陸小溦

隨著近年基因診斷技術(shù)的飛速發(fā)展，越來越多遺傳性疾病的致病基因可以被檢測(cè)并定位[1]，如白化病、成人多囊腎、魚鱗病等，并且只要家族里患病的人數(shù)夠多，一些新發(fā)遺傳病的致病基因也有較大機(jī)會(huì)被找到。隨著技術(shù)的進(jìn)步，逐漸出現(xiàn)了該類患者要求通過胚胎植入前遺傳學(xué)檢測(cè)(preimplantation genetic testing，PGT)技術(shù)[2-3]，甚至產(chǎn)前診斷[4]方法阻斷該疾病在家族中傳遞的新需求。在致病基因明確的前提下，醫(yī)療機(jī)構(gòu)是否可以滿足這類患者的要求呢？下文將從非嚴(yán)重遺傳病定義，基因檢測(cè)技術(shù)進(jìn)展，產(chǎn)前診斷、PGT技術(shù)發(fā)展現(xiàn)狀及風(fēng)險(xiǎn)，涉及的主要倫理爭(zhēng)論和案例舉例等幾方面進(jìn)行討論。

1 非嚴(yán)重遺傳病定義

1.1 嚴(yán)重遺傳病

《母嬰保健法》第三十八條指出：嚴(yán)重遺傳性疾病，是指由于遺傳因素先天形成，患者全部或者部分喪失自主生活能力，后代再現(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)高，醫(yī)學(xué)上認(rèn)為不宜生育的遺傳性疾病。

1.2 非嚴(yán)重遺傳病

由于“部分喪失自主生活能力”比較難界定，而產(chǎn)前診斷和PGT也存在活檢有創(chuàng)性、檢測(cè)不確定性等技術(shù)風(fēng)險(xiǎn)，因此一般認(rèn)為出生嚴(yán)重致死、致殘的疾病，可作為行產(chǎn)前診斷或PGT篩除的適應(yīng)證，而其他遺傳性疾病則為非出生嚴(yán)重致死致殘的疾病，在此處定義為非嚴(yán)重遺傳病。根據(jù)癥狀出現(xiàn)早晚和嚴(yán)重程度可將非嚴(yán)重遺傳病分為三類：(1)表型出現(xiàn)早，對(duì)生活質(zhì)量影響相對(duì)較輕，如白化病、色盲；(2)表型出現(xiàn)較早，對(duì)生活質(zhì)量有一定影響，如魚鱗??；(3)表型出現(xiàn)晚，某些對(duì)生活質(zhì)量影響較大，如成人多囊腎。而某些可能有家族聚集傾向，但不單單是遺傳因素導(dǎo)致的疾病則不在其列，如高血壓、糖尿病、子宮腺肌癥等。

2 產(chǎn)前診斷與PGT技術(shù)現(xiàn)狀與倫理問題

2.1 產(chǎn)前診斷檢測(cè)技術(shù)現(xiàn)狀與倫理問題

孕婦發(fā)生以下情況時(shí)需引產(chǎn)：(1)胎兒患嚴(yán)重遺傳性疾??；(2)胎兒有嚴(yán)重缺陷；(3)因患嚴(yán)重疾病，繼續(xù)妊娠可能危及孕婦生命安全或者嚴(yán)重危害孕婦健康。其中胎兒是否患嚴(yán)重遺傳病，需產(chǎn)前診斷確定。

目前，產(chǎn)前診斷檢測(cè)技術(shù)多種多樣[4]，不同檢查所需時(shí)間、不同項(xiàng)目報(bào)告的側(cè)重意義均不盡相同。由于醫(yī)生的專業(yè)知識(shí)與患者認(rèn)知之間存在著較大的差異，甚至是鴻溝，如未充分知情同意，可能直接影響患者對(duì)檢測(cè)結(jié)果的理解和決定。例如，染色體核型分析在檢查染色體數(shù)目及結(jié)構(gòu)異常方面有著不可替代的作用，以性染色體為例，若結(jié)果為克氏征(47，XXY)或超雌綜合征(47，XXX)或超雄綜合征(47，XYY)胎兒，這三者對(duì)胎兒的性別發(fā)育和未來性格或智力發(fā)育可能有著不同的影響，有時(shí)候某些影響是不能明確預(yù)測(cè)的，醫(yī)生該如何進(jìn)行遺傳咨詢，怎樣告知和建議更符合倫理呢？有些遺傳咨詢師為了避免麻煩，尤其是對(duì)生育二胎的夫婦，可能直接會(huì)給出終止妊娠的傾向性建議，但這樣就違背了不傷害和尊重的醫(yī)學(xué)倫理原則，沒有充分知情同意，也就不能給患者真正自主選擇的權(quán)利。

