閆金松

倫理論證(ethical justification)是國際通行的研究風(fēng)險(xiǎn)控制的重要手段，通過對研究的科學(xué)設(shè)計(jì)與實(shí)施過程、研究的風(fēng)險(xiǎn)受益分析、受試者招募、知情同意、受試者的醫(yī)療和保護(hù)、隱私和保密、弱勢群體的特殊保護(hù)等關(guān)鍵環(huán)節(jié)的審查，控制風(fēng)險(xiǎn)，給予受試者更全面的保護(hù)[1]。目前，醫(yī)學(xué)倫理論證已經(jīng)成為醫(yī)學(xué)研究的重要組成部分，在醫(yī)學(xué)研究的科學(xué)性、安全性及最大限度保護(hù)受試者前提下，使臨床研究越來越規(guī)范[2]，但倫理論證在診療方案修訂中仍應(yīng)用不足，亟需規(guī)范。

1 倫理論證在診療方案修訂中的必要性及應(yīng)用現(xiàn)狀

1.1 倫理論證的必要性

1961年10月，3位德國婦產(chǎn)科醫(yī)師在一次學(xué)術(shù)會議上分別報(bào)告了數(shù)千名新生兒發(fā)生畸形的情況。這些畸形嬰兒，沒有臂和腿，手和腳直接長在軀干上，故稱為“海豹兒”(或“海豹肢畸形”)。僅西德在1962年～1963年共有5 500名“海豹兒”出生，還有很多孕婦出現(xiàn)早產(chǎn)、流產(chǎn)或死產(chǎn)。英國共發(fā)現(xiàn)海豹肢畸形新生兒8 000余例，日本300余例。造成嬰兒海豹肢畸形的“罪魁禍?zhǔn)住?，是女性懷孕早期服用“反?yīng)?！彼耓3]?！胺磻?yīng)停”，化學(xué)名 “酞胺哌啶酮”，是1953年在德國合成的一種鎮(zhèn)靜劑，未經(jīng)臨床試驗(yàn)及倫理審查應(yīng)用于孕婦的妊娠早期止吐。一個(gè)新藥的應(yīng)用適應(yīng)范圍，需要大規(guī)模臨床試驗(yàn)及倫理論證，才能保證受試者的健康安全，而“反應(yīng)?！钡膽?yīng)用，并沒有經(jīng)過倫理認(rèn)證，甚至未經(jīng)過嚴(yán)謹(jǐn)合理的臨床試驗(yàn)，直接應(yīng)用于孕婦，從而導(dǎo)致了上萬嬰兒的畸形，對這些兒童及家庭造成了不能彌補(bǔ)的創(chuàng)傷，成為醫(yī)學(xué)史上最沉痛的教訓(xùn)。

一項(xiàng)新的診療方案的建立和修訂，對診療方案的科學(xué)性、可能導(dǎo)致的風(fēng)險(xiǎn)、受益進(jìn)行評估、認(rèn)證，平衡風(fēng)險(xiǎn)與受益，制定嚴(yán)謹(jǐn)、易懂、客觀的知情同意書，加強(qiáng)對受試者的保護(hù)，勢在必行。其中，倫理論證是為了保護(hù)受試者權(quán)益，最大限度降低受試者風(fēng)險(xiǎn)，所有涉及以人作為對象的研究都應(yīng)通過倫理論證。為了規(guī)范國內(nèi)科學(xué)研究的嚴(yán)謹(jǐn)性及保護(hù)受試者安全，國家衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會于2016年9月30在原基礎(chǔ)上修訂并出臺了《涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究倫理審查辦法》，自2016年12月1日起施行[4]，使得我國的臨床研究越來越規(guī)范。

1.2 診療方案在臨床實(shí)踐中的修訂需要倫理認(rèn)證

目前診療方案有三個(gè)主要來源，包括診療指南、臨床研究以及“同情治療”方案。近年來，隨著新藥及新技術(shù)的出現(xiàn)，讓診療方案有了優(yōu)化及改進(jìn)的空間。臨床醫(yī)生及科研工作者會根據(jù)研究進(jìn)展及臨床經(jīng)驗(yàn)對目前常規(guī)的診療方案進(jìn)一步改進(jìn)，以期達(dá)到優(yōu)化目前治療方案、改善治療效果的目的。新的診療方案可以彌補(bǔ)現(xiàn)有方案的缺陷，有望提高診療效果，提高人類生存質(zhì)量。但與傳統(tǒng)的治療方案相比，新的診療方案在設(shè)計(jì)、建立及應(yīng)用等方面存在療效及安全的不確定性，潛在著不可預(yù)知的風(fēng)險(xiǎn)及副作用，危害受試者的生命健康。因此，新的診療方案在確定前需要經(jīng)過嚴(yán)密的倫理論證，在保障患者安全的前提下開展研究，從而達(dá)到最佳的結(jié)果。如果“反應(yīng)?！苯?jīng)過了嚴(yán)密的倫理認(rèn)證，不草率地應(yīng)用于孕婦，“海豹兒”的人間悲劇或許可以避免。

