賴 鵬 胡驍軼 郭劍明

（1復旦大學附屬中山醫(yī)院泌尿外科 上海 200032；2復旦大學附屬中山醫(yī)院廈門醫(yī)院泌尿外科 廈門 361000）

腎癌是泌尿外科常見的腫瘤，靶向藥物治療已經(jīng)成為晚期腎癌的標準治療方案，當一線靶向藥物治療失敗后，二線靶向藥物的選擇至關重要［1］。依維莫司和阿昔替尼均被國內(nèi)外指南推薦，可用于轉(zhuǎn)移性腎細胞癌（metastatic renal cell carcinoma，mRCC）的二線靶向治療，但究竟選擇依維莫司還是阿昔替尼尚無定論，有研究表明阿昔替尼與依維莫司療效相當［2］，也有研究表明阿昔替尼優(yōu)于依維莫司［3］。目前國內(nèi)尚無依維莫司與阿昔替尼對mRCC二線治療療效與安全性的對比研究。本文回顧性分析2008年5月至2018年10月復旦大學附屬中山醫(yī)院泌尿外科收治的44例mRCC患者的臨床資料，旨在比較這兩種治療方案的療效及不良反應，為我國mRCC患者的二線靶向治療選擇提供參考。

資料和方法

一般資料選取2008年5月至2018年10月我科收治的mRCC患者44例。所有患者均有病理明確診斷，其中透明細胞癌34例，非透明細胞癌10例。所有患者均經(jīng)過至少1個療程的一線靶向藥物（舒尼替尼）治療后出現(xiàn)疾病進展或者不能耐受治療（疾病進展39例，不能耐受5例）。納入標準：臨床資料完整；有可測量的腫瘤［參考實體腫瘤療效評價標準（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors version 1.1，RECIST v1.1）］；美國東部腫瘤協(xié)作組體能狀態(tài)（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）評分≤2；有定期隨訪資料。排除標準：既往已行二線靶向治療。所有患者均簽署知情同意書。

研究方法根據(jù)二線治療的藥物，將患者分成依維莫司組及阿昔替尼組。依維莫司組（n=25）患者口服依維莫司10 mg（qd）；阿昔替尼組（n=19）患者口服阿昔替尼5 mg（bid）。根據(jù)指南推薦，兩組患者在治療過程中均給予充分對癥支持治療，所有患者每天測量血壓；每一個療程進行安全性檢查，每兩個療程復查CT/MRI評價療效。兩組患者治療至出現(xiàn)腫瘤進展或患者不能耐受的藥物不良反應即停止治療。

主要評估指標是無進展生存時間（progression-free survival，PFS）。其他觀察指標包括總生存時間（overall survival，OS）、藥物不良反應、客觀反應率（objective response rate，ORR）、疾病控制率（disease control rate，DCR）。療效評價參考RECIST v1.1。藥物不良反應評估標準及處理參見美國國家癌癥研究所制定的不良事件通用術語標準（Common Terminology Criteria for Adverse Events version 4.0，CTCAE v4.0）及2019年中國臨床腫瘤學會（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）腎癌診療指南［4］。

統(tǒng)計學方法應用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件處理數(shù)據(jù)。計量資料首先采用Kolmogorov-Smirnov檢驗是否符合正態(tài)分布，正態(tài)分布的資料以表示，偏態(tài)分布計量資料采用中位數(shù)表示，計數(shù)資料采用例數(shù)或百分數(shù)表示。應用Kaplan-meier法比較兩組PFS及OS的差異，率的分析行χ2檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結(jié) 果

兩組患者年齡、性別等一般資料兩組間比較差異無統(tǒng)計學意義（表1）。

所有患者最長隨訪時間為40.0個月，中位隨訪時間為7.5個月。依維莫司組PFS為2.0～40.0個月，中 位PFS為7.0個 月；阿昔替尼組PFS為2.0～11.0個月，中位PFS為4.4個月，依維莫司組優(yōu)于阿昔替尼組（P=0.032，圖1）。依維莫司組OS為2.0～40.0個 月，中 位OS為9.0個 月；阿昔替尼組OS為2.0～11.0個月，中位OS為5.6個月，依維莫司組優(yōu)于阿昔替尼組（P=0.029，圖2）。

表1 患者一般資料Tab 1 The general data of patients ［n（%）］

阿昔替尼組部分緩解（partial response，PR）3例，疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）12例，疾病進展（progressive disease，PD）4例，DCR為78.9%（15/19），ORR為15.7%（3/19）。依維莫司組PR 3例，SD 19例，PD 3例，DCR為88.0%（22/25），ORR為12.0%（3/25），與阿昔替尼組比較差異均無統(tǒng)計學意義（P=0.416，P=0.717）。