再說微陣列芯片雜交技術(shù)：?jiǎn)魏塑账岫鄳B(tài)性微陣列(single nucleotide polymorphism array,SNP array)和微陣列比較基因組雜交(array-based comparative genomic hybridization,aCGH)技術(shù)，其均可在整體染色體水平上檢查染色體的微缺失和微重復(fù)。但哪些微缺失、微重復(fù)屬于多態(tài)性改變(不影響胚胎智力、身體發(fā)育)，哪些具有致病性，很多目前仍不能完全確定，不能作為終止妊娠或繼續(xù)妊娠的絕對(duì)依據(jù)。如產(chǎn)前診斷結(jié)果發(fā)現(xiàn)了臨床意義不明的變異，該如何告知患者合適呢？遺傳咨詢師在和患者交流過程中，要結(jié)合患者的其他臨床情況，如胎兒有無其他身體畸形等，除了充分說明遺傳學(xué)相關(guān)知識(shí)，也應(yīng)該結(jié)合漸凍癥患者物理學(xué)家霍金等實(shí)例，讓患者充分認(rèn)識(shí)生命的意義、科學(xué)的未知、命運(yùn)的不確定性，接受人無完人的認(rèn)知等，做到對(duì)生命的尊重，遵守醫(yī)學(xué)倫理學(xué)的基本原則。

另外，實(shí)時(shí)熒光定量聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(real-time fluorescence quantitative polymerase chain reaction,qPCR)、多重連接依賴式探針擴(kuò)增(multiple ligation probe amplification,MLPA)技術(shù)和基因測(cè)序技術(shù)均可檢測(cè)單基因遺傳病，但不同疾病，甚至同種疾病不同家系間的致病基因病變位點(diǎn)可能都不相同，需在正式產(chǎn)前診斷前先確定其致病基因，才可以在產(chǎn)前診斷中進(jìn)行針對(duì)性的驗(yàn)證。若未找到致病基因，則不能進(jìn)行該疾病的產(chǎn)前診斷。因此，這些均應(yīng)在術(shù)前對(duì)患者進(jìn)行充分的知情告知。

這里需要強(qiáng)調(diào)的是，知情同意包括患者的知情權(quán)、選擇權(quán)、同意權(quán)和拒絕權(quán)，只有通過醫(yī)患溝通與協(xié)商，共同決策，患方才能真正理解、接受和踐行知情同意，消除不同意，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)醫(yī)患同心合力的醫(yī)療目標(biāo)[5]。知情同意是雙刃劍，知情告知后，患者有同意權(quán)，當(dāng)然也有拒絕權(quán)，醫(yī)生不能代替患者做決定。

產(chǎn)前診斷是優(yōu)生優(yōu)育非常重要的一個(gè)檢查手段，其優(yōu)勢(shì)是能及早發(fā)現(xiàn)胎兒的發(fā)育異常，對(duì)可治性疾病選擇適當(dāng)時(shí)機(jī)進(jìn)行宮內(nèi)治療；對(duì)于患有不可治愈性疾病，或者影響生活質(zhì)量疾病的胎兒，能夠做到知情選擇存留或者放棄。但其存在的主要問題是對(duì)于缺陷胎兒去留的選擇過于殘酷，也涉及到胎兒保護(hù)及反復(fù)引產(chǎn)帶給母體的心理與身體傷害等。目前，我國(guó)尚無可參照的明確的倫理指南，多大的胎兒屬于有生命，也尚無定論，因此，生命從什么時(shí)期開始也還有爭(zhēng)議，這也會(huì)影響到遺傳咨詢師的告知傾向，更會(huì)影響到懷孕夫婦對(duì)胎兒的去留選擇。而經(jīng)過基因檢測(cè)最后出生的孩子，其當(dāng)時(shí)還沒有知情同意和自主選擇權(quán)，長(zhǎng)大后會(huì)不會(huì)因?yàn)槠浠驒z測(cè)結(jié)果被定性、貼標(biāo)簽或遭到歧視(如檢測(cè)結(jié)果顯示以后的心血管疾病風(fēng)險(xiǎn))，從而違背不傷害和尊重的倫理原則等，都是這些技術(shù)可能會(huì)遭遇的倫理問題。