1.2.1 診療指南

臨床診療指南是在前期醫(yī)學(xué)研究成果的基礎(chǔ)上，形成的對當(dāng)前醫(yī)療實(shí)踐的最佳指導(dǎo)意見[5]。指南的應(yīng)用使臨床診斷與治療做到了科學(xué)化、標(biāo)準(zhǔn)化、規(guī)范化。規(guī)范的診療指南，提高了臨床醫(yī)生的決策速度，使患者無論在何種醫(yī)療環(huán)境下都能得到最佳的治療，從而提高了整體醫(yī)療水平。但臨床問題的復(fù)雜性和個(gè)體性，決定了任何一個(gè)指南都不能囊括所有問題，在臨床工作中，我們既要關(guān)注同種疾病的共性，又要強(qiáng)調(diào)患者個(gè)體間的差異，如何在診療指南的基礎(chǔ)上做修訂，達(dá)到精準(zhǔn)的個(gè)體化治療，往往基于主治醫(yī)生的經(jīng)驗(yàn)和習(xí)慣，具有片面性、隨意性及不確定性。例如，費(fèi)城染色體(Philadelphia，Ph)陽性的慢性粒細(xì)胞白血病(chronic myelogenous leukemia，CML)，靶向治療使絕大部分患者達(dá)到了最佳的治療效果，仍有約17%的CML患者從未達(dá)到完全細(xì)胞遺傳學(xué)緩解(cytogenetics complete remission，CCR)[6]，而如何以科學(xué)證據(jù)為基礎(chǔ)，結(jié)合臨床經(jīng)驗(yàn)，在診療中遵循個(gè)體化診療原則，對指南進(jìn)行修訂，讓這部分患者達(dá)到最佳的診療效果，倫理論證可以最大程度地克服指南修訂的片面性、隨意性、不確定性，從而最大程度地保護(hù)患者的利益。

1.2.2 臨床研究

近年由于醫(yī)療技術(shù)快速發(fā)展、新藥不斷研發(fā)、臨床指南時(shí)效性等因素存在，臨床研究取得了飛速的發(fā)展，在臨床診療中起著至關(guān)重要的作用。臨床研究以科學(xué)的方法來研究和評價(jià)疾病的病因，結(jié)合新藥物或新療法，來觀察是否得到額外的效果。成人復(fù)發(fā)/難治性B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病(acute lymphoblastic leukaemia，ALL)患者預(yù)后差，標(biāo)準(zhǔn)化療的完全緩解率僅為18%～45%，中位生存期也只有3個(gè)月～9個(gè)月。通過輸注嵌合抗原受體(chimeric antigen receptor，CAR)基因修飾的自體T細(xì)胞過繼免疫治療，取得了矚目的效果[7]。盡管目前臨床研究已經(jīng)有了相對完善的系統(tǒng)，但由于醫(yī)學(xué)診療本身的高風(fēng)險(xiǎn)性，臨床研究仍有其自身的缺點(diǎn)，倫理認(rèn)證可以規(guī)避風(fēng)險(xiǎn)，最大程度上保障受試者利益。

以急性髓系白血病(acute myeloid leukaemia，AML)為例，AML作為成年人最常見的血液惡性腫瘤，常規(guī)化療5年生存期不足30%，國際上公認(rèn)有效的首次誘導(dǎo)化療方案為柔紅霉素(Daunorubicin)+阿糖胞苷(Cytosine Arabinoside)，簡稱DA，或者去甲氧柔紅霉素(Idarubicin)+阿糖胞苷，簡稱IDA，化療緩解率約70%，對約30%的AML患者無效，而這30%患者如無合適的治療方案，會短期內(nèi)死亡。二代測序技術(shù)發(fā)現(xiàn)了越來越多的遺傳學(xué)異常[8]，而針對意基因異常研發(fā)的靶向藥的應(yīng)用，大大提高了白血病的療效[9-12]。因此，作者所在中心結(jié)合理論與實(shí)踐，提出地西他濱-氟達(dá)拉濱(Fludarabine)+阿糖胞苷+重組人粒細(xì)胞刺激因子(Granulocyte Colony-stimulating Factor Injection,G-CSF)，簡稱地西他濱-FLAG方案可作為難治復(fù)發(fā)的AML的化療方案，并在中國臨床試驗(yàn)注冊中心注冊(編號：ChiCTR1800019049)。在開展臨床試驗(yàn)前，診療方案提交醫(yī)院倫理委員會，通過專家組倫理論證，論證會出示了前期基礎(chǔ)研究數(shù)據(jù)證明體外試驗(yàn)有效，并出示了新的診療方案治療部分復(fù)發(fā)難治白血病有效的真實(shí)數(shù)據(jù)，且新方案組成藥品均為國家食品藥品監(jiān)督管理總局批準(zhǔn)的正規(guī)藥物，可以保證患者的用藥安全。倫理委員會通過審查論證，強(qiáng)調(diào)了新的化療方案對患者治療利大于弊，在最大利益地保護(hù)患者的生命安全同時(shí)，同意統(tǒng)一開展該項(xiàng)臨床研究。目前，中心的臨床試驗(yàn)收集了近50名復(fù)發(fā)難治患者入組，總有效率達(dá)到60%，使部分難治復(fù)發(fā)AML患者獲得了最佳的治療，達(dá)到了最好的療效，也為AML的治療提供了更好的治療方案選擇，提高了這部分患者的臨床療效。

