尹青春 鄧浩 譚高好 徐彬 朱琰婷 王運(yùn)選 劉陽(yáng)麗

摘 要：建立超高效液相色譜法測(cè)定肉類食品中甲氧氯普胺含量的檢測(cè)方法。樣品用乙腈提取，經(jīng)HLB小柱凈化后，采用C18色譜柱（2.1 mm×100 mm，1.7 μm），乙腈-0.1%甲酸水溶液（20∶80，V/V）為流動(dòng)相，流速0.3 mL/min，檢測(cè)波長(zhǎng)275 nm，柱溫35 ℃，進(jìn)樣量3.0 μL。結(jié)果表明：甲氧氯普胺在1～100 mg/L范圍內(nèi)呈良好的線性關(guān)系，R2=0.999 5，檢出限為0.25 mg/kg，定量限為0.5 mg/kg，相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差為0.79%～5.27%（n=12），平均回收率為87.0%～106.0%。所建立的方法適用于檢測(cè)肉類食品中甲氧氯普胺的含量。

關(guān)鍵詞：超高效液相色譜法;甲氧氯普胺;肉類食品

Abstract： An analytical method for the quantitative determination of metoclopramide in meat by ultra-high performance liquid chromatography （UPLC） was established in this paper. Samples were extracted with acetonitrile and then the extract was purified using an HLB cartridge. The chromatographic separation was accomplished on a C18 column （2.1 mm × 100 mm， 1.7 μm）?using a mobile phase consisting of acetonitrile and 0.1% formic acid in water （20：80， V/V） at a flow rate of?0.3 mL/min. The detection wavelength was 275 nm and the column temperature was 35 ℃. The injection volume was?3.0 μL. The results showed that the linear range of metoclopramide was from 1 to 100 mg/L （R2 = 0.999 5）. The limit of detection was 0.25 mg/kg， and the limit of quantitation was 0.5 mg/kg. The precision， expressed as relative standard derivation （RSD） was 0.79%–5.27% （n = 12）. The average recovery was 87.0%–106.0%. The developed method proved to be applicable to the determination of metoclopramide in meat.

Keywords： ultra-high performance liquid chromatography; metoclopramide; meat

甲氧氯普胺又名滅吐靈、胃復(fù)安，為多巴胺D2受體拮抗劑，獸藥原料藥，主要抑制延髓催吐化學(xué)感受區(qū)，有較強(qiáng)的止吐作用，促進(jìn)胃腸蠕動(dòng)和胃功能恢復(fù)正常[1-3]，臨床上主要用于鎮(zhèn)吐，副作用是會(huì)引起患者昏睡、煩燥不安、疲怠無(wú)力等。由于甲氧氯普胺價(jià)格低廉，經(jīng)常違規(guī)使用，引發(fā)多種不良反應(yīng)[4-7]?！吨腥A人民共和國(guó)農(nóng)業(yè)部公告第560號(hào)》指出，人用胃腸道藥品用于動(dòng)物源性食品缺乏殘留檢測(cè)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，會(huì)增加動(dòng)物源性食品中藥物殘留危害，因此明確規(guī)定動(dòng)物源性食品中甲氧氯普胺為禁用獸藥。SN/T 2227—2008《進(jìn)出口動(dòng)物源性食品中甲氧氯普胺殘留量檢測(cè)方法》適用于豬肉、豬肝、魚、蝦、雞蛋中甲氧氯普胺的檢測(cè)，說(shuō)明甲氧氯普胺在動(dòng)物源性食品中均可能有殘留。日本規(guī)定了鰻魚、雞肉、魚片、去殼軟體動(dòng)物、甲殼類（螃蟹）、豬肉、凍蝦仁、牛肉、蜂蜜等動(dòng)物源性食品中甲氧氯普胺的殘留限量，其中水生動(dòng)物、雞肉、鴨肉、鵝肉、蜂蜜中甲氧氯普胺的殘留限量為0.005 μg/mL，牛肝臟中甲氧氯普胺的殘留限量為0.03 μg/mL[8]。

