胡夢博 楊天 吳亦碩 張立旻 姜昊文 丁 強(qiáng)

（復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院泌尿外科 上海 200040）

前列腺癌是歐美國家男性患者最常見的實體腫瘤之一［1］，近年來在我國的發(fā)病率呈快速上升趨勢［2］。我國發(fā)病率的升高，與人口老齡化、飲食結(jié)構(gòu)西化、前列腺特異抗原（prostate specific antigen，PSA）篩查的普及和前列腺穿刺的推廣密切相關(guān)。同時，前列腺穿刺亦會診斷大量前列腺良性疾病（如前列腺炎癥、前列腺增生）和對生存期影響較小的低危前列腺癌，并不可避免地帶來各種并發(fā)癥［3］。因此，如何提高前列腺癌尤其是高級別前列腺癌（highgrade prostate cancer，HGPCa）的穿刺陽性率，同時避免不必要的穿刺，成為當(dāng)前的研究熱點［4］。

當(dāng)前臨床實踐中，前列腺穿刺決策主要基于PSA升高、游離PSA（freeprostate specific antigen，fPSA）或PSA密度（prostate specific antigen density，PSAD）異常、直腸指檢（digital rectal examination，DRE）或影像學(xué)存在異常發(fā)現(xiàn)。對于前列腺穿刺結(jié)果的預(yù)測，目前學(xué)界已提出多種預(yù)測模型和工具（列線圖、風(fēng)險計算器），國際上常用的包括前列腺癌預(yù)防試驗（Prostate Cancer Prevention Trial，PCPT）風(fēng)險計算器［5］和歐洲前列腺癌篩查隨機(jī)分配研究（European Randomized Study of Screening for Prostate Cancer，ERSPC）風(fēng)險計算器［6］。然而，以上兩種風(fēng)險計算器均基于歐美前列腺篩查人群（PSA相對較低），在種族、臨床特征基線等方面與我國穿刺人群相差較大，并不完全適用于我國的穿刺預(yù)測［7］。同時，我國目前亦有學(xué)者［8-9］提出基于中國人群的前列腺穿刺預(yù)測列線圖，但HGPCa的預(yù)測模型仍鮮有報道。本研究納入復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院單中心前列腺穿刺人群，旨在探索穿刺結(jié)果的預(yù)測因素，并建立前列腺癌與HGPCa的多參數(shù)預(yù)測列線圖模型，以期有助于醫(yī)患溝通，并科學(xué)制定個體化的穿刺策略。

資料和方法

研究人群本次研究獲得復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，納入患者均于穿刺前簽署書面知情同意。連續(xù)選取2010—2017年于我院行前列腺穿刺患者共計1 585人，每位患者均接受超聲引導(dǎo)下經(jīng)會陰穿刺（10針）。前列腺穿刺指征為：PSA＞10 ng/mL；或PSA介于4～10 ng/mL，且fPSA/tPSA＜0.16或PSAD＞0.15；或DRE、經(jīng)直腸前列腺超聲（transrectal ultrasound，TRUS）及其他影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)前列腺占位。將病例資料初篩后，排除關(guān)鍵研究數(shù)據(jù)缺失者89例、排除PSA＞100 ng/mL者165例，最終納入統(tǒng)計1 331例。采用隨機(jī)數(shù)字表法選取1 065例（80%）患者進(jìn)入建模組，266例（20%）患者進(jìn)入驗證組。

臨床特征與病理評估穿刺前常規(guī)收集以下臨床數(shù)據(jù)：年齡、體重指數(shù)（body mass index，BMI）、PSA、前列腺體積（prostate volume，PV）、游離PSA比例（%fPSA）、DRE及TRUS結(jié)果。確認(rèn)所有PSA檢查均先于DRE及TRUS檢查，若檢查次序倒置則作為關(guān)鍵數(shù)據(jù)缺失予以排除。PV由超聲報告直接提供或經(jīng)計算得到，計算公式為：PV（cm3）=0.52×前列腺三徑乘積（cm3）。PSAD為PSA與PV的比值。所有穿刺標(biāo)本即刻裝入10%甲醛瓶內(nèi)固定，由我院病理科評估，采用Gleason評分系統(tǒng)對前列腺癌進(jìn)行病理評級。其中，HGPCa定義為Gleason≥4+3，低級別前列腺癌（low-grade prostate cancer，LGPCa）定義為Gleason≤3+4。