1.2.3 “同情治療”方案

盡管目前指南和臨床研究對于治療提供了極大的幫助，但仍有一部分患者未能得到有效治療，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量，威脅生命。這種情況下，“同情治療”適時(shí)而生?！巴橹委煛钡暮诵膬?nèi)容是允許給一些不符合批準(zhǔn)的臨床條件，但“無藥可救”的終端患者，在開展臨床試驗(yàn)的機(jī)構(gòu)內(nèi)，使用尚未得到批準(zhǔn)上市的藥物或醫(yī)療器械等。它主要的目標(biāo)人群為患有危及生命或嚴(yán)重影響生活質(zhì)量需要早期干預(yù)且無有效治療手段的患者。由于“同情治療”涉及的藥物未在市場流通，在臨床試驗(yàn)之外，因此還處于試驗(yàn)階段，有效性及安全性未知。例如，應(yīng)用瑞德西韋同情用藥治療重癥新型冠狀病毒肺炎患者，雖有一部分患者獲益，但具體的療效判定有待進(jìn)一步驗(yàn)證[13]。因此，在醫(yī)學(xué)發(fā)展但又無法包治百病的今天，“同情治療”可能就是給一個(gè)不幸的小眾群體開出的“救命藥”。

倫理論證目的是保障受試者權(quán)益，保護(hù)其最大利益，也是使研究者規(guī)范開展生物醫(yī)學(xué)研究的主要手段，是人類進(jìn)步和文明的體現(xiàn)。由于研究者未嚴(yán)格遵循倫理原則，導(dǎo)致受試者身心受損的案例不在少數(shù)。如研究者自行擴(kuò)大藥品適應(yīng)證，可能加大患者風(fēng)險(xiǎn)，甚至有些研究者以臨床觀察性研究為名，利用患者進(jìn)行產(chǎn)品及臨床資源摸底性研究，研究所需的相關(guān)診療項(xiàng)目由受試者承擔(dān)，混淆了臨床研究和臨床治療的概念；更有甚者在患者身心受到嚴(yán)重危害時(shí)拒絕賠償?shù)炔涣际录?，造成患者不必要的損失，大大違反了倫理性原則，引起社會廣泛關(guān)注，進(jìn)而導(dǎo)致倫理危機(jī)和信任危機(jī)。由此看來現(xiàn)已開展的各種臨床研究、藥物研究方案并未完全考慮到倫理性原則，這些負(fù)面事件推動(dòng)了倫理審查工作的發(fā)展。在臨床研究中缺乏科學(xué)有效的監(jiān)管機(jī)制會帶來不可想象的后果，除了訴諸于研究者的良心和自律，更要依托倫理委員會和相關(guān)管理部門，制定出相應(yīng)的監(jiān)管機(jī)制。我國的倫理制度嚴(yán)格，倫理委員會嚴(yán)格檢查、全方位評估臨床研究的方案的制定、風(fēng)險(xiǎn)、知情同意、意外事件處理等，在發(fā)現(xiàn)違背方案或倫理原則的情況時(shí)及時(shí)糾正[14]?？蒲腥藛T必須提高倫理意識和素養(yǎng)，為臨床科研的開展創(chuàng)造良好的倫理氛圍。通過衡量受試者可能面臨的風(fēng)險(xiǎn)和受益是否在可接受的范圍、風(fēng)險(xiǎn)防范措施是否得當(dāng)?shù)?，受試者的?quán)益才有可能進(jìn)一步得到保障，只有通過了嚴(yán)格的倫理審查，研究者準(zhǔn)備開展的臨床研究才是一項(xiàng)有科學(xué)性、有價(jià)值的研究。