近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道多集中于測(cè)定甲氧氯普胺血藥濃度以及測(cè)定鹽酸甲氧氯普胺注射液中甲氧氯普胺的含量等，檢測(cè)方法有高效液相色譜（high pressure liquid chromatography，HPLC）[9-11]、液相色譜-質(zhì)譜[12-16]、毛細(xì)管電泳[17-18]、化學(xué)發(fā)光法[19-21]、紫外-可見分光光度法[22]、氣相色譜法[23]等。超高壓液相色譜法（ultra-high pressure liquid chromatography，UPLC）借助HPLC的理論及原理，增加了分析通量、靈敏度及色譜峰容量，廣泛應(yīng)用于生命科學(xué)、醫(yī)藥化學(xué)及食品衛(wèi)生等方面。多位學(xué)者相繼報(bào)道了利用UPLC進(jìn)行藥物分析及食品檢測(cè)的研究工作[24-26]，但是UPLC測(cè)定肉類食品中甲氧氯普胺的研究少有報(bào)道。本研究從肉類食品中提取甲氧氯普胺所需提取溶劑、酸堿試劑對(duì)提取的影響、凈化小柱的選擇、流動(dòng)相的選擇方面進(jìn)行優(yōu)化，建立UPLC測(cè)定肉類食品中甲氧氯普胺類獸藥的檢測(cè)方法，可為肉類食品分析檢測(cè)工作提供一定參考。

1 材料與方法

1.1 材料與試劑

魚肉、豬肉、牛肉當(dāng)天購(gòu)于?？谑薪鹇共耸袌?chǎng)，雞肉當(dāng)天購(gòu)于?？谑袞|門菜市場(chǎng)。抽檢樣品（用于檢測(cè)樣品中甲氧氯普胺殘留含量）信息如表1所示。

甲氧氯普胺標(biāo)準(zhǔn)品（純度99.8%） 中國(guó)食品藥品檢定研究院;甲醇、乙腈、甲酸（均為色譜純） 德國(guó)Merck公司;Oasis HLB柱（3 mL，60 mg）、酸性氧化鋁柱（3 mL，500 mg） 美國(guó)Waters公司。

1.2 儀器與設(shè)備

ACQUITY H UPLC? CLASS超高效液相色譜儀（配備二極管陣列檢測(cè)器） 美國(guó)Waters公司;Turbo Vap LV氮吹儀 力德生物科技（上海）有限公司;XS205十萬(wàn)分之一分析天平 瑞士Mettler-Toledo公司。

1.3 方法

1.3.1 試劑配制

準(zhǔn)確稱取10.0 mg甲氧氯普胺標(biāo)準(zhǔn)品于10 mL容量瓶中，加入0.1 mol/L鹽酸溶液2 mL溶解，用甲醇定容，配制成1 000 mg/L甲氧氯普胺標(biāo)準(zhǔn)儲(chǔ)備液;將1 000 mg/L甲氧氯普胺標(biāo)準(zhǔn)儲(chǔ)備液用甲醇稀釋為100 mg/L甲氧氯普胺標(biāo)準(zhǔn)液，取適量100 mg/L甲氧氯普胺標(biāo)準(zhǔn)液配制成1、5、10、20、50、100 mg/L系列甲氧氯普胺標(biāo)準(zhǔn)工作液。

1.3.2 樣品前處理

精確稱取2 g樣品至50 mL離心管中，加入2.0 g無(wú)水Na2SO4，再加入5 mL乙腈，渦旋振蕩10 min，10 000 r/min離心3 min，殘?jiān)偌尤? mL乙腈重復(fù)提取1 次，合并上清液，待凈化。取Oasis HLB柱，用3 mL乙腈淋洗活化小柱，取樣品上清液過(guò)柱，再用5 mL乙腈淋洗小柱1 次，置于50 mL氮吹管中，于45 ℃條件下氮吹至干，殘留物加入1.0 mL甲醇-水溶液（80∶20，V/V）復(fù)溶，復(fù)溶液經(jīng)0.22 μm濾膜過(guò)濾后，作為待測(cè)液。