2.2 PGT檢測(cè)技術(shù)現(xiàn)狀與倫理問題

PGT檢測(cè)技術(shù)目前有：熒光原位雜交技術(shù)、定量PCR技術(shù)、微陣列芯片雜交技術(shù)(包括SNP array和aCGH)、高通量基因測(cè)序技術(shù)等[6]。目前PGT技術(shù)適應(yīng)證包括：?jiǎn)位蜻z傳病、常染色體隱性遺傳病(如纖維囊性變)、常染色體顯性遺傳病(如α-珠蛋白生成障礙性貧血)、X-染色體伴性遺傳(如血友病)、三聯(lián)體重復(fù)序列異常(如脆性X染色體綜合征)、染色體數(shù)目結(jié)構(gòu)異常(如非整倍體、平衡易位、羅伯遜易位)。

雖然PGT技術(shù)所進(jìn)行的只是挑選“胚胎”，而不是對(duì)胚胎進(jìn)行基因操作，但與產(chǎn)前診斷相比，將進(jìn)行遺傳學(xué)檢測(cè)的時(shí)間節(jié)點(diǎn)提前到了孕前，不但可以有效降低異常妊娠、有缺陷兒的出生，達(dá)到優(yōu)生優(yōu)育的目的，還能夠避免選擇性流產(chǎn)、引產(chǎn)帶給孕婦的心身傷害，符合不傷害的倫理原則。但是，由于胚胎進(jìn)入母體的早孕三個(gè)月內(nèi)還可能發(fā)生變化，也存在PGT誤診的可能性。成功受孕后，孕婦仍然需要進(jìn)行常規(guī)的產(chǎn)前檢查及產(chǎn)前診斷復(fù)驗(yàn)PGT結(jié)果。因此，所有產(chǎn)前診斷的風(fēng)險(xiǎn)和前文提到的倫理問題仍然存在。

因PGT是在胚胎植入子宮前進(jìn)行檢測(cè)的，所以常常給人錯(cuò)覺，這不是已經(jīng)懷孕的胚胎，因此會(huì)認(rèn)為這是風(fēng)險(xiǎn)最小的一種預(yù)防措施。事實(shí)上，目前定義的PGT包含以往的胚胎植入前遺傳學(xué)篩查(preimplantation genetic screening，PGS)和胚胎植入前遺傳診斷(preimplantation genetic diagnosis，PGD)兩方面，但不管是PGS還是PGD都是要對(duì)胚胎進(jìn)行有創(chuàng)性檢測(cè)的。該技術(shù)在活檢少量細(xì)胞能否反映整體胚胎(胎兒)的遺傳狀況、活檢損傷、體外受精-胚胎移植(in vitro fertilization-embryo transfer，IVF-ET)治療流程本身對(duì)胚胎發(fā)育的影響等方面都尚存在疑義[6-7]。經(jīng)過PGT出生的孩子，也屬于輔助生殖技術(shù)出生子代，同樣面臨子代的生命選擇權(quán)、子代未來的安全性、成長(zhǎng)環(huán)境及心理健康等子代權(quán)益和倫理問題[8]。

若因?yàn)橐恍┎⒎遣±硇缘脑蜻M(jìn)行PGT，如選擇性別、挑選特殊表型的孩子(如為白血病姐姐選擇配型適合骨髓移植的弟弟、妹妹出生)，既剝奪了正常胚胎出生的機(jī)會(huì)，也對(duì)被選擇的胚胎造成了一定損傷，對(duì)其將來的身心發(fā)育可能存在不利影響，這樣做是否符合不傷害和尊重的倫理原則，都是存在爭(zhēng)議的。另外，PGT一般僅針對(duì)性檢測(cè)某些方面的遺傳異常，并不能完全反映胚胎的遺傳狀態(tài)，從而出現(xiàn)除了對(duì)目標(biāo)檢測(cè)基因誤診、漏診情況外，還可能對(duì)其他未知的或新發(fā)生的異?；蛲蛔兟┰\的情況。如果誤診，正常胚胎被剝奪了出生的機(jī)會(huì)；雖然PGT妊娠后，還是需要產(chǎn)前診斷復(fù)驗(yàn)結(jié)果，但是如果發(fā)現(xiàn)漏診，孕婦還是要經(jīng)歷孕中引產(chǎn)的痛苦，違背不傷害的倫理原則。因PGT之后必須進(jìn)行產(chǎn)前診斷復(fù)驗(yàn)，產(chǎn)前診斷的技術(shù)風(fēng)險(xiǎn)和倫理問題也都存在于PGT流程中。