2 倫理論證在當(dāng)前診療方案修訂中的應(yīng)用與不足

2.1 診療方案修訂中倫理論證的需求

醫(yī)學(xué)診療本身具有不確定性、高度專業(yè)性、侵襲性、局限性和高度風(fēng)險(xiǎn)性，這就決定了醫(yī)療機(jī)構(gòu)或醫(yī)務(wù)人員在進(jìn)行醫(yī)療行為時(shí)存在產(chǎn)生醫(yī)療倫理損害的可能。若醫(yī)療機(jī)構(gòu)或醫(yī)務(wù)人員在進(jìn)行醫(yī)療行為時(shí)未進(jìn)行倫理論證，未對病患充分告知或者說明其病情，未保守與病情相關(guān)的秘密，或在未取得病患同意的情況下采取或停止某種醫(yī)療措施等，使患者出現(xiàn)治療相關(guān)損害，醫(yī)療機(jī)構(gòu)或醫(yī)務(wù)工作者也將承擔(dān)侵權(quán)賠償責(zé)任。例如，醫(yī)生給予急性白血病患者高劑量阿糖胞苷化療，化療前未充分告知阿糖胞苷的副作用，患者因嚴(yán)重的毒副反應(yīng)死亡，醫(yī)生也將承擔(dān)醫(yī)療倫理損害責(zé)任，甚至法律責(zé)任。

倫理論證是醫(yī)療行為中的重要保護(hù)手段，醫(yī)務(wù)人員在診療過程中嚴(yán)格按照醫(yī)學(xué)倫理的基本原則(尊重原則、不傷害原則、有利原則、公正原則)進(jìn)行診療，采取診療行為前充分向患者或監(jiān)護(hù)人告知病情、風(fēng)險(xiǎn)，取得知情同意后再開始進(jìn)行診療行為，診療后嚴(yán)格保守患者診療相關(guān)信息，將大大減少醫(yī)療糾紛，降低患者損害的同時(shí)，保護(hù)醫(yī)務(wù)工作者自身。

2.2 倫理論證在診療方案修訂中對患者的保護(hù)作用

診療方案的修訂決定受試者需要承擔(dān)一定的風(fēng)險(xiǎn)。雖然臨床實(shí)踐相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)不可避免，但研究者可以努力降低風(fēng)險(xiǎn)，最大可能地保護(hù)受試者安全。倫理論證是診療方案修訂中保護(hù)受試者安全的最有利工具。倫理論證可以從研究方案設(shè)計(jì)、風(fēng)險(xiǎn)評估、知情同意、受試者的醫(yī)療和保護(hù)、隱私和保密等方面進(jìn)行監(jiān)察，最大可能減少受試者的損害。雖然國內(nèi)外倫理論證逐漸規(guī)范，但仍有很多問題，特別是醫(yī)務(wù)工作者發(fā)起的臨床研究存在倫理意識不足，對倫理認(rèn)識有限，論證機(jī)制和監(jiān)管滯后等因素，使倫理論證流于形式。倫理論證不合理性主要表現(xiàn)在以下幾個(gè)方面。

(1)方案的不合理性及方案版本隨意更換。研究方案需要經(jīng)過專家的數(shù)次討論與論證，一般不會存在問題，但是仍有部分研究方案存在設(shè)計(jì)缺陷。有些方案不設(shè)對照組或者設(shè)置不合理對照組，例如，研究某種靶向藥物治療白血病的有效性及安全性，選擇的陽性對照藥物與試驗(yàn)藥物作用機(jī)理不相同，或給藥途徑不同。多中心臨床試驗(yàn)中，不同的中心應(yīng)用的研究藥物來自不同的廠家。這些均會影響研究結(jié)果，增加研究不確定性，增加受試者潛在風(fēng)險(xiǎn)[15]。臨床研究方案是臨床試驗(yàn)最重要部分，任何方案的修改均需經(jīng)過倫理論證，經(jīng)倫理委員會批準(zhǔn)。如果在進(jìn)行臨床研究過程中研究者自行修訂研究方案或更新研究版本，未經(jīng)倫理審查，將會加大研究風(fēng)險(xiǎn)。

(2)知情同意不合理。獲得知情同意，簽署知情同意書是保障受試者權(quán)益的主要措施。有些臨床研究在執(zhí)行知情同意過程中存在知情同意內(nèi)容難以理解、過分強(qiáng)調(diào)益處、規(guī)避副作用或治療風(fēng)險(xiǎn)、內(nèi)容有歧義、簽署知情同意書時(shí)受試者親屬未獲得授權(quán)等問題[16]。兒童受試者參加臨床研究的倫理論證存在特殊性，兒童受試者認(rèn)知水平有限，知情同意主要由其父母或法定監(jiān)護(hù)人代理，但仍需尊重兒童受試者的自主權(quán)。在我國進(jìn)行的兒童臨床研究中，往往只注重取得兒童受試者家屬或監(jiān)護(hù)人的同意而忽略兒童受試者自身的意見[17]。

