鐘海軍 王 翔

（復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院泌尿外科 上海 201102）

腎細(xì)胞癌（renal cell carcinoma，RCC）是成人常見的泌尿系統(tǒng)惡性腫瘤，幾乎90%來源于腎近曲小管上皮。在兒童期RCC較少見，其發(fā)病特點(diǎn)、臨床表現(xiàn)、病理學(xué)特征、生物學(xué)行為及預(yù)后都有別于其他類型的兒童腎惡性腫瘤，與成人的RCC也不盡相同［1］。由于兒童RCC病例數(shù)較少，目前對(duì)其認(rèn)識(shí)仍較局限。復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院于2008年8月至2018年8月共收治21例RCC患兒，現(xiàn)報(bào)道如 下。

資料和方法

臨床資料21例RCC患兒，年齡1.2～10.8歲，中位年齡6.1歲；男14例，女7例；發(fā)病部位為左腎13例，右腎8例?；純褐?例以無痛肉眼血尿、3例以腹痛、2例以腹部腫塊為首發(fā)癥狀就診，其余10例由健康檢查彩超發(fā)現(xiàn)。入院體格檢查示2例患側(cè)腹部可觸及實(shí)質(zhì)腫塊。實(shí)驗(yàn)室檢查腫瘤標(biāo)記物癌胚抗原、甲胎蛋白、24 h尿香草扁桃酸檢查結(jié)果均正常。

病理資料21例患兒均通過手術(shù)獲得病理標(biāo)本。術(shù)后病理分類：RCC 9例，囊性腎細(xì)胞癌1例，Xp11.2易位/TFE3基因融合相關(guān)性RCC11例。

20例患兒進(jìn)行免疫組化染色（表1）：TFE3陰性14例，陽性表達(dá)11例，細(xì)胞核內(nèi)見棕黃色顆粒（圖1）；CD10陰性16例，陽性13例，其中10例為Xp11.2易位/TFE3基因融合相關(guān)性RCC，有9例表達(dá)陽性；CD34陽性16例，陰性14例；Ki-67陰性20例，陽性17例，其中10例為Xp11.2易位/TFE3基因融合相關(guān)性RCC，均表達(dá)陽性；CK陰性19例，陽性14例；Vim陰性18例，陽性12例；EMA陽性16例，陰性10例；WT陰性115例，陽性7例；HMB45陽性12例，陰 性10例；檢查9例β-catenin均為陽性；檢查SMA8例，均為陰性。

表1 兒童腎細(xì)胞癌的病理免疫組化結(jié)果Tab 1 Immunohistochemical results of renal cellcarcinoma in children

影像學(xué)資料21例患兒B超檢查結(jié)果顯示，實(shí)質(zhì)不均質(zhì)占位18例（圖2），部分實(shí)質(zhì)及囊性占位2例，囊性占位1例。腫瘤最大徑2.1～14.3 cm，中位腫瘤最大徑5.7 cm。18例占位內(nèi)可見血流信號(hào)，3例占位內(nèi)無血流信號(hào)。12例患兒增強(qiáng)CT檢查結(jié)果顯示均為軟組織實(shí)質(zhì)性占位，不均勻強(qiáng)化，其中1例伴有鈣化灶，4例提示區(qū)域淋巴結(jié)腫大轉(zhuǎn)移可能（圖3）。9例患兒行增強(qiáng)MR檢查結(jié)果顯示：軟組織實(shí)質(zhì)性占位6例，囊實(shí)性占位2例，囊性占位1例，有不均勻性強(qiáng)化（圖4），其中4例提示區(qū)域淋巴結(jié)腫大轉(zhuǎn)移可能。