依維莫司組1～2級不良反應主要為口腔炎17例（68.0%）和乏力14例（56.0%），3～4級不良反應為貧血、肺炎和暴發(fā)性肝炎各1例（4.0%）；阿昔替尼組1～2級不良反應主要為腹瀉6例（31.5%）、肝功能受損及嘔吐各2例（10.5%），3～4級不良反應為慢性腎功能不全1例（5.2%），兩組間3～4級藥物不良反應差異無統(tǒng)計學意義（P=0.721）。兩組患者高血壓發(fā)生率較低，阿昔替尼組僅1例患者出現(xiàn)1級骨髓抑制。

討 論

腎癌是泌尿外科常見的惡性實體腫瘤，每年約有295 000例新診斷的腎癌，并導致134 000人死亡［5］。隨著對腎癌發(fā)病機制的深入研究，多種分子靶向藥物在治療晚期腎癌中得到廣泛的應用。與傳統(tǒng)的細胞因子免疫治療相比，分子靶向藥物使患者的PFS及OS都得到了較大的提高。如大規(guī)模Ⅲ期臨床試驗證實舒尼替尼較干擾素延長了5個月的PFS（P＜0.01），并且延長了OS（P=0.03）［6］。最新的Meta分析中總結(jié)了舒尼替尼在一線治療中PFS為9.3個月，OS為23個月［7］。我們也證實了舒尼替尼在我國晚期腎癌患者中的療效［8］。但是我們通過臨床實踐發(fā)現(xiàn)一些晚期腎癌患者在使用一線分子靶向藥物（舒尼替尼）治療后疾病仍然進展，mRCC患者對一線治療的耐藥通常出現(xiàn)在治療后的6～11個月［9］。這時應給患者選擇更合適的二線治療方案。三期臨床試驗（AXIS Ⅲ）表明在二線治療藥物中阿昔替尼較索拉非尼改善了中位PFS（6.7個月vs.4.7個 月，P＜0.000 1），并且有較高的ORR（19%vs.9%，P=0.000 1）［10］。哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）信號通路在維持正常的細胞生理功能和腫瘤發(fā)生中都有重要作用，是調(diào)控細胞功能的“主開關”。腎癌的發(fā)生、發(fā)展過程中存在著mTOR信號通路的基因、蛋白異常。Record-1研究證實mTOR抑制劑治療晚期腎癌患者取得了良好的臨床療效［11］。國內(nèi)開展的多中心注冊研究（L2101研究）對依維莫司的安全性及療效進行了評估，結(jié)果表明中位PFS為6.9個月［12］，高于Record-1研究的5.5個月［11］，說明中國患者可以從依維莫司中得到更多的獲益。最新Record-4研究也證實依維莫司作為二線治療在一線治療失敗后可以延長患者的PFS［13］。雖然大型臨床研究（Checkmate025）已經(jīng)證實納武單抗較依維莫司能夠提高患者OS（26.0個月vs.19.7個月）并且不良反應更少［14］，但是由于費用及合法性等原因，現(xiàn)在依維莫司仍是轉(zhuǎn)移性腎癌二線治療的常用藥物。

有文獻認為，依維莫司在療效上與阿昔替尼相仿，而依維莫司價格較低，患者經(jīng)濟負擔較?。?5］。但國外最新的兩個研究對依維莫司及阿昔替尼的優(yōu)劣尚無定論［2-3］。在本研究中，直接比較阿昔替尼與依維莫司的療效，阿昔替尼組中位PFS為4.4個月，OS為5.6個 月，依維莫司組中位PFS為7.0個月，OS為9.0個月。結(jié)果表明，在PFS及OS方面，依維莫司二線治療mRCC的療效優(yōu)于阿昔替尼。本研究中依維莫司組PFS及OS長于Record研究，可能原因為病例數(shù)較少、依維莫司組隨訪時間較長及部分療效較好所產(chǎn)生。在ORR方面，阿昔替尼組與依維莫司組（15.7%vs.12.0%）相當。阿昔替尼的ORR與AXIS Ⅲ研究報道的19% 相似。而在Record-1研究中依維莫司的ORR同樣較低，在全部274例患者中僅有5例PR［11］。

本研究中，兩組患者OS及PFS差值均較小，主要原因可能有兩點：所有患者均接受一線靶向治療后疾病進展或不能耐受，自身腫瘤負荷較大，一般情況相對較差，二線治療失敗后腫瘤迅速進展，導致疾病進展后生存期較短；而國內(nèi)目前仍然十分缺乏針對mRCC的三線、四線用藥，后繼治療乏力，也是導致患者在二線治療失敗后較短時間內(nèi)死亡的重要原因。

依維莫司組不良反應主要集中在口腔炎、乏力等，3～4級不良反應為肺炎、貧血和暴發(fā)性肝炎；阿昔替尼組不良反應包括腹瀉、嘔吐等，3～4級不良反應為慢性腎功能不全。阿昔替尼組3～4級不良反應發(fā)生率與依維莫司組相似，兩者都有良好藥物安全性。

綜上，依維莫司較阿昔替尼二線治療mRCC在療效上有優(yōu)勢，不良反應相當，用藥安全性相同，有著更好的應用前景。本文為回顧性研究，且病例數(shù)較少，需進一步積累病例數(shù)量以及延長隨訪時間。