(3)風(fēng)險(xiǎn)受益評估不充分。研究直接受益且不高于最小風(fēng)險(xiǎn)是各國倫理規(guī)范和國際指南的基本原則[18]。仍有部分臨床研究過度強(qiáng)調(diào)獲益，有意或無意忽略損害，無臨床研究相關(guān)損傷的補(bǔ)償原則等問題，均不利于受試者保護(hù)。

(4)隱私保護(hù)問題。研究者在進(jìn)行臨床研究時(shí)需要對受試者信息進(jìn)行嚴(yán)格保密，在研究過程中一般采用研究編號數(shù)字而非姓名加以標(biāo)識，避免信息泄露。且一項(xiàng)臨床研究受試者信息只能用于該研究，不能用作其他用途。若研究者未能按照保密原則對受試者信息進(jìn)行保護(hù)，可能會導(dǎo)致受試者隱私泄露，侵犯受試者隱私權(quán)。

2.3 倫理論證在臨床診療中對于醫(yī)務(wù)人員的保護(hù)作用

醫(yī)療行為的對象是患者，醫(yī)學(xué)診療本身具有不確定性、侵襲性等特點(diǎn)，這些特點(diǎn)決定醫(yī)療糾紛不可避免。近年來我國醫(yī)療糾紛明顯增多，調(diào)查發(fā)現(xiàn)，部分醫(yī)療糾紛的原因是診療過程中缺乏倫理論證。醫(yī)生在診療過程中未能詳細(xì)告知診療相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)、不注意保護(hù)患者的隱私或者應(yīng)用超過適應(yīng)證的藥物治療等，未能達(dá)到患者的診療期望或?qū)颊弋a(chǎn)生損害，往往會產(chǎn)生醫(yī)療糾紛。例如，CML是一種血液系統(tǒng)惡性疾病，該病目前的一線治療為口服酪氨酸激酶抑制劑伊馬替尼，患者口服伊馬替尼時(shí)可能會出現(xiàn)嚴(yán)重的水潴留等副作用。醫(yī)生在給予CML患者伊馬替尼治療前需充分告知該藥的不良反應(yīng)，并且需要告知患者應(yīng)用伊馬替尼治療時(shí)需要定期進(jìn)行骨髓細(xì)胞學(xué)、融合基因、染色體等檢查評估治療效果。如果醫(yī)生在診療過程中不重視或忽視倫理論證，導(dǎo)致患者用藥過程中出現(xiàn)嚴(yán)重水潴留而未能及時(shí)就診，引起患者出現(xiàn)嚴(yán)重的機(jī)體損害，或患者用藥過程中出現(xiàn)耐藥，卻因未及時(shí)進(jìn)行復(fù)查導(dǎo)致疾病復(fù)發(fā)，患者可能會對醫(yī)生進(jìn)行投訴或狀告醫(yī)生，最終也會對醫(yī)生產(chǎn)生嚴(yán)重的不良影響。

3 倫理論證的程序

診療方案的修訂，臨床研究的開展，需要研究機(jī)構(gòu)、主要研究者具備國家藥品臨床試驗(yàn)管理規(guī)范要求的相應(yīng)資質(zhì)、倫理委員會審查批件、詳細(xì)的方案與研究數(shù)據(jù)、規(guī)范的質(zhì)量管理體系與監(jiān)查記錄等，確保研究實(shí)施的科學(xué)性及倫理合規(guī)性，借鑒藥品研究質(zhì)量管理的規(guī)范和經(jīng)驗(yàn)，平衡風(fēng)險(xiǎn)與受益，加強(qiáng)對受試者的保護(hù)。