總之，無論產(chǎn)前診斷技術(shù)還是PGT檢測(cè)技術(shù)，都處于發(fā)展中，存在局限性，如何善用這些發(fā)展中的技術(shù)、規(guī)避風(fēng)險(xiǎn)，本身是需要倫理監(jiān)督、倫理討論的。

3 遺傳咨詢需考慮倫理原則

《上海市遺傳咨詢技術(shù)服務(wù)管理辦法(2018版)》提出遺傳咨詢技術(shù)服務(wù)中需遵循以下倫理原則：(1)知情同意原則。患者有權(quán)對(duì)即將接受的檢測(cè)技術(shù)的優(yōu)劣勢(shì)、風(fēng)險(xiǎn)、可能出現(xiàn)的情況、費(fèi)用、流程等知情并自愿選擇。(2)保護(hù)隱私原則。應(yīng)尊重咨詢對(duì)象的隱私權(quán)，對(duì)其病史和家族史予以保密，包括在其家庭內(nèi)部保密和社會(huì)各方保密。(3)非指導(dǎo)性咨詢?cè)瓌t。咨詢過程中，應(yīng)客觀陳述盡量全面的信息，供咨詢對(duì)象參考。(4)情感支持原則。強(qiáng)調(diào)心理疏導(dǎo)和情感支持作用，幫助咨詢對(duì)象應(yīng)對(duì)疾病發(fā)生、再發(fā)等問題。

4 案例分析及倫理思考

不同類型非嚴(yán)重遺傳病因癥狀出現(xiàn)早晚和嚴(yán)重程度不同，對(duì)患者及備孕夫婦的身心影響也不同，下面以兩種典型疾病舉例，說明不同類型非嚴(yán)重遺傳病是否應(yīng)為了篩除該疾病行相關(guān)產(chǎn)前診斷或PGT的倫理思考。

4.1 白化病

白化病是由于酪氨酸酶缺乏或功能減退引起的一種皮膚及附屬器官黑色素缺乏或合成障礙所導(dǎo)致的遺傳性白斑病[9]。有多種遺傳形式，表現(xiàn)形式多樣，可能影響發(fā)色、皮膚、眼睛顏色和視力，多為常染色體隱性遺傳。目前藥物治療無效，僅能通過物理方法，盡量減少紫外線輻射對(duì)眼睛和皮膚的損害，除對(duì)癥治療外，尚無根治辦法。因該病出生即出現(xiàn)癥狀，可能影響患兒的心理發(fā)育。

那么，可否通過產(chǎn)前診斷或PGT方式篩除白化病孩子防止其出生呢？因白化病不是嚴(yán)重致死致殘出生缺陷的疾病，因此不在目前產(chǎn)前診斷之列。白化病是否可行PGT呢？目前主要倫理討論有：(1)白化病并不影響肢體發(fā)育和智力發(fā)育，或許在某些行業(yè)可能受限制，但大多數(shù)情況下并不影響生活和工作，甚至可能有更出色的表現(xiàn)，因白化病而剝奪胎兒出生權(quán)利是否符合倫理原則？(2)目前檢測(cè)技術(shù)尚不能做到百分百確定致病基因，檢測(cè)失敗或誤診都是可能出現(xiàn)的情況，有創(chuàng)傷而無益，并導(dǎo)致醫(yī)療資源浪費(fèi)。(3)非不孕癥的婦女通過IVF-ET技術(shù)行有創(chuàng)性PGT，對(duì)該婦女和未來出生孩子是否倫理？(4)隨著醫(yī)學(xué)治療手段進(jìn)步，目前難治愈疾病，將來可能大大改善或治愈，現(xiàn)在篩除白化病胎兒倫理嗎？

因此，在遺傳咨詢中，應(yīng)遵循充分知情同意的原則，讓咨詢對(duì)象充分自我權(quán)衡疾病的受累程度與技術(shù)風(fēng)險(xiǎn)之間的矛盾，了解其不屬于嚴(yán)重致死致殘的遺傳疾病，不在目前產(chǎn)前診斷以及PGT檢測(cè)的范疇當(dāng)中，思索人的價(jià)值由疾病決定還是對(duì)社會(huì)的貢獻(xiàn)決定，使前來咨詢者接受目前醫(yī)療機(jī)構(gòu)不贊同白化病行產(chǎn)前診斷或者PGT的現(xiàn)狀。

