蔣桂花，孫衛(wèi)東，吳擁軍*，屈凌波

（1.鄭州大學(xué)化學(xué)與分子工程學(xué)院，河南 鄭州 450001；2.鄭州大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院，河南 鄭州 450001；3.河南中帥醫(yī)藥科技股份有限公司，河南 鄭州 450001）

臨床發(fā)現(xiàn)在用普通制劑冶療一些慢性病患者時(shí)存在順從性差的現(xiàn)象[1]。而經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)緩控釋制劑能夠提高患者用藥的順從性，特別適于需長(zhǎng)久用藥的如心血管疾病、哮喘、風(fēng)濕性疾病等慢性疾病的治療[2]。區(qū)別于普通制劑，緩控釋制劑藥物釋放技術(shù)有安全性更高、功效更強(qiáng)、使用更方便及使藥品生命周期更長(zhǎng)的優(yōu)勢(shì)。因此，緩控釋制劑關(guān)鍵技術(shù)研究是目前新藥研發(fā)的熱點(diǎn)之一。

1 緩控釋制劑研究意義

緩控釋制劑作為藥物新劑型，是國(guó)家生物醫(yī)藥的重點(diǎn)發(fā)展方向。緩控釋劑型運(yùn)用物理或化學(xué)方法將藥物分散于凝膠、孔道骨架、包衣膜、樹脂油液或微囊中，從而達(dá)到緩慢釋放藥物的目的[3]。相比于普通制劑，緩控釋劑型通過以恒定或非恒定的速度釋放藥物，能夠保持患者體內(nèi)血藥濃度平穩(wěn)避免谷峰現(xiàn)象，減輕藥物毒副作用，使患者用藥更安全，可以減少患者用藥次數(shù)、降低漏服率、提高服藥順從性，在臨床上被廣大醫(yī)務(wù)人員和患者接受，特別是需長(zhǎng)期服藥的慢性病患者[4]。

近年來，隨著生命科學(xué)的迅猛發(fā)展，人們對(duì)臨床藥物治療的認(rèn)識(shí)和要求發(fā)生了重大變化，緩控釋制劑也取得了很大的發(fā)展，它打破了傳統(tǒng)的給藥模式，使藥物的使用更加科學(xué)，更加符合臨床的需求。在改變傳統(tǒng)藥物制劑作用的同時(shí)也轉(zhuǎn)變了藥品的商業(yè)模式。市場(chǎng)對(duì)該制劑需求的日益增長(zhǎng)促進(jìn)了對(duì)其的研發(fā)力度，使其的發(fā)展日趨蓬勃。因此，提升緩控釋制劑產(chǎn)業(yè)化水平，解決生產(chǎn)中關(guān)鍵技術(shù)，有利于提高制劑產(chǎn)品的生產(chǎn)標(biāo)準(zhǔn)和開拓國(guó)際市場(chǎng)。

2 國(guó)內(nèi)外相關(guān)領(lǐng)域技術(shù)發(fā)展水平和趨勢(shì)

國(guó)外的緩控釋制劑研制開始于上世紀(jì)50年代末，目前已開發(fā)出了大批質(zhì)量可靠、療效確切的產(chǎn)品，如吲哚美辛緩釋膠囊。我國(guó)始于80年代初，有專業(yè)隊(duì)伍致力于研制控緩釋制劑技術(shù)。發(fā)展至今，國(guó)內(nèi)外的緩控釋制劑主要包括滲透泵緩控釋、骨架緩控釋、薄膜包衣緩控釋、緩控釋微丸、液體緩控釋等類型。

滲透泵是定速控釋給藥系統(tǒng)，是口服固體緩控釋制劑的代表之一，分為單室滲透泵和推拉型滲透泵，其釋放行為不受外界因素影響，是國(guó)內(nèi)外醫(yī)藥領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)之一[5]。骨架緩控釋片是臨床上常用的口服固體制劑，一般將主藥充分的溶解或分散于高分子材料后，通過壓制、融合等技術(shù)制作成骨架型片劑，以達(dá)到緩、控釋藥的目的[6]。傳統(tǒng)骨架片有親水凝膠骨架片、生物溶蝕性骨架片、不溶性骨架片。薄膜包衣緩控釋制劑是通過包衣膜控制藥物擴(kuò)散到胃腸液的速度來控制和調(diào)節(jié)藥物的釋放速度。緩控釋微丸是多單元給藥系統(tǒng)，是緩控釋制劑研究的熱點(diǎn)之一[7]。緩控釋微丸依照制作工藝和釋藥機(jī)制的差異可分成骨架型微丸、膜控釋微丸和骨架膜控釋微丸，具有生物利用度高、患者依從性高和易于吞咽困難者服用等優(yōu)點(diǎn)。液體緩控釋給藥系統(tǒng)是通過乳劑或者液體混懸劑給藥的控釋劑型，屬于多相復(fù)合體系，此給藥系統(tǒng)長(zhǎng)期貯存有藥物泄露危險(xiǎn)，是制備該給藥系統(tǒng)的關(guān)鍵性難題。隨著醫(yī)藥行業(yè)的發(fā)展，新的輔料被應(yīng)用于制備液體緩控釋制劑，取得了顯著性成果[8]。