1.3.3 色譜條件

ACQUITY BEH C18色譜柱（2.1 mm×100 mm，1.7 μm）;流動(dòng)相：乙腈-0.1%甲酸水溶液（20∶80，V/V）;流速0.3 mL/min;檢測(cè)波長(zhǎng)275 nm;柱溫35℃;進(jìn)樣量3.0 μL。以保留時(shí)間定性，峰面積定量。在上述色譜條件下，甲氧氯普胺保留時(shí)間為1.711 min。

1.3.4 結(jié)果計(jì)算

式中：C為試樣中甲氧氯普胺殘留量/（mg/kg）;ρ為儀器檢測(cè)得出的試樣中甲氧氯普胺殘留質(zhì)量濃度/（mg/L）;V為試樣最終定容體積/mL;m為試樣質(zhì)量/g。

2 結(jié)果與分析

2.1 流動(dòng)相的選擇

選擇合適的流動(dòng)相能使目標(biāo)物較好地分離。按照1.3.2節(jié)的色譜條件，比較甲醇-水（30∶70，V/V）、甲醇-0.1%甲酸水溶液（30∶70，V/V）、乙腈-0.1%甲酸水溶液（20∶80，V/V）3 種不同的流動(dòng)相對(duì)目標(biāo)物色譜峰的影響，標(biāo)準(zhǔn)品進(jìn)樣質(zhì)量濃度為10.0 mg/L。

由圖1～2可知，在流動(dòng)相的水相中加入一定量的酸能使甲氧氯普胺的峰形更加尖銳，檢測(cè)靈敏度也得到提高，本研究選擇在流動(dòng)相的水相中加入0.1%甲酸控制溶液pH值，得到較好的分離效果。甲醇-0.1%甲酸水溶液作為流動(dòng)相會(huì)使色譜峰分叉，由圖3可知，將有機(jī)相甲醇換成乙腈后，峰形尖銳不分叉，且目標(biāo)物保留時(shí)間依然保持在1.7 min左右。因此，本研究選擇乙腈-0.1%甲酸水溶液（20∶80，V/V）作為流動(dòng)相。

普通HPLC法所用流動(dòng)相配制復(fù)雜，進(jìn)樣量大，目標(biāo)物保留時(shí)間較長(zhǎng)。例如：劉翔[27]采用普通HPLC法測(cè)定鹽酸甲氧氯普胺注射液中甲氧氯普胺的含量，流動(dòng)相為甲醇-乙腈-醋酸鹽緩沖液（10∶15∶75，V/V，含0.1%三乙胺，pH 4），進(jìn)樣體積20 μL，目標(biāo)物保留時(shí)間為7 min左右;石杰等[11]也采用普通HPLC法測(cè)定鹽酸甲氧氯普胺注射液中甲氧氯普胺的含量，所用流動(dòng)相為乙腈-0.025 mol/L乙酸銨（20∶80，V/V，含0.2%三乙胺，冰醋酸調(diào)pH值至5.7），進(jìn)樣體積20 μL，目標(biāo)物保留時(shí)間為7 min左右;范先鵬[28]、王靜文[29]等采用普通HPLC法分別測(cè)定甲氧氯普胺鼻腔噴霧劑及魚腥草注射液中甲氧氯普胺含量，目標(biāo)物保留時(shí)間均為9 min左右。相比普通HPLC，本研究流動(dòng)相配制更簡(jiǎn)單、進(jìn)樣量更少、目標(biāo)物保留時(shí)間更短，大大提高了檢測(cè)效率，更適合批量檢測(cè)肉類食品中甲氧氯普胺的含量。

