沈志遠(yuǎn) 錢偉慶 丁海雍 孫忠全

（復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院泌尿外科 上海 200040）

在我國(guó)，前列腺癌在男性癌癥發(fā)病率中排第6位，發(fā)病率增長(zhǎng)最快［1］，這與人均壽命延長(zhǎng)、飲食結(jié)構(gòu)改變以及診斷技術(shù)提高有關(guān)。隨著體檢的普及，早期前列腺癌診斷日趨增加，發(fā)現(xiàn)時(shí)腫瘤僅位于前列腺內(nèi)部的屬于局限性前列腺癌。其主要治療方式是前列腺癌根治手術(shù)，包括機(jī)器人輔助腹腔鏡前列腺癌根治術(shù)（robot-assisted laparoscopic radical prostatectomy，RALP）、腹腔鏡前列腺癌根治術(shù)（laparoscopic radical prostatectomy，LRP）、開(kāi)放性恥骨后前列腺癌根治術(shù)（open retropubic radical prostatectomy，RRP）。國(guó)外多采用RALP，已有5～10年的腫瘤學(xué)隨訪數(shù)據(jù)。我國(guó)RALP開(kāi)始于2007年［2］，起步較晚，尚缺乏患者術(shù)后長(zhǎng)期腫瘤學(xué)效果的數(shù)據(jù)。2009年，復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院引進(jìn)了達(dá)芬奇機(jī)器人開(kāi)始開(kāi)展RALP。本文對(duì)我院RALP和RRP術(shù)后5年的腫瘤學(xué)效果進(jìn)行對(duì)比，旨在探討機(jī)器人手術(shù)對(duì)前列腺癌患者長(zhǎng)期生存的影響，以期為臨床決策提供依據(jù)。

資料和方法

研究對(duì)象及入組標(biāo)準(zhǔn)收集2009年7月至2014年3月入院的125例局限性前列腺癌患者，由同一組醫(yī)師行RALP或RRP。入組標(biāo)準(zhǔn)：腫瘤僅位于前列腺內(nèi)部，住院資料及隨訪資料基本完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：局部進(jìn)展前列腺癌（腫瘤突破前列腺包膜但未發(fā)生轉(zhuǎn)移），淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或骨轉(zhuǎn)移，接受LRP，住院資料或隨訪資料丟失。125例中排除30例，入選95例，其中48例RALP，47例RRP。

觀察指標(biāo)對(duì)比兩組的術(shù)前參數(shù)、手術(shù)時(shí)間、術(shù)中失血量及輸血比例、術(shù)后病理分期、切緣陽(yáng)性率、尿控、生化復(fù)發(fā)率等指標(biāo)。術(shù)后6周至3個(gè)月內(nèi)行第1次前列腺特異抗原（prostate-specific antigen，PSA）檢查，以后每3個(gè)月復(fù)查PSA。術(shù)后PSA可降至“谷底”，幾乎為0。生化復(fù)發(fā)標(biāo)準(zhǔn)：前列腺癌根治術(shù)后連續(xù)兩次血清PSA超過(guò)0.2 ng/mL。

統(tǒng)計(jì)學(xué)方法計(jì)量資料以表示，組間比較采用t檢驗(yàn)或秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)或Fisher檢驗(yàn)。采用Kaplan Meier法估計(jì)生存率，經(jīng)SPSS20.0統(tǒng)計(jì)軟件分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

術(shù)前資料RALP組和RRP組的平均年齡分別為（68.3±6.3）歲和（67.7±6.2）歲，兩組PSA與Gleason評(píng)分差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，患者均無(wú)手術(shù)禁忌證，排除遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，均在告知不同治療方案后選擇前列腺癌根治術(shù)（表1）。

表1 前列腺癌根治術(shù)患者術(shù)前資料Tab 1 Preoperative variables of prostate cancer patientsunderwent prostatectomy （）

表1 前列腺癌根治術(shù)患者術(shù)前資料Tab 1 Preoperative variables of prostate cancer patientsunderwent prostatectomy （）

術(shù)中資料兩組手術(shù)均獲成功，RALP組無(wú)中轉(zhuǎn)開(kāi)放手術(shù)。與RRP組相比，RALP組失血量及輸血率明顯減少，但手術(shù)時(shí)間有所延長(zhǎng)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表2）。

表2 前列腺癌根治術(shù)患者術(shù)中資料Tab 2 Intraoperative variables of prostate cancer patientsunderwent prostatectomy （）

表2 前列腺癌根治術(shù)患者術(shù)中資料Tab 2 Intraoperative variables of prostate cancer patientsunderwent prostatectomy （）

術(shù)后資料RALP組和RRP組的手術(shù)切緣陽(yáng)性率分別為22%和7.8%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組Gleason評(píng)分、病理分期、TMPRSS2：ERG等術(shù)后病理指標(biāo)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表3）。

