陳艷梅，康國(guó)嬌，周 葵，唐曉冰，龔衛(wèi)靜*

（1.普洱市中醫(yī)醫(yī)院藥劑科，云南 普洱 650500；2.華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院藥學(xué)部，湖北 武漢 430022）

肺炎是導(dǎo)致慢阻肺入院的主要因素，慢阻肺患者由于氣道受損，防御功能下降，慢性炎癥長(zhǎng)期存在，更易受到病原菌的侵襲而合并肺部感染，國(guó)外研究發(fā)現(xiàn)，CAP-COPD患者較單純CAP患者、及單純的COPD患者病情重，有更高的死亡率及更長(zhǎng)的住院天數(shù)[1]。

重癥肺炎具有危重特征，可能會(huì)引發(fā)多器官障礙綜合征，致使凝血功能障礙，加重心肺腎等器官病變，從而形成惡性循環(huán)，且治療期間藥物之間的相互作用較多，病程較長(zhǎng)，極易引發(fā)藥品不良反應(yīng)[2]。臨床藥師通過下臨床，與臨床醫(yī)生共同制定治療方案，加強(qiáng)藥學(xué)監(jiān)護(hù)，可以更好的為患者服務(wù)。本文通過對(duì)1例慢阻肺合并重癥肺炎老年患者的治療進(jìn)行分析和討論，探討臨床藥師如何利用藥學(xué)專業(yè)知識(shí)提高治療方案的安全性和有效性。

1 病例資料

患者男，70歲，于2019年10月5日受涼后出現(xiàn)活動(dòng)后氣喘，咳嗽咳痰，痰灰色，無胸痛，未發(fā)熱，未行治療，10月10日患者出現(xiàn)活動(dòng)后氣喘明顯，咳灰色痰，于外院住院治療，體溫39.8℃，診斷為：慢性阻塞性肺病伴有急性下呼吸道感染；I型呼吸衰竭，予以抗菌藥物（頭孢哌酮他唑巴坦，美羅培南，莫西沙星）抗感染治療，治療3天后體溫下降，最高不超過38.5℃，但咳嗽咳痰咯血癥狀未見明顯改善。10月17日，患者咳嗽較前加重，咯鮮紅色血，于10月18日就診于我院急診科，10月22日以“肺部感染，咯血原因待查”收入呼吸科重癥監(jiān)護(hù)病房。

入院前輔助檢查：2019年10月18日急診肺縱膈三維CT平掃報(bào)告：1.雙側(cè)慢性支氣管炎，肺氣腫，雙肺散在肺大皰；2.雙側(cè)胸腔少量積液，右側(cè)者部分包裹；3.雙肺多發(fā)網(wǎng)格狀影、片狀密實(shí)影，以右肺下葉為著，考慮為間質(zhì)性病變合并感染可能大，右中葉內(nèi)側(cè)段、左肺舌段及雙肺下葉部分膨脹不全，建議治療后復(fù)查。查血：WBC：10.58G/L，NE%：82.5%；BNP：108.6 pg/ml；肝腎電：總蛋白60.8 g/L，肌酐：132.6mol/L；CRP：75.59 mg/L；痰涂片未找到抗酸桿菌，未找到真菌。

既往史：吸煙30年，戒煙1年；飲酒30年，戒酒3月。既往慢性阻塞性肺疾病史5年、前列腺增生病史。

入院初步診斷：重癥肺炎、咯血原因待查、慢性阻塞性肺疾病、I型呼吸衰竭、心功能不全、胸腔積液；入院查體：T38.5℃，P70次/分，BP140/85 mmHg，SO2 90%（經(jīng)鼻高流量，神志清楚，吸氧氧流50L/min，氧濃度50%），R26次/分。雙肺呼吸音低，可聞及散在濕啰音，雙下肢不對(duì)稱水腫，其余無特殊。

入院后檢查：血常規(guī)：W B C：1 0.1 4 G/L，NE%：78.1%，其余無異常；CRP：80.59 mg/L；PCT：0.9μg/L；肝腎：總蛋白：56.1 g/L、前白蛋白：0.167 g/L、肌酐：130.5μmol/L其余無異常；BNP：111.1 pg/ml；血?dú)夥治觯ㄎ?L/min）：pH：7.42，pCO2：28.2 mmHg，pO2：76 mmHg，SO2：96.5%，cCa2+：1.04 mmol/L、cK+：3.55 mmol/L。