2.2 提取溶劑的選擇

以陰性豬肉為基質(zhì)，在基質(zhì)中添加一定量的甲氧氯普胺標(biāo)準(zhǔn)品，比較乙腈和甲醇作為提取溶劑的提取效果，回收率測(cè)定參考萬(wàn)譯文[30]、張秀清[31]等的方法。

用液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜法檢測(cè)，前處理步驟均采用乙腈作為提取溶劑，回收率為63.3%～119.5%。普通HPLC法檢測(cè)注射液中的甲氧氯普胺含量時(shí)多采用流動(dòng)相或甲醇進(jìn)行提取，可能是由于甲氧氯普胺藥物注射液成分較簡(jiǎn)單，而動(dòng)物源性食品的基質(zhì)成分復(fù)雜，乙腈能較好地從肉類基質(zhì)中提取出甲氧氯普胺。

2.3 酸堿試劑的影響

以陰性豬肉為基質(zhì)，在基質(zhì)中添加一定量的甲氧氯普胺標(biāo)準(zhǔn)品，以乙腈作為提取溶劑，在甲氧氯普胺提取過(guò)程中加入0.1 mL 0.1 mol/L氫氧化鈉、0.1 mL 0.1 mol/L鹽酸，與空白對(duì)照組進(jìn)行比較，確定酸堿試劑對(duì)甲氧氯普胺提取及測(cè)定結(jié)果的影響。

由表3可知，在提取過(guò)程中加入酸堿試劑對(duì)甲氧氯普胺提取效果無(wú)明顯影響，說(shuō)明甲氧氯普胺在一定pH值范圍內(nèi)比較穩(wěn)定，方法專屬性較強(qiáng)。范先鵬等[28]采用HPLC法測(cè)定甲氧氯普胺鼻腔噴霧劑中甲氧氯普胺的含量和有關(guān)物質(zhì)時(shí)，進(jìn)行了一項(xiàng)強(qiáng)制破壞實(shí)驗(yàn)，對(duì)甲氧氯普胺供試品分別進(jìn)行堿（1 mol/L氫氧化鈉溶液）、酸（1 mol/L鹽酸溶液）、氧化（質(zhì)量分?jǐn)?shù)3%的過(guò)氧化氫溶液）、光照（（4 500±500） lx光照5 d）等破壞處理后進(jìn)樣分析，結(jié)果表明，幾種處理對(duì)測(cè)定均無(wú)干擾，但在破壞溶液的色譜圖中均有不同程度的降解產(chǎn)物產(chǎn)生，各降解產(chǎn)物均與主峰有良好的分離度，同樣表明甲氧氯普胺在一定pH值范圍內(nèi)比較穩(wěn)定。

2.4 凈化小柱的選擇

已有文獻(xiàn)報(bào)道中，采用液相色譜-質(zhì)譜法檢測(cè)甲氧氯普胺含量時(shí)多采用酸性氧化鋁柱。本研究以陰性豬肉為基質(zhì)，在基質(zhì)中添加一定量的甲氧氯普胺標(biāo)準(zhǔn)品，以乙腈作為提取溶劑，比較Oasis HLB柱（3 mL，60 mg）、酸性氧化鋁柱（3 mL，500 mg）2 種不同的固相萃取柱對(duì)甲氧氯普胺的凈化效果。

由表4可知，HLB柱和酸性氧化鋁柱凈化效果均較好。HLB柱具有適合小分子和治療性多肽分析、靈敏度更高、基質(zhì)效應(yīng)更低的優(yōu)點(diǎn)，且適用于酸性、堿性和中性分析物。由于本研究樣品為肉類食品，基質(zhì)成分復(fù)雜，所需凈化小柱的pH值應(yīng)有較大的范圍，以適應(yīng)不同基質(zhì)樣品的提取凈化，綜合考慮，本研究選擇Waters Oasis HLB柱（3 mL，60 mg）作為凈化柱。