隨訪資料兩組患者均隨訪滿5年。因前期手術(shù)幾乎不保留性神經(jīng)，故未對(duì)性功能進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。兩組之間術(shù)后1年內(nèi)尿控率及5年內(nèi)生化復(fù)發(fā)率和5年總生存率（overall survival，OS）差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表4）。兩組之間5年無(wú)生化復(fù)發(fā)生存的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（圖1）。

表3 前列腺癌根治術(shù)患者術(shù)后病理資料Tab 3 Postoperative pathologic variables of prostate cancerpatients underwent prostatectomy ［n（%）］

表4 前列腺癌根治術(shù)患者隨訪數(shù)據(jù)Tab 4 Follow-up variables of prostate cancer patientsunderwent prostatectomy ［n（%）］

討 論

達(dá)芬奇機(jī)器人輔助腹腔鏡前列腺癌根治術(shù)由Binder等［3］在2001年最早報(bào)道，在歐美國(guó)家RALP已成為前列腺癌根治的首選術(shù)式，5年或10年的長(zhǎng)期腫瘤學(xué)效果報(bào)道日益增加。我國(guó)機(jī)器人手術(shù)起步較晚，尚缺乏RALP的長(zhǎng)期腫瘤學(xué)效果數(shù)據(jù)。我院是2009年最早引進(jìn)達(dá)芬奇機(jī)器人設(shè)備的單位之一，已有部分RALP患者隨訪滿5年，故收集資料進(jìn)行分析總結(jié)。

對(duì)局限性前列腺癌實(shí)施根治手術(shù)的主要目的是完全切除腫瘤以獲得滿意的控瘤效果。手術(shù)切緣陽(yáng)性（positive surgical margin，PSM）與腫瘤控制相關(guān)，是衡量手術(shù)質(zhì)量的標(biāo)準(zhǔn)［4］。PSM會(huì)嚴(yán)重增加患者焦慮，增加輔助治療，降低生活質(zhì)量，因此泌尿外科醫(yī)師都致力于努力減少PSM［5］。雖然PSM明顯增加生化復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)［6-8］，但其對(duì)腫瘤特異性生存的影響還不明確［9-10］，Chalfin等［10］通過(guò)10年以上的隨訪，確定了PSM對(duì)生存的不利影響，但這一影響也可能與Gleason評(píng)分和分期有關(guān)。SWOG8794研究提示，需要12.7年的中位隨訪時(shí)間，才能觀察到PSM對(duì)生存的不利影響［11］。在解讀PSM對(duì)生存的影響時(shí)，需關(guān)注高危腫瘤的比例及輔助性治療，最重要的是隨訪時(shí)間。RALP在控制PSM方面的優(yōu)勢(shì)有：高清的視野可以觀察到更精細(xì)的解剖結(jié)構(gòu)，在狹窄的盆腔內(nèi)實(shí)現(xiàn)精細(xì)操作；但也有不足之處：沒(méi)有觸覺(jué)反饋，視野扭曲，甚至在清晰的視野下為保留更多的盆腔組織而不完整切除腫瘤。雙極電凝超聲刀可通過(guò)熱損傷消滅殘留的腫瘤，即使RALP術(shù)后切緣陽(yáng)性率更高，往往卻未出現(xiàn)更差的生化復(fù)發(fā)［12］。本中心對(duì)于PSM患者手術(shù)后采用輔助內(nèi)分泌治療及尿控恢復(fù)后給予輔助放療，由于隨訪時(shí)間不夠長(zhǎng)，目前還無(wú)法觀察PSM對(duì)生存的影響。

