李 祎，崔 煒

(河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院河北省心腦血管病研究所心內(nèi)一科，河北 石家莊 050000)

血脂代謝異常是動(dòng)脈粥樣硬化最重要的危險(xiǎn)因素[1]，糖尿病也是心血管疾病重要的危險(xiǎn)因素，糖尿病患者發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病(atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD)的概率是非糖尿病患者的2～4倍。血脂異常在糖尿病患者中發(fā)生率很高[2-8]，但是由于血脂異常設(shè)定的診斷標(biāo)準(zhǔn)不一致，其發(fā)生率會(huì)有一定的差異。比如在中國(guó)一項(xiàng)調(diào)查研究中，將低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)4.14 mmol/L作為血脂異常臨界值，研究結(jié)果表明糖尿病患者血脂異常發(fā)生率為59.3%[3]；而泰國(guó)一項(xiàng)研究因設(shè)置了更低的LDL-C目標(biāo)值(2.6 mmol/L)，在其研究結(jié)果中糖尿病合并血脂異常的發(fā)病率可高達(dá)88.92%[6]；但整體來說，糖尿病合并血脂異常的發(fā)生率很高，因此降脂治療是預(yù)防ASCVD的主要措施。那么糖尿病患者的血脂異常特點(diǎn)如何，血脂水平控制到何種程度，如何選擇降脂治療方案，在2019年最新的指南中和2016年發(fā)布的《中國(guó)成人血脂異常防治指南(2016年修訂版)》有何異同點(diǎn)，本文將重點(diǎn)從以上幾方面闡述。

1 糖尿病患者的血脂異常特點(diǎn)

與正常人群相比，糖尿病患者血脂異常的主要特點(diǎn)為三酰甘油(triglycerides，TG)升高和高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C)降低[9-15]。TG水平受多方面因素影響，主要存在于乳糜微粒及極低密度脂蛋白(very low-density lipoprotein，VLDL)中。2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)患者以胰島素抵抗為核心異常，此時(shí)腸道內(nèi)載脂蛋白B48(apolipoprotein B48，apo B48)分泌增加，因此在進(jìn)食脂肪后，與apoB48結(jié)合形成更多的小乳糜微粒進(jìn)入血液循環(huán)導(dǎo)致TG升高；VLDL的主要作用是將能量從肝臟轉(zhuǎn)運(yùn)至外周血，脂肪分解是其中的關(guān)鍵步驟，然而在T2DM患者中脂肪分解產(chǎn)生的VLDL殘粒增多，同時(shí)在肝臟攝取過程中也會(huì)受到影響，從而升高TG濃度[16]。TG輕至中度升高常反映VLDL及其殘粒增多，這些殘粒脂蛋白可能具有直接導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化作用。當(dāng)TG重度升高時(shí)，?？砂榘l(fā)急性胰腺炎[17]。高密度脂蛋白(high-density lipoprotein, HDL)能將外周組織的膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)至肝臟進(jìn)行分解代謝，從而減少膽固醇在血管壁的沉積，起到抗動(dòng)脈粥樣硬化作用[17]。 在T2DM患者，胰島素抵抗本身可能通過某種方式使HDL降低，同時(shí)肝脂肪酶活性增強(qiáng)了HDL磷脂的水解作用，從而使HDL-C濃度降低[16]。

除上述特點(diǎn)之外，在糖尿病患者的血脂異常特點(diǎn)中LDL-C升高可不明顯，但小而密低密度脂蛋白(small-density low-density lipoprotein particles，sdLDLp，A型LDL)升高[18-19]。LDL-C是動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生、發(fā)展的主要危險(xiǎn)因素[20]。在各種心血管事件危險(xiǎn)因素，尤其是長(zhǎng)期血脂異常的作用下，LDL-C通過受損的血管內(nèi)皮進(jìn)入血管壁內(nèi)形成氧化型LDL-C(oxidized low-density lipoprotein，ox LDL-C)，被巨噬細(xì)胞吞噬后形成泡沫細(xì)胞，構(gòu)成動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的脂質(zhì)核心。動(dòng)脈粥樣硬化主要病理表現(xiàn)為動(dòng)脈對(duì)內(nèi)皮、內(nèi)膜損傷做出的慢性炎癥性反應(yīng)，而LDL很可能是慢性炎癥始動(dòng)和維持的基本要素。根據(jù)顆粒大小和密度高低不同，將LDL分A型LDL和大而輕LDL(B型LDL)。sdLDLp顆粒中載脂蛋白B(apolipoprotein B，apo-B)含量較多而膽固醇較少，這也解釋了部分患者雖然LDL-C不高，但血清apoB增高的所謂“高apoB血癥”[17]。糖尿病患者sdLDLp增高的原因目前尚不明確。在VLDL存在情況下，膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白活化導(dǎo)致血漿TG向LDL轉(zhuǎn)移以換取膽固醇酯，富含TG的LDL在肝脂肪酶的作用下水解生成去脂質(zhì)的sdLDLp，意味著在任何LDL-C濃度下，與正常密度LDL-C相比，有胰島素抵抗的個(gè)體中存在更多的LDL顆粒，因此LDL-C的整體測(cè)量在T2DM中可能有誤導(dǎo)性，與B型LDL相比，這些微粒更容易氧化、黏附并侵入動(dòng)脈壁，也就是說sdLDLp在致動(dòng)脈硬化方面的作用更強(qiáng)[21]。