10.31日肺縱膈三維CT平掃，與急診報(bào)告對(duì)比：1.雙側(cè)慢性支氣管炎，肺氣腫，雙肺散在肺大皰；2.雙側(cè)胸腔少量積液，右側(cè)者部分包裹，較前減少；3.雙肺多發(fā)網(wǎng)格狀影、片狀密實(shí)影，以右肺為著，考慮為感染合并間質(zhì)性病變可能大，右中下葉及左肺部分膨脹不全，對(duì)比前片，病變范圍減少，建議治療后復(fù)查。

2 主要治療經(jīng)過和藥學(xué)監(jiān)護(hù)

2.1 主要治療經(jīng)過

患者入院后，10月22日予美羅培南（1g ivgtt q8h）+利奈唑胺（600mg ivgtt q12h）抗感染治療。10月24日將美羅培南調(diào)整為（1g ivgtt q12h）；加沙美特羅替卡松吸入劑（500 ug 霧吸 bid）、噻托溴銨粉吸入劑（18ug 霧吸qd）平喘；加二乙酰氨乙酸乙二胺（0.6g ivgtt qd）、云南白藥膠囊（0.25g po qid）止血。10月25、26日痰培養(yǎng)檢出中等量的白色念珠菌，10月26日加氟康唑膠囊（首日0.4 g、維持0.2g po qd）抗真菌治療。11月1日，患者病情好轉(zhuǎn)，將抗菌藥物降級(jí)到頭孢他啶他唑巴坦鈉（2.4g ivgtt q12h）+左氧氟沙星氯化鈉注射液（0.3g ivgtt qd）；并加復(fù)方異丙托溴銨溶液（2.5ml 霧吸 bid ）+布地奈德混懸液（2mg 霧吸 bid）聯(lián)合霧化治療。11月4日，患者出現(xiàn)小便困難的現(xiàn)象，暫停使用復(fù)方異丙托溴銨溶液、塞托溴銨吸入劑，加用坦索羅辛緩釋膠囊（0.2mg po qd）對(duì)癥處理。11月9日將抗感染方案調(diào)整為：替加環(huán)素（50mg ivgtt q12h）+依替米星（200mg ivgtt qd）。11月19日患者病情平穩(wěn)，要求出院，出院帶藥將沙美特羅氟替卡松吸入劑換成茚達(dá)特羅格隆溴銨吸入粉霧劑用膠囊（110/50ug）（1吸 霧吸 qd），院外繼續(xù)恢復(fù)治療。

2.2 藥學(xué)監(jiān)護(hù)

2.2.1 抗菌藥物的選擇

該患者為老年男性，入院時(shí)體溫38.5℃，活動(dòng)后氣喘嚴(yán)重，呼吸衰竭，伴咳嗽咳痰，咯鮮紅色血，T38.5℃，P70次/分，BP140/85 mmHg，SO2 90%，R26次/分。雙肺呼吸音低，可聞及散在濕啰音，雙下肢不對(duì)稱水腫，向家屬交代病情并告病危。治療上初始抗感染方案為：美羅培南（1.0g ivgtt q8h）+利奈唑胺（600mg ivgtt q12h）?；颊呷胛以呵霸眠^頭孢哌酮他唑巴坦，美羅培南，莫西沙星等抗菌藥物，無明顯好轉(zhuǎn)，考慮耐藥菌感染可能，根據(jù)《多重耐藥菌醫(yī)院感染預(yù)防與控制中國(guó)專家共識(shí)》[3]，初始聯(lián)合抗菌藥物的治療方案是合理的。但是美羅培南的用法用量不合理，美羅培南主要經(jīng)腎臟排泄，腎功能減退患者，應(yīng)根據(jù)肌酐清除率大小調(diào)整用藥劑量。根據(jù)患者的血肌酐值計(jì)算出Ccr約為45.8 mL/min，美羅培南說明書提示：美羅培南肌酐清除率為26～50 ml/min時(shí)，推薦1個(gè)常規(guī)劑量，每12小時(shí)給藥一次，10月24日臨床藥師建議將美羅培南劑量調(diào)整為（1.0g ivgtt q12h），醫(yī)生采納建議。