3 緩控釋制劑研發(fā)平臺(tái)進(jìn)展

我國(guó)制藥裝備制造行業(yè)的發(fā)展呈現(xiàn)“起步早、發(fā)展慢”的特點(diǎn)且存在行業(yè)規(guī)范不明確的現(xiàn)象， 21世紀(jì)以來，隨著我國(guó)制藥設(shè)備行業(yè)的市場(chǎng)需求呈現(xiàn)迅速增長(zhǎng)的趨勢(shì)，我國(guó)制藥裝備行業(yè)經(jīng)數(shù)十年的開拓和積累已逐步形成一批具有較強(qiáng)研發(fā)能力、擁有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)、在中高端市場(chǎng)具有較強(qiáng)競(jìng)爭(zhēng)力的制藥裝備制造商。并且國(guó)家工業(yè)、信息化部及省市也紛紛出臺(tái)相關(guān)政策，重點(diǎn)支持系統(tǒng)成套技術(shù)、自動(dòng)化控制技術(shù)以及關(guān)鍵共性制造技術(shù)、基礎(chǔ)性技術(shù)的研究開發(fā)。

目前與先進(jìn)國(guó)家的生產(chǎn)研究水平相比，我國(guó)緩控釋制劑的研發(fā)平臺(tái)還需努力。國(guó)內(nèi)專研緩控釋制劑的企業(yè)不多，且多停留在實(shí)驗(yàn)室階段，能真正產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)的企業(yè)很少。究其原因主要有三點(diǎn)：①國(guó)內(nèi)生產(chǎn)設(shè)備自動(dòng)化程度不高且穩(wěn)定性差，需要根據(jù)情況改進(jìn)；②輔料的發(fā)展會(huì)影響著緩控釋制劑的發(fā)展，國(guó)內(nèi)制造緩控釋制劑的原輔料的理化性狀不理想，大多生產(chǎn)輔料為歐美大制藥集團(tuán)壟斷，而國(guó)內(nèi)的輔料質(zhì)量不穩(wěn)定；③缺少對(duì)小試-中試-產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)不同階段中詳細(xì)參數(shù)變化規(guī)律的研究。因此，我國(guó)應(yīng)加大緩釋控釋材料的研發(fā)力度，特別是研發(fā)出親水和疏水性高分子材料等輔料，進(jìn)一步加強(qiáng)緩控釋制劑釋藥機(jī)理研究，提升緩控釋制劑生產(chǎn)工藝以及自動(dòng)化控制水平，把先進(jìn)的藥學(xué)制劑技術(shù)轉(zhuǎn)變?yōu)樯a(chǎn)力，不斷加強(qiáng)品種特色、品種質(zhì)量，尤其是加快專利期即將期滿的“重磅炸彈型 藥物的仿創(chuàng)，構(gòu)建與國(guó)際接軌的緩控釋制劑體內(nèi)體外評(píng)價(jià)新體系，實(shí)現(xiàn)經(jīng)濟(jì)利益的最大化。

4 緩控釋制劑發(fā)展前景與展望

近年來緩控釋制劑技術(shù)在我國(guó)藥品制劑創(chuàng)新領(lǐng)域受到廣泛關(guān)注，緩控釋制劑具有區(qū)別于普通制劑的諸多優(yōu)點(diǎn)。從各方面因素來看，制劑的固有優(yōu)勢(shì)使其具有取得長(zhǎng)遠(yuǎn)發(fā)展的基礎(chǔ)條件。鑒于緩控釋制劑的諸多優(yōu)點(diǎn)，該類制劑產(chǎn)品的上市能在一定程度上提高人民的生活質(zhì)量，極大激發(fā)市場(chǎng)需求。同時(shí)，因中國(guó)老齡化速度加快，對(duì)適合治療老年性慢性疾病的緩控釋制劑的需求相應(yīng)增加，因此市場(chǎng)需求的日益增長(zhǎng)也促進(jìn)了眾多企業(yè)科研機(jī)構(gòu)對(duì)緩控釋制劑的研發(fā)力度。

在國(guó)際領(lǐng)域，緩控釋制劑理論與技術(shù)的發(fā)展日趨成熟，截至目前已有幾十種新藥釋藥系統(tǒng)上市和大量相關(guān)研究論文、專利技術(shù)出現(xiàn)。同時(shí)隨著制劑關(guān)鍵技術(shù)和新劑型研究的發(fā)展，緩控釋制劑在控制藥物釋放和定位、定時(shí)、定速釋放等方面將取得新突破。

5 小 結(jié)

鑒于緩控釋制劑巨大的市場(chǎng)前景，我國(guó)亟需建立一個(gè)與世界接軌的專業(yè)化的個(gè)體給藥緩控釋固體制劑研發(fā)平臺(tái)，有效整合機(jī)械工程、電氣工程、信息工程、材料工程、制藥工程等相關(guān)學(xué)科，對(duì)緩控釋制劑進(jìn)行系統(tǒng)化研究，探索出適應(yīng)產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)的設(shè)備及參數(shù)變化規(guī)律。重點(diǎn)提升緩控釋制劑流化床設(shè)備，改進(jìn)包衣技術(shù)，實(shí)現(xiàn)生產(chǎn)自動(dòng)化；解決產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)中已有的問題，逐步優(yōu)化產(chǎn)業(yè)的生產(chǎn)技術(shù)水平，形成并完善現(xiàn)代化產(chǎn)業(yè)技術(shù)的服務(wù)體系，加大我國(guó)藥物制劑的研發(fā)力度，加快醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)與高新技術(shù)的結(jié)合，實(shí)現(xiàn)生產(chǎn)技術(shù)規(guī)范與產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)國(guó)際化，促進(jìn)我國(guó)高新技術(shù)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)和外向型經(jīng)濟(jì)的發(fā)展，推動(dòng)醫(yī)藥領(lǐng)域的科技進(jìn)步。