2 糖尿病血脂異常的干預(yù)指標(biāo)

2.1LDL-C 無論是2016年中國(guó)血脂治療指南、2016年加拿大血脂治療指南，還是2019年歐洲及美國(guó)最新制定的血脂治療指南都堅(jiān)持將LDL-C作為首要的降脂目標(biāo)。

雖然糖尿病患者LDL-C升高不明顯，但由于sdLDLp的存在，以及LDL-C在致動(dòng)脈粥樣硬化方面的作用，需要將LDL-C作為降脂治療的首要干預(yù)目標(biāo)。在一項(xiàng)62 428例未發(fā)生ASCVD的糖尿病患者應(yīng)用他汀治療的隊(duì)列研究中，ASCVD事件發(fā)生率的單一低風(fēng)險(xiǎn)與血脂水平降低有關(guān)[22]； IMPROVE-IT試驗(yàn)中，他汀類藥物聯(lián)合依折麥布可逐漸降低LDL-C水平，改善心血管預(yù)后，同時(shí)將LDL-C降至先前目標(biāo)水平以下可以增加獲益[23]；而且有數(shù)據(jù)表明，LDL-C在ASCVD發(fā)展和不良事件風(fēng)險(xiǎn)中起著基礎(chǔ)和因果作用；遺傳數(shù)據(jù)表明LDL和LDL受體途徑與ASCVD發(fā)病機(jī)制有密切聯(lián)系；他汀類藥物隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的系統(tǒng)回顧及其他降膽固醇的研究顯示LDL-C與絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)之間存在可重復(fù)的關(guān)系[20]。盡管試驗(yàn)的目的不是為了顯示基于目標(biāo)LDL-C水平的差異，但是可以看出LDL-C降低與冠心病風(fēng)險(xiǎn)降低呈線性關(guān)系。因此這些發(fā)現(xiàn)均支持將LDL-C作為糖尿病患者預(yù)防ASCVD發(fā)生的首要目標(biāo)。

在ALECARDIO試驗(yàn)[24]中，7 226例T2DM患者在發(fā)生急性冠狀動(dòng)脈綜合征事件后隨機(jī)、雙盲、1∶1進(jìn)行分組，分為阿格列扎組(150 mg/d)及安慰劑組，并對(duì)患者進(jìn)行隨訪，結(jié)果表明雖然應(yīng)用阿格列扎治療糖尿病可降低患者糖化血紅蛋白及TG水平，提高HDL-C水平，但對(duì)于降低LDL-C水平?jīng)]有明顯作用，隨訪結(jié)果表明阿格列扎組與安慰劑組的主要療效終點(diǎn)(心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中)沒有差異，所以在糖尿病患者的治療過程中，如果不能有效降低LDL-C水平將無法改善心血管預(yù)后，因此將LDL-C作為首要降脂目標(biāo)是有意義的。

2.2non-HDL-C或apoB 2016年中國(guó)指南以及2019年最新的歐洲、美國(guó)指南仍然推薦將non-HDL-C作為次要的降脂目標(biāo)，同時(shí)歐洲、美國(guó)指南也推薦將apoB作為降脂治療的目標(biāo)。

糖尿病患者的血脂異常中sdLDLp增高，對(duì)于任何水平的LDL-C濃度，與正常人相比，患有胰島素抵抗的T2DM患者血脂異常的人群中LDL顆粒較多(且apoB濃度較高)，而且apoB具有致動(dòng)脈粥樣硬化作用。因此理論上將apoB設(shè)為降脂目標(biāo)是合理的，而且在同年發(fā)表的加拿大指南已經(jīng)全面推薦apoB作為血脂治療的評(píng)價(jià)指標(biāo)，并將其達(dá)標(biāo)值確定為<0.8 g/L。2019年歐洲心臟病協(xié)會(huì)/歐洲動(dòng)脈粥樣硬化協(xié)會(huì)(European Society of Cardiology/European Atherosclerosis Society，ESC/EAS)也將apoB確定為降脂目標(biāo)，因此將apoB作為監(jiān)測(cè)患者血脂異常的目標(biāo)具有臨床意義。雖然2016年中國(guó)血脂指南尚未推薦apoB作為降脂治療的目標(biāo)，但為中國(guó)未來制定新的血脂指南提供參考。