結(jié) 果

本組兒童RCC的手術(shù)治療方式及結(jié)果見表2。21例患兒均接受手術(shù)治療。14例行根治性腎切除術(shù)，其中6例同時(shí)行腹膜后淋巴結(jié)清掃術(shù)。5例行保留腎單位腎腫瘤切除術(shù)（nephron-sparing surgery，NSS），其中4例腫瘤最大徑＜4 cm，1例腫瘤最大徑7.8 cm。2例行腎腫瘤活檢術(shù)。術(shù)后病理分類為：RCC 9例，囊 性RCC 1例，Xp11.2易位/TFE3基 因融合相關(guān)性RCC 11例。TNM分期為：T1aN0M0/Ⅰ期7例，T1bN0M0/Ⅰ期3例，T1aN1M0/Ⅲ期1例，T1bN1M0/Ⅲ期1例，T2aN0M0/Ⅱ期3例，T2aN1M0/Ⅱ期 1例，T2bN1M0/Ⅲ期 1例，T3aN0M0/Ⅲ期 1例，T3aN1M0/Ⅲ期 1例，T4N1M0/Ⅳ期2例。本研究前期術(shù)后有4例RCC患兒接受α-干擾素治療，由于α-干擾素不良反應(yīng)劇烈均終止治療。無化療病例?；純弘S訪0.4～8.7年，中位隨訪時(shí)間1.3年，1例失隨訪。15例存活，接受NSS的5例患者均存活，其中2例為帶瘤生存。5例死亡，其中2例由于腫瘤巨大，僅行腫瘤活檢后家屬放棄治療。本組中有1例4歲男孩（病例19），健康檢查B超發(fā)現(xiàn)左腎囊腫，CT顯示左腎中下極囊性占位，診斷為左腎囊腫，行腹腔鏡下囊腫去頂減壓術(shù)，術(shù)后病理提示TFE3基因融合相關(guān)性RCC，再行左側(cè)根治性腎切除及腹膜后淋巴結(jié)清掃術(shù)，現(xiàn)術(shù)后隨訪1.5年，無復(fù)發(fā)。

討 論

RCC占成人惡性腫瘤的2%～3%，且其發(fā)病率以每年2%～3%的速度逐年遞增［2］。在兒童及青少年中，最常見的腎惡性腫瘤是腎母細(xì)胞瘤，而RCC僅占全部腎臟腫瘤的0.1%～0.3%，占惡性腎臟腫瘤的2%～6%［1，3］。Rao等［4］報(bào)道的發(fā)病年齡為5～25歲（平均年齡16.2歲，中位年齡16.5歲），而Geller等［5］報(bào)道的發(fā)病年齡為1歲9個(gè)月～22歲1個(gè)月，中位年齡12歲9個(gè)月。本組病例發(fā)病年齡為1.2～10.8歲，中位年齡6.1歲，遠(yuǎn)低于文獻(xiàn)報(bào)道，這種差異可能與兒童專科醫(yī)院患者年齡范圍的覆蓋相關(guān)。Rao等［4］和Geller等［5］報(bào)道的男女比例基本相似，分別為1∶1.3和1∶1.1。Akhavan等［6］研究提示，在＜15歲的兒童病例中，女性病例所占比例明顯高于男性，而按其他年齡范圍分組，則無明顯差異。本組病例男女比例為1∶0.5，與文獻(xiàn)報(bào)道有差異，考慮可能與樣本較少及樣本年齡范圍較小有關(guān)。

血尿、腹部包塊、腰腹痛是成人RCC的經(jīng)典“三聯(lián)征”表現(xiàn)。在兒童中更多表現(xiàn)為上述“三聯(lián)征”中的1～2種，“三聯(lián)征”同時(shí)表現(xiàn)的少見。兒童RCC首發(fā)癥狀以血尿?yàn)橹?，國?nèi)宋宏程等［7］報(bào)道占72.4%，而本組中有6例血尿，占28.6%。本組中因健康檢查B超發(fā)現(xiàn)RCC10例，占47.6%，提示健康檢查在發(fā)現(xiàn)兒童RCC中的作用更加明顯，與成人健康檢查B超發(fā)現(xiàn)RCC增加的趨勢(shì)基本一致［8］。

表2 兒童RCC的手術(shù)治療方式及結(jié)果Tab 2 Surgical treatment and results of renal cell carcinoma in children