統(tǒng)計分析與列線圖構(gòu)建根據(jù)穿刺病理結(jié)果，將研究人群分為非腫瘤組與前列腺癌組，將前列腺癌組進(jìn)一步分為LGPCa亞組和HGPCa亞組。在非腫瘤組與前列腺癌組、LGPCa與HGPCa組中，對年齡、BMI、PSA、PV、DRE、TRUS等臨床特征進(jìn)行分組比較，對連續(xù)變量采用曼-惠特尼秩和檢驗，對分類變量采用χ2檢驗。對各參數(shù)分別進(jìn)行單因素Logistic回歸，具有顯著預(yù)測價值者進(jìn)一步納入多因素Logistic回歸，分析不同參數(shù)對穿刺結(jié)果（前列腺癌與HGPCa）的預(yù)測價值，并據(jù)此建立多參數(shù)預(yù)測模型。

利用受試者工作特征曲線（receiver operating characteristic curve，ROC）分析PSA、PSAD和多參數(shù)預(yù)測模型對穿刺結(jié)果的預(yù)測效力，并比較ROC曲線下面積（area under the receiver operating characteristic curve，AUC）的差異?；诙鄥?shù)預(yù)測模型分別建立中國人群前列腺癌與HGPCa的穿刺預(yù)測列線圖。數(shù)據(jù)處理與統(tǒng)計采用SPSS 20和R version 3.3.1（http：//www.r-project.org/）。所有檢驗以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

臨床特征與病理結(jié)果共計1 331例患者接受超聲引導(dǎo)下經(jīng)會陰前列腺穿刺，病理確診為前列腺癌共計519人（39.0%），其中LGPCa患者249人（18.7%），HGPCa患者270人（20.3%）。在非腫瘤組與前列腺癌組比較中，年齡、PSA、PV、DRE、TRUS均存在顯著差異（P＜0.001），而BMI未見明顯差異（表1）。在LGPCa組與HGPCa組的比較中，PSA、PV、DRE、TRUS存在顯著差異。相較于非腫瘤組，前列腺癌組患者年齡較大（中位數(shù)74歲），PSA較高（中位數(shù)24.0 ng/mL），PV較?。ㄖ形粩?shù)38.0 mL），DRE（53.2%）與TRUS（70.3%）陽性率較高。在前列腺癌亞組分析中，HGPCa組在PSA（中位數(shù)32.1 ng/mL）、DRE陽性率（66.3%）與TRUS陽性率（79.6%）方面均顯著高于LGPCa組。

預(yù)測模型的建立與驗證隨機(jī)選取1 065（80%）例患者進(jìn)入建模組，對各臨床參數(shù)與穿刺結(jié)果為前列腺癌或HGPCa者進(jìn)行單因素回歸分析，將具有顯著性差異者進(jìn)一步納入多參數(shù)預(yù)測模型（表2）。其中，前列腺癌多參數(shù)預(yù)測模型納入5項臨床參數(shù)，包括年齡（OR=1.056，P＜0.001）、PSA（OR=1.063，P＜0.001）、PV（OR=0.960，P＜0.001）、DRE（OR=5.991，P＜0.001）和TRUS（OR=1.717，P=0.002）。在HGPCa的預(yù)測中，單因素回歸中具有顯著預(yù)測價值的年齡因素（OR=1.034，P＜0.001），在多參數(shù)預(yù)測模型中因顯著性消失（OR=1.015，P=0.124）被舍去。最終HGPCa多參數(shù)預(yù)測模型納入4項臨床參數(shù)，包括PSA（OR=1.032，P＜0.001）、PV（OR=0.983，P＜0.001）、DRE（OR=4.803，P＜0.001）和TRUS（OR=1.987，P=0.001）。