2.3TG 雖然部分糖尿病患者TG水平升高，但是無論是2016年中國(guó)指南還是最新發(fā)表的2019年歐、美指南仍然未推薦將TG作為干預(yù)目標(biāo)。

當(dāng)TG<1.7 mmol/L(150 mg/dL)提示低風(fēng)險(xiǎn)，其水平升高意味著需要尋找其他相關(guān)危險(xiǎn)因素[25]。2019年美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)(American Diabetes Association,ADA)制定的糖尿病管理指南中指出對(duì)于空腹TG≥500 mg/dL時(shí)建議查找高三酰甘油血癥的繼發(fā)原因，并考慮應(yīng)用藥物治療以降低急性胰腺炎的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)；對(duì)于中度高三酰甘油血癥患者(空腹或非空腹TG 175～499 mg/dL)，應(yīng)采用生活方式干預(yù)，并處理基礎(chǔ)疾?。挥捎跊]有可以證明他汀類藥物聯(lián)合貝特類藥物或聯(lián)合煙酸類藥物改善ASCVD預(yù)后的證據(jù)，而且加用煙酸類藥物反而有可能增加卒中風(fēng)險(xiǎn)，因此上述聯(lián)合用藥不做常規(guī)推薦。

3 糖尿病血脂異常指標(biāo)干預(yù)的目標(biāo)值

與2016年指南相比較，2019年最新的歐洲指南同樣堅(jiān)持靶目標(biāo)明確的治療策略，同時(shí)設(shè)定了更嚴(yán)格的目標(biāo)值，強(qiáng)化了降脂力度；2019最新的美國(guó)ADA指南仍然以危險(xiǎn)分層為依據(jù)應(yīng)用不同他汀強(qiáng)度的治療模式。雖然治療策略不同，但核心思想均是以LDL-C為首要干預(yù)目標(biāo)，并且對(duì)高危、極高?；颊邔DL-C降低至少50%。

2019年歐洲ESC/EAS聯(lián)合推薦的血脂管理指南見表1[25]，可以看出，最新指南推薦將極高?；颊叩腖DL-C降到1.4 mmol/L以下，而且對(duì)于高危和極高?；颊?，不僅要求LDL-C達(dá)到目標(biāo)值，同時(shí)需要依據(jù)LDL-C基線水平將其降低至少50%；對(duì)于合并ASCVD復(fù)發(fā)事件的極高?；颊?，推薦非-HDL-C<1.8 mmol/L(70 mg/dL)，apoB<55 mg/dL。2019年歐洲心臟病學(xué)會(huì)與歐洲糖尿病研究協(xié)會(huì)聯(lián)合制定的關(guān)于糖尿病，糖尿病前期和心血管疾病的指南推薦的目標(biāo)與ESC/EAS基本一致，但是沒有設(shè)定apoB的目標(biāo)值[11]。

表1 2019年歐洲ESC/EAS指南關(guān)于應(yīng)用降脂藥物治療時(shí)血脂異常達(dá)標(biāo)值Table 1 Targets of serum lipid level with lipid-lowering therapy in 2019ESC/EAS guidelines

2019年美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)制定的指南沒有設(shè)定具體的LDL-C目標(biāo)值，而是以40歲為分界線進(jìn)行年齡分層以及是否合并ASCVD或者10年ASCVD風(fēng)險(xiǎn)是否超過20%為前提，推薦應(yīng)用不同程度他汀類藥物治療或聯(lián)合其他降脂藥物，見表2[26]。不同他汀類藥物降膽固醇強(qiáng)度見表3。雖然美國(guó)指南未推薦明確的降脂目標(biāo)絕對(duì)值，但是所推薦的高強(qiáng)度他汀就是將LDL-C降低50%，所以與中國(guó)和歐洲指南推薦的降脂力度在本質(zhì)上并無差別。

2016年《中國(guó)成人血脂異常防治指南》推薦血脂控制目標(biāo)值見表4，同時(shí)如果LDL-C基線值較高，現(xiàn)有調(diào)脂藥物標(biāo)準(zhǔn)治療3個(gè)月后不能達(dá)到目標(biāo)值者，以LDL-C至少降低50%作為替代目標(biāo)，部分極高?；颊唠m然LDL-C基線值在目標(biāo)值以內(nèi)，LDL-C仍應(yīng)降低30%。強(qiáng)化他汀治療或者他汀聯(lián)合依折麥布治療的臨床研究結(jié)果顯示，ASCVD事件發(fā)生危險(xiǎn)有所降低，但獲益絕對(duì)值小，且全因死亡并未下降；將LDL-C從1.8 mmol/L降脂1.4 mmol/L，心血管死亡或全因死亡危險(xiǎn)未降低；因此中國(guó)指南并未推薦更嚴(yán)格的LDL-C目標(biāo)值[17]。