11月1日，患者咳黃痰，痰帶血絲，胸悶咳嗽咯血癥狀較入院時(shí)明顯好轉(zhuǎn)，無發(fā)熱，右肺可聞及少許濕羅音，雙下肢水腫明顯好轉(zhuǎn)。各炎癥指標(biāo)明顯下降，臨床醫(yī)生考慮將抗菌藥物降級(jí)為：頭孢他啶他唑巴坦鈉（2.4g ivgtt q12h）+左氧氟沙星氯化鈉注射液（0.6g ivgtt qd），根據(jù)[4]《2016年中國(guó)成人社區(qū)獲得性肺炎診斷和治療指南》該方案是合理的，但是用法用量不合理。頭孢他啶他唑巴坦鈉和左氧氟沙星氯化鈉注射液主要經(jīng)腎臟排泄，腎功能減退患者，應(yīng)根據(jù)肌酐清除率大小調(diào)整用藥劑量，左氧氟沙星氯化鈉注射液說明書提示：肌酐清除率20～49 ml/min時(shí)：首劑0.4 g，以后每24小時(shí)0.2 g。頭孢他啶他唑巴坦鈉說明書提示：肌酐清除率為30～50 ml/min時(shí)：劑量為1.2 g，q12h。

該患者肌酐清除率約為45.8 mL/min，臨床藥師查看后建議將左氧氟沙星氯化鈉注射液劑量調(diào)整為（0.3g ivgtt qd）。將頭孢他啶他唑巴坦鈉的劑量調(diào)整為（1.2g ivgtt q12h）。但是臨床醫(yī)生認(rèn)為頭孢他啶他唑巴坦雖然主要經(jīng)腎臟排泄，但無腎毒性，且該藥副作用比較小，考慮到患者目前癥狀雖然好轉(zhuǎn)，但咳嗽咳痰咯血的癥狀還較嚴(yán)重，不同意調(diào)整劑量，而左氧氟沙星氯化鈉注射液副作用較多，同意將劑量調(diào)整為（0.3g ivgtt qd）。

11月7、8 、9日痰培養(yǎng)和藥敏結(jié)果均顯示：肺炎克雷伯桿菌（大量、CRE、ESBL+），且只對(duì)替加環(huán)素和多黏菌素、氯霉素、四環(huán)素敏感，其余均耐藥；根據(jù)患者的肝、腎功能情況，結(jié)合患者的痰培養(yǎng)和藥敏結(jié)果，臨床醫(yī)生考慮將抗感染方案調(diào)整為單用替加環(huán)素（50mg ivgtt q12h），臨床藥師查看后，建議加用硫酸依替米星聯(lián)合抗感染治療，醫(yī)生采納建議。

2017《廣泛耐藥革蘭陰性菌感染的實(shí)驗(yàn)診斷、抗菌治療及醫(yī)院感染控制：中國(guó)專家共識(shí)》指出廣泛耐藥革蘭陰性桿菌（XDR-GNB），單藥治療的療效往往并不滿意，多需要聯(lián)合用藥，治療XDR-GNB 肺炎克雷伯感染常用抗感染方案為：以替加環(huán)素為基礎(chǔ)的聯(lián)合：替加環(huán)素+ 氨基糖苷類、替加環(huán)素+ 多黏菌素等。所以臨床藥師建議加上硫酸依替米星注射液，以提高療效，減少替加環(huán)素的耐藥性。硫酸依替米星注射液說明書提示：依替米星主要經(jīng)腎臟排泄，腎功能受損的患者，不宜使用本品。如必要時(shí)應(yīng)調(diào)整使用劑量，并應(yīng)監(jiān)測(cè)血清中依替米星的濃度，調(diào)整劑量可采用改變給藥次數(shù)的方案：兩次給藥的間隔時(shí)間（小時(shí)）大致等于血清肌酐水平（mg/l00ml）乘以8，根據(jù)說明書，11月9日臨床藥師建議將該患者依替米星的劑量調(diào)整為（150mg ivgtt q12h），臨床醫(yī)生考慮到依替米星為濃度依賴型抗生素，未采納意見，經(jīng)過溝通，最終將患者依替米星的劑量調(diào)整為（200mg ivgtt qd），但要密切監(jiān)測(cè)腎功能。

2.2.2 不良反應(yīng)監(jiān)護(hù)

該患者既往有前列腺增生病史，入院時(shí)小便正常，11月1日患者痰比較多，加用布地奈德混懸液2 mg+復(fù)方異丙托溴銨2.5 ml聯(lián)合霧化治療。治療3天后，患者開始出現(xiàn)排尿困難、尿潴留癥狀。