老年白血病患者因高齡，治療方案少，所以預(yù)后差。為探索適合老年AML/高危骨髓增生異常綜合征(myelodysplastic syndrome，MDS)的新方案，提高老年AML/MDS患者的緩解率，延長生存期，筆者所在中心擬開展“BHA聯(lián)合化療方案治療老年AML/MDS”[石朋替佐米(Bortezomib for injection)+高三尖杉酯堿(Homobarringtonie)+阿糖胞苷，簡稱BHA]的臨床研究。首先，明確研究目的。老年患者，不能耐受高劑量化療，且對藥物耐受性差，需要探索化療風(fēng)險(xiǎn)小、緩解率高、花費(fèi)少的臨床研究方案。其次，解決的問題。該臨床研究進(jìn)展，可解決部分老年AML/MDS患者的診療難題，提高生存質(zhì)量及總體生存期。通過嚴(yán)密設(shè)計(jì)臨床研究方案，設(shè)定合適的入組與排除標(biāo)準(zhǔn)，建立不良反應(yīng)的處理和應(yīng)對策略后，提交倫理委員會論證。論證會上，筆者團(tuán)隊(duì)提出以下數(shù)據(jù)：(1) 通過前期基礎(chǔ)研究及臨床數(shù)據(jù)，BHA在對老年白血病的治療中具有明顯優(yōu)勢，用藥劑量小，化療時(shí)間短，對臟器功能影響小，且療效較好，國內(nèi)外尚無BHA方案治療老年AML/MDS的相關(guān)報(bào)道，具有非常好的創(chuàng)新性。(2)該方案中用藥均為國家食品藥品監(jiān)督管理總局批準(zhǔn)的正規(guī)化療及靶向藥物，藥物已有明確的藥理機(jī)制，副作用研究透徹，并在既往的白血病治療中均有一定療效，三種藥物組合化療實(shí)施簡單，價(jià)格可被普通老百姓所接受，可在普通三甲醫(yī)院血液科完成，不良反應(yīng)處理基本可控制。(3)新的臨床方案，有望提高整體AML/MDS患者的生存率，除了常規(guī)采血化驗(yàn)、骨穿評估病情外，不會對受試者身體健康有不良反應(yīng)及危害，設(shè)計(jì)科學(xué)，可最大化地保護(hù)受試者利益。(4)受試者的風(fēng)險(xiǎn)及相關(guān)事項(xiàng)告知非常重要，需要設(shè)計(jì)一份語言清晰易懂、內(nèi)容要素完整、風(fēng)險(xiǎn)告知詳盡、詳細(xì)告知藥物及檢查費(fèi)用等科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)闹橥鈺?，保證患者在充分知情后參與臨床研究，受試者參加試驗(yàn)完全自愿，而且有權(quán)在研究的任何階段隨時(shí)退出，其醫(yī)療待遇與權(quán)益不會受到影響。(5)對于受試者和安全性評估中，嚴(yán)格掌握入組標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)，謹(jǐn)慎評估研究藥物的風(fēng)險(xiǎn)，如對藥品使用的劑量、療程、藥物的相互影響及毒性疊加的風(fēng)險(xiǎn)等，也設(shè)計(jì)出了不良事件的觀察和處理流程，設(shè)計(jì)臨床方案更要提供詳盡的質(zhì)量控制措施及風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)防與緊急處理措施，使受試者的風(fēng)險(xiǎn)降至最低。在試驗(yàn)進(jìn)行期間，試驗(yàn)中發(fā)生任何嚴(yán)重不良事件，均應(yīng)24小時(shí)內(nèi)向倫理委員會報(bào)告。研究者必須就臨床試驗(yàn)的詳細(xì)情況向受試者充分說明，如發(fā)生與試驗(yàn)相關(guān)的損害時(shí)，受試者可以獲得相應(yīng)的補(bǔ)償。

上述案例遵循《赫爾辛基宣言》、藥品臨床試驗(yàn)管理規(guī)范倫理學(xué)準(zhǔn)則以及中國有關(guān)臨床試驗(yàn)研究規(guī)范、法規(guī)進(jìn)行，是一份科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)呐R床研究方案，任何一項(xiàng)新開展的、需要更新的臨床研究必須通過倫理審查。倫理審查目的是保障受試者權(quán)益，同時(shí)其也是使研究者規(guī)范開展生物醫(yī)學(xué)研究的主要手段，是人類進(jìn)步和文明的體現(xiàn)。

4 倫理論證在診療方案修訂中的緊迫性

眾所周知，傳統(tǒng)醫(yī)療是以經(jīng)驗(yàn)為主導(dǎo)的臨床實(shí)踐，經(jīng)驗(yàn)的不確定性和局限性不僅難以確保安全有效的醫(yī)療，而且容易導(dǎo)致社會醫(yī)療資源的浪費(fèi)和醫(yī)療衛(wèi)生成本的增加。據(jù)報(bào)道美國醫(yī)療系統(tǒng)每年因不合理醫(yī)療所浪費(fèi)的醫(yī)療費(fèi)用高達(dá)7 500億美元，相當(dāng)于其醫(yī)療總開支的30%。而我國在醫(yī)療行業(yè)規(guī)范不健全、醫(yī)療資源不能共享、以藥養(yǎng)醫(yī)的逐利機(jī)制盛行等情況下，醫(yī)療資源浪費(fèi)狀況也十分嚴(yán)峻。因此，如何能夠在滿足人類社會健康需求的同時(shí)，合理利用有限的醫(yī)療資源，依靠科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，囊括傳統(tǒng)經(jīng)驗(yàn)醫(yī)學(xué)、循證醫(yī)學(xué)等學(xué)科精髓，建立起新的現(xiàn)代醫(yī)學(xué)診療模式，則是目前醫(yī)療衛(wèi)生界亟待解決的重大問題。