2.5 線性范圍和靈敏度

分別吸取1、5、10、20、50、100 mg/L系列甲氧氯普胺標(biāo)準(zhǔn)工作液，根據(jù)其所得峰面積（y）與對(duì)應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)溶液的質(zhì)量濃度（x）繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線，得到甲氧氯普胺質(zhì)量濃度1～100 mg/L范圍內(nèi)呈線性關(guān)系，其標(biāo)準(zhǔn)曲線方程為y=2.26×104x+1.63×104（R2=0.999 5），線性關(guān)系良好，可滿足定量分析的要求。

在方法規(guī)定的取樣質(zhì)量條件下，在陰性豬肉樣品中添加甲氧氯普胺標(biāo)準(zhǔn)儲(chǔ)備液（添加水平為0.25 mg/kg），經(jīng)測(cè)定信噪比（RS/N）均大于3，表明目標(biāo)物的檢測(cè)限為0.25 mg/kg。在陰性豬肉樣品中添加甲氧氯普胺標(biāo)準(zhǔn)儲(chǔ)備液（添加水平為0.5 mg/kg），經(jīng)測(cè)定RS/N均大于10，表明其定量限為0.5 mg/kg。陰性豬肉樣品及甲氧氯普胺添加量0.5 mg/kg的陰性豬肉樣品色譜圖如圖4所示。

在不同的基質(zhì)（魚肉、豬肉、牛肉、雞肉）中分別添加4、10、25 mg/kg 3 個(gè)水平的甲氧氯普胺標(biāo)準(zhǔn)品，每個(gè)添加水平設(shè)12 個(gè)平行，進(jìn)行加標(biāo)回收率實(shí)驗(yàn)。由表5可知，平均回收率為87.0%～106.0%，相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差為0.79%～5.27%，說(shuō)明方法精密度較好，且具有較好的重復(fù)性，適用于肉類食品中甲氧氯普胺的檢測(cè)。

2.7 樣品測(cè)定

通過(guò)本研究建立的UPLC法對(duì)海南省各市縣菜市場(chǎng)抽檢的魚肉、豬肉、牛肉和雞肉4 類樣品中甲氧氯普胺的殘留量進(jìn)行測(cè)定，每個(gè)樣品平行測(cè)定2 次。

測(cè)定18 個(gè)市縣抽檢的各肉類樣品共72 個(gè)，均未檢出甲氧氯普胺類獸藥。雖然目前在海南省各市縣抽檢的部分魚肉、豬肉、牛肉和雞肉中未檢出甲氧氯普胺類獸藥，但仍需加強(qiáng)獸藥殘留檢測(cè)的必要性，把控動(dòng)物源性食品的安全風(fēng)險(xiǎn)。

3 結(jié) 論

建立UPLC法測(cè)定肉類食品中甲氧氯普胺含量的檢測(cè)方法。樣品用乙腈提取，經(jīng)HLB小柱凈化后，采用C18色譜柱（2.1 mm×100 mm，1.7 μm），乙腈-0.1%甲酸水溶液（20∶80，V/V）為流動(dòng)相，流速0.3 mL/min，檢測(cè)波長(zhǎng)275 nm，柱溫35 ℃，進(jìn)樣量3.0 μL。結(jié)果表明：甲氧氯普胺在1～100 mg/L范圍內(nèi)呈良好的線性關(guān)系，R2=0.999 5，檢出限為0.25 mg/kg，定量限為0.5 mg/kg，相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差為0.79%～5.27%（n=12），平均回收率達(dá)87.0%～106.0%。所建立的檢測(cè)方法符合國(guó)內(nèi)外有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)和法規(guī)的要求，相比普通HPLC法，本方法的流動(dòng)相配制更簡(jiǎn)單、進(jìn)樣量更少、目標(biāo)物保留時(shí)間更短，且干擾性小、線性范圍廣，大大提高了檢測(cè)效率，更適合批量檢測(cè)肉類食品中甲氧氯普胺的含量。

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