臨床藥師查看后，建議暫停使用復(fù)方異丙托溴銨和噻托溴銨粉吸入劑。復(fù)方異丙托溴銨是由沙丁胺醇和異丙托溴銨制成的復(fù)方制劑。此藥中的異丙托溴銨屬于短效M受體阻斷劑，對(duì)大、中氣道具有較強(qiáng)的作用，可舒張氣道平滑肌，減少氣道內(nèi)黏液分泌，且藥效的持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)，但有狹角性青光眼傾向、前列腺增生或膀胱癌頸部梗阻的患者應(yīng)慎用。噻托溴銨為長(zhǎng)效M膽堿受體阻滯劑，也可引起口干、青光眼和尿潴留的副作用。異丙托溴銨和噻托溴銨聯(lián)用，可引起松弛膀胱逼尿肌、收縮膀胱括約肌，導(dǎo)致排尿困難、尿潴留的副作用[5]。

根據(jù)說明書，這兩種藥的劑量合理，患者具有前列腺增生病史，考慮為膽堿受體阻滯劑引起的泌尿系統(tǒng)的不良反應(yīng)，經(jīng)過溝通，臨床醫(yī)生采納建議，暫停使用復(fù)方異丙托溴銨和噻托溴銨粉吸入劑，并給予坦索羅辛緩釋膠囊（0.2mg po qd ）對(duì)癥治療，治療2天癥狀緩解。

2.2.3 吸入制劑的選擇

該患者既往有COPD病史5年，一直在使用沙美特羅氟替卡松吸入劑（500ug 霧吸 bid）+噻托溴銨粉吸入劑（18ug霧吸 qd）聯(lián)合抗炎、擴(kuò)張支氣管。臨床藥師建議患者的出院帶藥將沙美特羅氟替卡松吸入劑改成茚達(dá)特羅格隆溴銨粉霧劑用膠囊（110μg：50μg*30S）（1吸 qd）。

2019年GOLD指出：當(dāng)血嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)（EOS）＜100/μl時(shí)，含有吸入性糖皮質(zhì)激素（ICS）的方案對(duì)COPD急性加重風(fēng)險(xiǎn)沒有明顯的緩解作用；當(dāng)血EOS計(jì)數(shù)≥100/μl時(shí)，與單用福莫特羅相比，布地奈德＋福莫特羅顯著降低急性加重風(fēng)險(xiǎn)，患者入院后，10.23日EOS為480/μl，11.16日EOS為30/μl，已經(jīng)＜100/μl，含ICS的方案對(duì)COPD急性加重風(fēng)險(xiǎn)沒有明顯的緩解作用了。Magnussen H[6]等的研究也表明，在接受噻托溴銨、沙美特羅和糖皮質(zhì)激素聯(lián)合治療的嚴(yán)重但穩(wěn)定的慢性阻塞性肺病患者中，就中度或重度惡化的風(fēng)險(xiǎn)而言，逐步停用糖皮質(zhì)激素不劣于繼續(xù)激素治療。且2019年GOLD指出吸入激素會(huì)加重肺炎。該患者本次就是因?yàn)橹匕Y肺炎入院，病情較重，且出院時(shí)EOS為30/μl，再使用ICS獲益不大，為了避免進(jìn)一步加重肺炎，臨床藥師建議患者的出院帶藥將沙美特羅氟替卡松吸入劑改成茚達(dá)特羅格隆溴銨粉霧劑用膠囊 （110μg：50μg*30S）（1吸 qd）。醫(yī)生采納意見。

3 討 論

臨床藥師對(duì)該重癥肺炎患者的藥學(xué)監(jiān)護(hù)以患者的抗菌藥物、吸入制劑的選擇以及不良反應(yīng)監(jiān)護(hù)、藥物相互作用等方面為切入點(diǎn)展開。根據(jù)患者的具體病情，制定個(gè)體化的藥學(xué)監(jiān)護(hù)計(jì)劃：在患者的藥物治療和藥學(xué)監(jiān)護(hù)全過程中，根據(jù)微生物病原學(xué)結(jié)果和藥敏結(jié)果，協(xié)同醫(yī)生選擇出最佳的抗菌藥物；住院期間密切監(jiān)護(hù)患者不良反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)并及時(shí)予以處理；密切觀察患者用藥期間可能產(chǎn)生的藥物相互作用。最終該患者好轉(zhuǎn)出院，藥學(xué)監(jiān)護(hù)的實(shí)踐取得了很好的成效。