精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)是根據(jù)患者個(gè)體在疾病發(fā)展過程當(dāng)中的臨床診療特征以及其獨(dú)特的基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白組學(xué)及代謝組學(xué)等方面的信息特點(diǎn)，結(jié)合患者遺傳背景、生活方式及生活環(huán)境等綜合考慮，為患者“打造”最佳治療方案，以期達(dá)到最佳治療效果，不良反應(yīng)降到最低[19]。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)與個(gè)體化醫(yī)療在本質(zhì)上是一致的，兩者都是利用基因組學(xué)等診斷性工具去檢測特定的生物標(biāo)志物， 尤其是遺傳性標(biāo)志物， 然后結(jié)合患者的病史、環(huán)境等，對特定的患者采用相應(yīng)的最適用的預(yù)防或治療干預(yù)措施。通俗地講，就是“因材施教，因人而異，因地制宜”，使之成為理想化的治療。

惡性腫瘤現(xiàn)已成為現(xiàn)代社會中危害人類健康的主要疾病。在中國，其已成為第一致死原因。惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展與環(huán)境因素息息相關(guān)，其可通過特定基因或蛋白等的異常改變發(fā)生和演變，最終可使細(xì)胞發(fā)生惡性改變，導(dǎo)致腫瘤的無限增殖和轉(zhuǎn)移。越來越多的證據(jù)顯示，這種惡性轉(zhuǎn)變體現(xiàn)了復(fù)雜性和多樣性，患者可能表現(xiàn)出類似的癥狀，并具有相同的病理改變，卻可能是由于完全不同的基因變化而造成的。正因?yàn)檫@樣的異質(zhì)性，病理類型相同的惡性腫瘤患者對目前可用藥物的反應(yīng)差別很大，如對傳統(tǒng)的放療和化療，患者可能有多種截然不同的治療反應(yīng)。但是傳統(tǒng)的經(jīng)驗(yàn)醫(yī)學(xué)讓我們無法提前預(yù)知哪些患者會受益。因此，許多患者往往接受到不必要的和(或)副作用較大的治療方案，往往既無法保證治療效果，又容易給家庭造成嚴(yán)重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，并有可能對社會醫(yī)療資源造成極大的浪費(fèi)。由此，精準(zhǔn)醫(yī)療及個(gè)體化醫(yī)療便成為現(xiàn)代醫(yī)學(xué)診療新方案的迫切需要。

就白血病而言，傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)治療緩解率為30%～40%，死亡率則高達(dá)一半以上，以至于在一段時(shí)間內(nèi)，民眾都將其列為不治之癥，談其色變。而目前以精準(zhǔn)治療為橋梁的個(gè)體化治療極大地提高了這些惡性疾病治療的有效率及緩解率。究其原因，主要是篩查發(fā)現(xiàn)了與惡性血液病發(fā)生相關(guān)的易感基因以及在分子等微觀水平對這些基因變化進(jìn)行監(jiān)測，由此能夠提供可供診療、隨訪應(yīng)用的生物靶點(diǎn)，從而達(dá)到個(gè)體化和預(yù)見性的治療。這些基因包括癌基因、抑癌基因以及功能相關(guān)基因，基因功能改變、序列突變、缺失等是腫瘤發(fā)生、發(fā)展的關(guān)鍵因素。其中有的已經(jīng)被廣泛應(yīng)用于臨床實(shí)踐，如NPM1、FLT3-ITD等。而靶向治療已成為精準(zhǔn)醫(yī)療的重要組成部分，多個(gè)靶向治療藥物已上市，使眾多患者從中受益，極大地提高了患者的生活質(zhì)量，改善了相關(guān)疾病預(yù)后。目前借助于大數(shù)據(jù)平臺，開展資源共享及多學(xué)科合作等，均有效促進(jìn)新興診療方案的開發(fā)和應(yīng)用。例如，筆者團(tuán)隊(duì)開展的新診療方案相關(guān)的多項(xiàng)臨床研究項(xiàng)目均立足于此，目前項(xiàng)目內(nèi)納入患者治療有效率可達(dá)70%以上，開啟了精準(zhǔn)治療、精準(zhǔn)預(yù)防的新技術(shù)。