表2 2019年美國(guó)ADA指南關(guān)于成人糖尿病患者他汀類藥物或聯(lián)合用藥治療推薦Table 2 Recommendations for statin and combination treatment in adults with diabetes in 2019ADA guidelines

表3 他汀類藥物降膽固醇強(qiáng)度Table 3 Intensity of statin therapy

表4 2016年中國(guó)成人血脂異常防治指南不同ASCVD危險(xiǎn)人群降LDL-C/非-HDL-C治療達(dá)標(biāo)值Table 4 Targets of serum lipid level with lipid-lowering therapy in 2016Chinese guidelines for prevention and treatment of adult dyslipidemia

4 糖尿病血脂異常藥物的干預(yù)策略

糖尿病患者血脂異常的治療可以分為非藥物治療和藥物治療，其中非藥物治療包括醫(yī)學(xué)營(yíng)養(yǎng)治療、減重以及體育鍛煉[22]；藥物治療主要包括他汀類藥物、膽固醇吸收抑制劑、前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9/kexin9型(Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9,PCSK9)抑制劑，煙酸類藥物、貝特類藥物、膽汁酸螯合劑、ω-3脂肪酸等[10,21]。關(guān)于糖尿病患者的血脂異常藥物治療方案，由于2019年最新指南仍堅(jiān)持以LDL-C為降脂治療的首要監(jiān)測(cè)目標(biāo)，所以他汀類藥物仍然是降脂治療的基石[1,22]；如果不能達(dá)到目標(biāo)值則首先考慮聯(lián)合應(yīng)用依折麥布降低膽固醇的吸收；如果任何劑量他汀治療均不能耐受時(shí)，考慮應(yīng)用其他降LDL-C藥物；聯(lián)合降脂治療時(shí)，如果最大劑量他汀類藥物聯(lián)合依折麥布仍不能控制LDL-C的極高?；颊?，可以考慮聯(lián)合應(yīng)用PCSK9抑制劑，形成降脂治療方案"三足鼎立"的情況，這也就是2019年與2016年中國(guó)血脂指南相比在治療方案上的更新。

2016年《中國(guó)成人血脂異常防治指南》[17]傾向于采用聯(lián)合治療策略，起始宜應(yīng)用中等強(qiáng)度他汀，根據(jù)個(gè)體調(diào)脂療效和耐受情況，適當(dāng)調(diào)整劑量；若中等強(qiáng)度他汀治療膽固醇水平不能達(dá)標(biāo)或不耐受者，可考慮中/低強(qiáng)度他汀與依折麥布聯(lián)合治療；但是尚未推薦PCSK9抑制劑作為降低膽固醇的藥物。2019年歐洲[25]、美國(guó)[26]指南建議為達(dá)到降脂目標(biāo)，推薦將他汀藥物應(yīng)用至最大劑量后再考慮聯(lián)合應(yīng)用依折麥布；極高?；颊咦懔克÷?lián)合依折麥布仍不能將LDL-C控制在達(dá)標(biāo)水平者推薦加用PCSK9抑制劑[11,27]。

在應(yīng)用他汀類藥物治療的同時(shí)應(yīng)注意其不良反應(yīng)，長(zhǎng)期服用他汀可能增加新發(fā)糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)，但本文討論的人群為糖尿病患者，暫不考慮上述不良反應(yīng)；其他不良反應(yīng)如轉(zhuǎn)氨酶升高、肌痛、肌炎、橫紋肌溶解等藥物相關(guān)肌肉不良反應(yīng)，臨床定期復(fù)查相關(guān)指標(biāo)監(jiān)測(cè)變化，出現(xiàn)上述不良反應(yīng)時(shí)在原劑量或減量的情況下觀察，部分患者可緩解?？傊畬?duì)于糖尿病患者而言，他汀類藥物的獲益遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于其潛在風(fēng)險(xiǎn)。

綜上所述，雖然不同指南推薦的目標(biāo)值及治療方案有一定差異，但40歲以上糖尿病患者應(yīng)用至少中等強(qiáng)度他汀類藥物仍為首選藥物治療方案，在中等強(qiáng)度他汀治療不能達(dá)標(biāo)的情況下，中國(guó)指南推薦加用依折麥布聯(lián)合治療，而歐洲指南推薦先加大他汀治療劑量后再考慮聯(lián)合依折麥布治療，如仍不能達(dá)標(biāo)推薦聯(lián)合應(yīng)用PCSK9抑制劑。所有指南均未推薦積極干預(yù)TG，僅必要預(yù)防胰腺炎時(shí)應(yīng)用藥物治療。