Sooriakumaran等［13］的前瞻性研究顯示，1 792例RALP與753例RRP的總切緣陽(yáng)性率無(wú)差異（21.8%vs.19.8%，P＞0.05），在Pt2期RALP的切緣陽(yáng)性率更高（17%vs.10%，P＜0.05），分析原因是：在中低危前列腺癌中，RALP有更清新的視野，外科醫(yī)師傾向于解剖性切除，使手術(shù)更貼近前列腺而損傷包膜，導(dǎo)致PSM增加；而在Pt3/4期RRP的切緣陽(yáng)性率更高（33%vs.48%，P＜0.05），值得注意的是在Pt3期切緣陽(yáng)性率差異與2年內(nèi)生化復(fù)發(fā)有關(guān)聯(lián)，而在Pt2期其與生化復(fù)發(fā)并無(wú)關(guān)聯(lián)。Yaxley等［14］的RCT研究顯示，RALP與RRP的切緣陽(yáng)性率無(wú)差異（15%vs.10%），但入組病例少，RALP和RRP由不同術(shù)者完成，這些因素可能會(huì)影響結(jié)果的可靠性。Fujimura等［15］報(bào)道，亞洲人群中RALP比RRP的切緣陽(yáng)性率更優(yōu)（21%vs.44%），但該研究是回顧性報(bào)道，RALP組幾乎都不保留神經(jīng)血管束，且RRP組中低危比例更高，神經(jīng)及脈管侵犯更低，切緣陽(yáng)性率卻更高，可能與術(shù)者的熟練程度有關(guān)。本研究中手術(shù)由同一術(shù)者完成，排除了不同術(shù)者因經(jīng)驗(yàn)不同而帶來(lái)的干擾。RALP組切緣陽(yáng)性率為22%，高于RRP組的7.8%，RALP組中Pt2期和Pt3期的切緣陽(yáng)性率分別為11.5%和36.3%，RRP組則分別為0和28.5%，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與國(guó)外報(bào)道的數(shù)據(jù)相近。切緣陽(yáng)性率與術(shù)者經(jīng)驗(yàn)明顯相關(guān)，一項(xiàng)前瞻性大樣本研究顯示，無(wú)論是Pt2期和Pt3期的切緣陽(yáng)性率還是總切緣陽(yáng)性率，初始RALP均高于RRP，但最終RALP均低于RRP［16］。本研究中術(shù)者已經(jīng)積累了豐富的經(jīng)驗(yàn)，可以更快速地適應(yīng)機(jī)器人操作［17］，但入組的RALP病例還處于術(shù)者的學(xué)習(xí)曲線階段，RALP組與RRP組在Pt2期及Pt3期的切緣陽(yáng)性率雖有差異但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，該差異可能源于手術(shù)經(jīng)驗(yàn)和病理分期的不同。

生化復(fù)發(fā)可能是前列腺癌根治術(shù)后臨床復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的前兆，PSA是目前最常用的腫瘤隨訪指標(biāo)。RALP與RRP長(zhǎng)期腫瘤特異性生存的比較，文獻(xiàn)報(bào)道較少［18-19］。Koo等［19］報(bào)道，3 478例患者RRP后5年和10年無(wú)生化復(fù)發(fā)率分別為80%和68%。國(guó)外隨訪時(shí)間達(dá)5～10年的RALP研究正在逐漸增多［6，16，20-22］。Abdollah等［22］報(bào)道，5 670例RALP的5年無(wú)生化復(fù)發(fā)生存和腫瘤特異性生存為83.3%和99.5%，10年為73.3% 和98.4%。Jakson等［23］報(bào)道RALP與RRP的10年無(wú)生化復(fù)發(fā)生存相似（76%vs.76%，P＞0.05）。Koo等［19］通過(guò)傾向得分匹配的方法降低混雜因素的影響，RALP組與RRP組相比，5年無(wú)生化復(fù)發(fā)生存（65.5%vs.67.8%，P=0.651）和腫瘤特異性生存（96.5%vs.98.6%，P=0.076）差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。另有一項(xiàng)Meta分析納入隨訪滿5年的1 952例RALP與938例RRP，提示RALP組的5年無(wú)生化復(fù)發(fā)生存優(yōu)于RRP組（68%vs.63%，P＜0.05）［24］。我國(guó)開(kāi)展RALP較晚，尚缺乏患者術(shù)后長(zhǎng)期腫瘤學(xué)效果的數(shù)據(jù)。本中心報(bào)道了RALP組與RRP組的1～5年生化復(fù)發(fā)率，適當(dāng)填補(bǔ)了國(guó)內(nèi)這一領(lǐng)域的空白。RALP組每年的生化復(fù)發(fā)率均高于RRP，但兩組的5年內(nèi)生化復(fù)發(fā)率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能有以下原因：（1）RALP組病例尚處于手術(shù)者學(xué)習(xí)曲線階段，而手術(shù)經(jīng)驗(yàn)對(duì)于腫瘤控制有明確的正相關(guān)作用［16］；（2）RALP組中高Gleason評(píng)分比例、Pt3期比例、切緣陽(yáng)性率均高于RRP組，這三者與生化復(fù)發(fā)明顯相關(guān)［6］；（3）本研究為回顧性研究，樣本量較小，數(shù)據(jù)效力不夠強(qiáng)。本文尚無(wú)明確證據(jù)證明RALP的腫瘤學(xué)效果優(yōu)于RRP，還需要大樣本、長(zhǎng)期隨訪的對(duì)照研究來(lái)證實(shí)。

RALP具有損傷小、失血少、輸血少的優(yōu)勢(shì)，由于入組RALP病例尚處于術(shù)者學(xué)習(xí)曲線階段，手術(shù)時(shí)間相對(duì)較長(zhǎng)，隨著手術(shù)者操作熟練程度提高，手術(shù)時(shí)間會(huì)有明顯縮短。在控尿功能、切緣陽(yáng)性率、5年腫瘤學(xué)效果等方面，RALP與RRP相似，更長(zhǎng)期的控瘤效果還有待隨訪。隨著RALP手術(shù)技術(shù)日漸成熟和經(jīng)驗(yàn)積累，其優(yōu)勢(shì)將越來(lái)越明顯。