兒童RCC的影像學(xué)表現(xiàn)無明顯特異性，B超可以作為首選的影像檢查方法，表現(xiàn)為腎臟的實(shí)質(zhì)不均質(zhì)占位，與兒童常見腎臟惡性腫瘤（如腎母細(xì)胞瘤）相仿，區(qū)別在于本組中RCC的平均體積范圍變化較大，腫瘤最大徑2.1～14.3 cm，中位最大徑5.7 cm，有6例I期RCC患兒腫瘤體積小于4 cm，提示早期RCC較常見腎母細(xì)胞瘤體積小。增強(qiáng)CT或MR對(duì)體積小的腎癌更加敏感，并且對(duì)腹膜后淋巴結(jié)及周圍臟器的腫瘤浸潤(rùn)也顯示得更加清晰。MR具有無放射性暴露的優(yōu)點(diǎn)，但檢查時(shí)間較長(zhǎng)，對(duì)于小年齡的嬰幼兒患者，需要輔以鎮(zhèn)靜。本組中有1例4歲男孩（病例19），健康檢查B超發(fā)現(xiàn)左腎囊腫，CT顯示左腎中下極囊性占位，以左腎囊腫為診斷行腹腔鏡下囊腫去頂減壓術(shù)，術(shù)后病理結(jié)果為TFE3基因融合相關(guān)性RCC，再行左側(cè)根治性腎切除及腹膜后淋巴結(jié)清掃術(shù)。復(fù)習(xí)CT影像發(fā)現(xiàn)，該病例腫瘤囊壁不光整，局部有小結(jié)節(jié)樣突起，此類囊性RCC在兒童期非常罕見，其影像學(xué)表現(xiàn)往往難以與腎囊腫區(qū)分，臨床上需要警惕（圖4）。此患兒術(shù)后隨訪1.5年，無復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。

2004年WHO對(duì)RCC進(jìn)行重新分型，新增了Xp11.2易位/TFE3融合基因RCC新亞型。此類型在成人中少于5%，而在兒童和青少年RCC中約占總 病例數(shù)的1/3［9］。本組中Xp11.2易位/TFE3融合基因RCC所占比例為52.3%，比文獻(xiàn)報(bào)道略高［1］。診斷主要依靠免疫組化半定量方法對(duì)TFE3融合蛋白表達(dá)進(jìn)行分析，診斷敏感性和特異性分別達(dá)99.6%和97.5%，且TFE3融合蛋白被認(rèn)為是特征性診斷標(biāo)志物［9］。Xp11.2易 位RCC還一致表達(dá)CD10和P504S，且低表達(dá)AE1/AE3、CK7和波形蛋白，而CD117、HMB45和Ksp-cadherin呈陰性或灶性表達(dá)。與本組10例Xp11.2易位/TFE3融合基因RCC的病理免疫組化檢測(cè)結(jié)果相似，CD10在9例Xp11.2易位RCC病例均有表達(dá)，且Ki-67均有不同程度的表達(dá)，而SMA表達(dá)陰性。β-catenin在所檢測(cè)腎細(xì)胞癌中均有不同程度表達(dá)，而WT1、Vim、CD34等則表達(dá)情況不一。由于缺乏統(tǒng)計(jì)學(xué)資料，對(duì)于Xp11.2易位/TFE3融合基因RCC的生物學(xué)行為尚未充分了解，在成人患者中多表現(xiàn)為侵襲性較強(qiáng)特點(diǎn)，而在兒童患者中可能進(jìn)展緩慢。本組中有1例患兒術(shù)前發(fā)現(xiàn)腎腫塊，隨訪1.7年無明顯增大，最后予以手術(shù)切除，目前隨訪5年余未見復(fù)發(fā)。