4.2 成人多囊腎

成人多囊腎的主要疾病表現(xiàn)：腎小球包曼氏囊至集合管間的局部擴(kuò)張，多雙側(cè)性，40歲前多不出現(xiàn)癥狀，60歲以上的患者50%進(jìn)入終末期腎衰竭，可并發(fā)多器官及臟器囊腫[10]。疾病特點(diǎn)是：成年發(fā)病，可能導(dǎo)致尿路感染、腎絞痛、腎結(jié)石，甚至慢性腎功能衰竭等嚴(yán)重影響生活質(zhì)量的癥狀。一般為常染色體顯性遺傳性疾病。

對(duì)于未找到明確致病基因的成人多囊腎家系，也不能在中孕期進(jìn)行相關(guān)產(chǎn)前遺傳學(xué)診斷，自然也無法提出是否該終止妊娠的建議。而對(duì)于有明確家族史，并且已經(jīng)明確基因診斷家系的孕婦，從技術(shù)上說是可行成人多囊腎產(chǎn)前診斷的，但該病行產(chǎn)前診斷涉及的主要倫理問題有：(1)因成人多囊腎并不是出生嚴(yán)重致死致殘的疾病，在發(fā)病前，成人多囊腎患者還有很長(zhǎng)的一段生存期，可能比因各種意外去世的某些成年人的生存期還要長(zhǎng)，因?yàn)檫@種未來的疾病剝奪孩子出生的權(quán)利是否倫理？例如，美國(guó)物理學(xué)家霍金患有漸凍癥，這個(gè)疾病是可以通過產(chǎn)前診斷或PGT阻斷的，但篩除漸凍癥出生的孩子可能也不是霍金了，在物理學(xué)上可能也達(dá)不到那樣的成就。(2)目前難以治療的疾病，或許不久的將來能被治愈，現(xiàn)在剝奪孩子出生的權(quán)利倫理嗎？(3)即使考慮到家族中多位成人多囊腎患者嚴(yán)重影響生活質(zhì)量、拖垮家庭經(jīng)濟(jì)的現(xiàn)狀，還要考慮中孕引產(chǎn)可能增加?jì)D女不孕不育和復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)，而引產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)和之后可能需要助孕的風(fēng)險(xiǎn)也是無法評(píng)估孰輕孰重的。需要和孕婦及其丈夫、其他重要家庭成員充分知情同意，結(jié)合家庭實(shí)際經(jīng)濟(jì)狀況、信仰、心理接受程度等，并提交倫理委員會(huì)討論協(xié)商決定。

關(guān)于該病行PGT的主要倫理討論包括：(1)發(fā)病前的長(zhǎng)生存期也能體現(xiàn)人的價(jià)值，只以病后狀態(tài)來定義人的價(jià)值是否倫理？(2)依據(jù)利己型的成人價(jià)值取向來篩選胚胎，是否不如利他型價(jià)值取向?qū)φw社會(huì)發(fā)展有利？(3)“缺陷基因胚胎”，尤其是“非嚴(yán)重性遺傳病”基因的胚胎該不該被排除？某些目前被認(rèn)為的“缺陷基因”也可能在未來具有對(duì)抗某些疾病的正效應(yīng)。例如，鐮刀形貧血癥是一種隱性的常染色體遺傳病，是一種比較常見的遺傳病，但是雜合的鐮刀細(xì)胞基因卻可以阻礙瘧疾的流行。(4)人為選擇可能導(dǎo)致基因單一性，遠(yuǎn)期是否會(huì)導(dǎo)致人類群體不易經(jīng)受社會(huì)環(huán)境和自然環(huán)境變動(dòng)？

與白化病相比，該病雖然成年發(fā)病，但疾病表現(xiàn)較嚴(yán)重。因此，該病能否進(jìn)行產(chǎn)前診斷或PGT，各醫(yī)療機(jī)構(gòu)的意見可能也并不統(tǒng)一，需經(jīng)倫理委員會(huì)討論決定。什么級(jí)別的倫理委員會(huì)能決定，需要什么樣的立法來規(guī)范，都是目前遇到的倫理問題。

5 結(jié)語

目前，各醫(yī)療機(jī)構(gòu)基本都設(shè)有倫理委員會(huì)，雖特殊個(gè)案需交倫理委員會(huì)討論，但事實(shí)上并無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。因此，可能導(dǎo)致因各機(jī)構(gòu)傾向性不同而做出意見相左的決定。呼吁國(guó)家組織專家探討共識(shí)，明確規(guī)定，遵循生命倫理學(xué)四項(xiàng)基本原則：有利、不傷害、尊重、公正，確認(rèn)可進(jìn)行新案例決策的倫理委員會(huì)級(jí)別等。