新的診療方案造福人類健康事業(yè)的同時(shí)，所面臨的倫理挑戰(zhàn)也不容忽視。例如，新的診療方案所涉及的醫(yī)學(xué)相關(guān)研究所產(chǎn)生的風(fēng)險(xiǎn)-受益比如何評估及鑒定，其中涉及基本醫(yī)療設(shè)備及資本投入產(chǎn)出比、醫(yī)療技術(shù)覆蓋率等問題都將需要著重考慮；其次，需要確保有效的知情同意，其中涉及病史、生活環(huán)境、家庭成員信息的可靠性及準(zhǔn)確性，患者及家屬的依從性，商業(yè)化檢測的介入，等等；確保獨(dú)立、持續(xù)的倫理審查也是新方案開展的必要基礎(chǔ)，傳統(tǒng)倫理審查基本于研究開始之前進(jìn)行，難以保證新的結(jié)果及時(shí)應(yīng)用于臨床，這就要求新的審查制度需要在研究進(jìn)行時(shí)開展；隱私保護(hù)與數(shù)據(jù)共享之間的平衡則要求應(yīng)用新的保護(hù)體系及共享?xiàng)l件，防止隱私泄露及相應(yīng)的緊急預(yù)案和補(bǔ)救措施都是新方案實(shí)施前需要考慮的問題。

對于精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的研究成果，倫理需要考慮的問題包括：由誰來控制精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究成果的可及性？如何防止以基因?yàn)榛A(chǔ)的歧視？精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的成果如何在公眾之間公平分配，是根據(jù)患者病情客觀需要分配，還是根據(jù)患者購買力分配？精準(zhǔn)化的預(yù)防、診斷和治療費(fèi)用是否可在基本醫(yī)療保險(xiǎn)制度內(nèi)報(bào)銷？如果可以報(bào)銷，會不會使我們的基本醫(yī)療保險(xiǎn)機(jī)構(gòu)不堪重負(fù)？如果不能報(bào)銷，是否會在精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究成果的可及性方面形成貧富裂溝，加劇社會業(yè)已存在的不公平？

此外還需解決的管理問題有：個(gè)人是否可自由地使用未經(jīng)管理部門審批的檢測？關(guān)于誰可接受精準(zhǔn)化的預(yù)防、診斷和治療，是由醫(yī)務(wù)人員決定，還是由政府來規(guī)定(美國有些州就要求做強(qiáng)制性親子鑒定，以便讓父親支付單身母親撫養(yǎng)孩子的費(fèi)用)？針對參與精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)計(jì)劃的企業(yè)，以及提供醫(yī)療性基因檢測的機(jī)構(gòu)，如何建立準(zhǔn)入、管理和監(jiān)督機(jī)制？等等。

5 結(jié)語

近年來醫(yī)學(xué)技術(shù)的迅猛發(fā)展不斷推動(dòng)臨床研究數(shù)量的大幅增加。診療方案的修訂，是以人作為受試者進(jìn)行臨床診斷與新的臨床治療方案的探索研究，臨床研究除了重視解決尚未滿足的醫(yī)療和公眾健康需求的健康問題外，還要注意在實(shí)施過程中預(yù)防及減輕人類因疾病和損傷造成的痛苦。醫(yī)學(xué)研究的發(fā)展應(yīng)本著尊重生命的方向健康發(fā)展，而倫理論證是其重要保障。在倫理論證保障下的臨床研究，通過衡量受試者的風(fēng)險(xiǎn)和受益是否在可接受的范圍、受試者隱私是否得到保護(hù)、風(fēng)險(xiǎn)防范措施是否得當(dāng)，臨床科研的科學(xué)性和倫理性才有可能得到保證。

保護(hù)受試者利益是臨床實(shí)踐中最重要的倫理原則，然而在醫(yī)學(xué)快速進(jìn)展的同時(shí)針對臨床科研課題的倫理論證處于相對落后的狀態(tài)，致使科研項(xiàng)目實(shí)施過程中不同程度地存在違背倫理原則的現(xiàn)象。一些新的臨床診斷、臨床研究方案的臨床應(yīng)用，除了需要醫(yī)務(wù)人員在技術(shù)層面的審查，還要接受倫理論證及審查，以避免在臨床研究過程中給受試者帶來身體或心理上的傷害，從而降低臨床研究的科學(xué)性及可靠性。只有當(dāng)受試者得到充分的尊重和保護(hù)，臨床研究才能在倫理學(xué)上得到論證，這也有利于保障醫(yī)學(xué)和科學(xué)的健康發(fā)展。開展臨床研究前接受倫理審查并得到倫理論證是人類進(jìn)步和社會文明在科學(xué)研究上的體現(xiàn)，規(guī)避臨床研究中對受試者的潛在倫理風(fēng)險(xiǎn)有其迫切性及必然性需求。