成人RCC對(duì)化療、放療均不敏感，根治性腎切除術(shù)是主要治療方法。本組早期有4例RCC患兒術(shù)后根據(jù)成人經(jīng)驗(yàn)采用α-干擾素用法進(jìn)行治療，但由于α-干擾素的作用有限，成人也僅有15%～20%的有效率，且這4例患兒出現(xiàn)高熱、嘔吐等較劇烈藥物不良反應(yīng)，故終止治療。對(duì)于局限性RCC（T1-2N0M0），F(xiàn)ergany等［10］報(bào)道NSS治 療直 徑＜4 cm的成人早期RCC可與根治性腎切除治療取得相似的效果，患者腎功能也可得到很好的保留，術(shù)后生活質(zhì)量明顯提高。文獻(xiàn)［7，11-12］報(bào)道提示，對(duì)于＞4 cm的RCC患者，NSS亦可取得良好的效果，故只要技術(shù)上允許完整切除腫瘤，均可考慮NSS。本組5例RCC行NSS，其中4例腫瘤最大徑＜4 cm，1例腫瘤最大徑為7.8 cm，雖然體積較大，但也取得較好的效果。實(shí)行NSS時(shí)亦可以考慮采用腹腔鏡手術(shù)，并不會(huì)增加腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。本組中有1例為腹腔鏡下行NSS，術(shù)后隨訪1年余，無復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。雖然成人中已普遍開展NSS，但在兒童尚需更多手術(shù)積累。

腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是成人RCC的預(yù)后不良因素之一，對(duì)兒童RCC預(yù)后卻無影響。有報(bào)道顯示局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移而無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的兒童RCC的總體存活率幾乎是成人RCC的3倍［3］。歐洲癌癥研究和治療協(xié)會(huì)對(duì)RCC患者進(jìn)行了一項(xiàng)前瞻性大樣本Ⅲ期臨床研究［13］，結(jié)果顯示，腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率只有3.3%，而淋巴結(jié)清掃組與淋巴結(jié)未清掃組在總體生存率及疾病無進(jìn)展生存率方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。我國2014版《中國泌尿外科疾病診斷治療指南》不推薦對(duì)局限性RCC進(jìn)行淋巴結(jié)清掃，認(rèn)為區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移不是影響兒童RCC預(yù)后的不良因素，在行腫瘤根治性手術(shù)時(shí)可不必行淋巴結(jié)清掃［12］。本組6例患者進(jìn)行了腹膜后淋巴結(jié)清掃術(shù)，其中4例存活，2例死亡。5例行NSS的患兒均為T1-2N0M0，未行淋巴結(jié)清掃術(shù)，均存活。在兒童Xp11.2易位/TFE3融合基因RCC中，有超過一半TFE3（+）RCC患兒在診斷時(shí)存在局部進(jìn)展或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，而預(yù)后卻要好于該年齡段同樣分級(jí)分期的TFE3（-）RCC患者［8］。在美國辛辛那提兒童醫(yī)院的一項(xiàng)回顧性研究獲得同樣的結(jié)果，TFE3（+）且具有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的青少年RCC的預(yù)后好于同樣具有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移TFE3（-）的病例［14］。饒秋等［15］通過病例回顧研究及薈萃分析提示，TFE3（+）RCC的預(yù)后要比TFE3（-）RCC差，包括總體存活率和無病存活率，并且前者更傾向于高分期（Ⅲ期和Ⅳ期）。在成人轉(zhuǎn)移性Xp11.2易位RCC應(yīng)用抗血管內(nèi)皮生成因子靶向藥物對(duì)部分患者有效［16］，但尚未見此類藥物在兒童中的療效報(bào)告。

綜上所述，兒童RCC較少見，因無特異性臨床表現(xiàn)和影像學(xué)特征，術(shù)前病理診斷較困難，術(shù)后需要進(jìn)行TFE3基因檢測(cè)以明確病理類型。治療以根治性腎切除術(shù)為主，對(duì)于腫瘤局限的合適病例亦可選擇NSS，以期盡可能保留腎功能，但還需要積累更多臨床病例來驗(yàn)證。目前關(guān)于兒童RCC的研究多為小規(guī)模病例研究或個(gè)案報(bào)道，尚需進(jìn)一步大規(guī)模、多中心以及長(zhǎng)時(shí)間隨訪的臨床研究。