）誘導(dǎo)IFN-β的產(chǎn)生，表明DDX3可以作為將連接病毒RNA與MAVS的病毒RNA的感受器和接頭蛋白。

相反，病毒必須克服宿主細(xì)胞介導(dǎo)的抗病毒天然免疫。HCV NS3-4A蛋白酶切割MAVS阻止IFN-β的產(chǎn)生[46]。此外，HCV核心蛋白可干擾DDX3-MAVS的互作，抑制其介導(dǎo)的IFN-β信號(hào)通路。另外有研究結(jié)果顯示DDX3結(jié)合到HBV Pol可限制HBV的復(fù)制。相反，HBV Pol作為病毒免疫逃逸蛋白可干擾DDX3與IKKε/TBK1的互作。同樣，牛痘病毒蛋白K7也可通過靶向DDX3抑制IKKε/TBK1介導(dǎo)IRF3的激活從而阻止IFN-β的產(chǎn)生。感染人巨細(xì)胞病毒后，DDX3促進(jìn)ZBP1/DAI DNA感受器依賴的干擾素信號(hào)通路[47]（圖1）。

圖1 DDX3 參與宿主抗病毒天然免疫調(diào)控Fig.1 The regulation of DDX3-mediated innate immunity

5 展望

DEAD-box RNA解旋酶是進(jìn)化過程中保守的一類蛋白，包含眾多成員。DDX3是迄今為止研究最深入的DDX之一。如上所論述，DDX3在基因表達(dá)調(diào)控、細(xì)胞周期調(diào)控、細(xì)胞凋亡以及抗病毒過程中均發(fā)揮作用。越來越多的研究顯示，DDX3還參與了細(xì)胞內(nèi)其他重要的生物學(xué)過程，例如細(xì)胞分化和死亡、脂類代謝等。重要的是，DDX3參與了多種病毒的復(fù)制過程，可以作為研發(fā)抗病毒藥物重要的靶點(diǎn)。已有報(bào)道證實(shí)能通過制備特異性抑制劑靶向DDX3的解旋酶結(jié)合區(qū)域來實(shí)現(xiàn)廣譜的抗病毒活 性[48]；DDX3參與抗病毒天然免疫應(yīng)答信號(hào)通路，病毒可通過靶向DDX3抑制宿主細(xì)胞先天性免疫；目前關(guān)于動(dòng)物病毒抑制DDX3介導(dǎo)的干擾素表達(dá)機(jī)制的研究很少，尤其是豬、禽類等，大部分動(dòng)物體內(nèi)DDX3介導(dǎo)的抗病毒信號(hào)通路調(diào)控機(jī)制尚不明確。通過對(duì)動(dòng)物DDX3調(diào)控機(jī)制的探索，有望開發(fā)新的治療靶點(diǎn)防治動(dòng)物傳染病。