表1 前列腺穿刺人群的基線臨床特征Tab 1 Baseline clinical characteristics of prostate biopsy population

表2 前列腺癌與高級別前列腺癌預(yù)測的單參數(shù)與多參數(shù)回歸分析Tab 2 Univariate and multivariate analyses of predictors associated with PCa and HGPCa

采用ROC曲線分析將多參數(shù)模型的預(yù)測效力與常用臨床參數(shù)PSA、PSAD進(jìn)行比較（表3，圖1）。結(jié)果顯示，多參數(shù)模型對前列腺癌的預(yù)測效力AUC達(dá)到0.895（95%CI：0.878～0.913），顯著高于PSAD（0.848，95%CI：0.826～0.869）和 PSA（0.775，95%CI：0.749～0.801）。對HGPCa的預(yù)測效力方面，多參數(shù)模型（0.872，95%CI：0.849～0.894）亦顯著高于PSAD（0.807，95%CI：0.778～0.836）和PSA（0.775，95%CI：0.743～0.808）。在驗證組中，前列腺癌的多參數(shù)預(yù)測模型的AUC達(dá)到0.846，HGPCa的多參數(shù)預(yù)測模型的AUC達(dá)到0.819，與建模組相似，均具有較高的預(yù)測價值。

表3 比較多參數(shù)預(yù)測模型、PSAD或PSA對前列腺癌與高級別前列腺癌的預(yù)測效力Tab 3 Comparison of multivariate prediction model，PSAD and PSA in predicting PCa and HGPCa

列線圖構(gòu)建與應(yīng)用示例根據(jù)表2所示多因素Logistic回歸模型，分別繪制針對前列腺癌（圖2）與HGPCa（圖3）的預(yù)測列線圖。列線圖直觀易用，圖左側(cè)羅列各項臨床特征，對標(biāo)頂部計分欄目計算每項臨床特征所對應(yīng)的積分，各項積分相加后得總分，再次對標(biāo)底部總分欄目所對應(yīng)的預(yù)測風(fēng)險值，即為前列腺癌及HGPCa的穿刺陽性預(yù)測值。此處對其使用進(jìn)行示例：70歲患者，穿刺前PSA為20 ng/mL，PV 30 mL，DRE陰性，TRUS陽性。進(jìn)行前列腺癌預(yù)測時，年齡對應(yīng)積分為17.5，PSA對應(yīng)積分為12，PV對應(yīng)積分為88.5，DRE對應(yīng)積分為0，TRUS對應(yīng)積分為5，總計123分，對應(yīng)穿刺結(jié)果為前列腺癌的預(yù)測值約為50%。進(jìn)行HGPCa預(yù)測時，PSA對應(yīng)積分為15，PV對應(yīng)積分為88.5，DRE對應(yīng)積分為0，TRUS對應(yīng)積分為16.5，總計120分，對應(yīng)穿刺結(jié)果為HGPCa的預(yù)測值約為18%。

討 論

前列腺癌篩查的理想目標(biāo)是盡早發(fā)現(xiàn)影響生存的高危疾病，同時盡可能避免不必要的穿刺。采用多參數(shù)預(yù)測模型可以更有效地預(yù)測穿刺結(jié)果，有助于醫(yī)患溝通以及臨床決策，從而提高穿刺獲益。因此預(yù)測模型的建立在前列腺癌的診治中具有重要價值。常見的預(yù)測模型包括分類樹模型、列線圖模型以及人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型等。其中列線圖模型因其信息損失少、簡明易用的特點成為臨床常用的多參數(shù)預(yù)測模型，其使用幾何圖形來表達(dá)數(shù)學(xué)回歸模型，將預(yù)測指標(biāo)間的交互或疊加作用直觀呈現(xiàn)，可對每位患者進(jìn)行個體化的風(fēng)險計算。

近年來，PCPT風(fēng)險計算器、ERSPC風(fēng)險計算器等預(yù)測工具已在歐美各國廣泛使用［4］。有學(xué)者基于瑞士穿刺人群建立了ProstateCheck風(fēng)險計算器，具有更高的AUC［10］。然而由于建模人群的臨床基線特征差異甚遠(yuǎn)，以上模型在我國人群中并未顯示出很高的預(yù)測效力，限制了其在我國的廣泛使用［7］。

本研究中，我們根據(jù)穿刺結(jié)果將研究人群分為非腫瘤組與前列腺癌組，并將前列腺癌組進(jìn)一步分為LGPCa亞組與HGPCa亞組，將組間差異顯著并具有獨立預(yù)測作用的臨床參數(shù)納入多參數(shù)回歸模型，并建立列線圖。前列腺癌預(yù)測列線圖納入年齡、PSA、PV、DRE和TRUS等5項參數(shù)；HGPCa預(yù)測模型納入PSA、PV、DRE和TRUS等4項臨床參數(shù)。通過ROC曲線分析，前列腺癌和HGPCa多參數(shù)預(yù)測模型的AUC分別達(dá)到0.895和0.872，均顯著高于臨床常用的PSA與PSAD，在內(nèi)部驗證中同樣具有較高的預(yù)測效力。本研究提出的列線圖，具有參數(shù)易得、操作簡便的特點，方便臨床推廣。

近來，越來越多的臨床研究表明，磁共振-超聲融合穿刺可以有效提高初次和再次穿刺陽性率，減少無效穿刺針數(shù)，降低穿刺后并發(fā)癥發(fā)生率，是頗具前景的發(fā)展方向［11］。同時，基于p2PSA計算得到的前列腺健康指數(shù)（prostate health index，PHI）對于前列腺癌的預(yù)測價值得到廣泛關(guān)注，有學(xué)者提出PHI是前列腺癌和HGPCa的獨立預(yù)測因子，將PHI加入預(yù)測模型可以顯著提高預(yù)測效力［12］。然而，由于我國醫(yī)療水平的不均衡，短期內(nèi)尚無法全面推廣諸如融合穿刺、p2PSA檢測等新方法和新策略。此外，有學(xué)者提出將TRUS-5評分系統(tǒng)［13］、前列腺影像報告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)第二版（prostate imaging reporting and data system version 2，PI-RADS v2）［14］納入穿刺預(yù)測列線圖，均具有較高的預(yù)測效力。以上方法將超聲和磁共振的結(jié)果進(jìn)行評級，較以往方法能夠從檢查結(jié)果中提取更多信息，但亦存在檢查者主觀評分不一致的風(fēng)險。有研究在意大利穿刺人群中同時驗證了PCPT、ERSPC、Chun、Kawakami和Karakiewicz 5種列線圖預(yù)測模型，結(jié)果顯示5種模型的預(yù)測效力均不理想［15］。我們認(rèn)為，在背景不同的人群中需要謹(jǐn)慎使用列線圖預(yù)測模型，同時應(yīng)鼓勵將種族、新型血清標(biāo)志物、超聲評分系統(tǒng)、多參數(shù)磁共振等作為獨立參數(shù)納入預(yù)測模型，并鼓勵開展多中心研究交叉驗證，進(jìn)一步推動前列腺穿刺列線圖的發(fā)展與迭代。

本研究尚存在不足，包括：（1）回顧性納入主動就診于我院門診并接受穿刺的人群，存在選擇偏倚；（2）部分臨床信息未做記錄，無法與現(xiàn)有PCPT、ERSPC等模型進(jìn)行比較；（3）預(yù)測模型缺乏外部驗證，有待進(jìn)一步開展多中心研究。

綜上，本研究基于我院前列腺穿刺人群，探討了前列腺穿刺結(jié)果的相關(guān)預(yù)測因素，建立了前列腺癌與HGPCa穿刺預(yù)測列線圖，具有較高預(yù)測效力，同時在現(xiàn)階段的臨床背景下具有實用易推廣的特點。該列線圖的應(yīng)用將有助于醫(yī)患直觀高效溝通，并為科學(xué)制定個體化穿刺策略提供依據(jù)。