魏 晶，劉婧星，黃東帥，丁維珍

(1.山東省青島市第九人民醫(yī)院全科醫(yī)學(xué)科，山東 青島 266000；2.山東省青島市第九人民醫(yī)院急診科，山東 青島 266000；3.山東省青島市第九人民醫(yī)院腫瘤科，山東 青島 266000；4.山東省青島市第九人民醫(yī)院腎內(nèi)科，山東 青島 266000)

糖尿病是因胰島素分泌功能障礙或其生物作用損傷而發(fā)生機(jī)體持續(xù)高血糖的代謝性疾病，其中以2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)最為常見(jiàn)[1]。T2DM臨床表現(xiàn)為疲乏無(wú)力、體重降低、多飲多食等癥狀，長(zhǎng)期高血糖會(huì)緩慢損傷機(jī)體眼、腎、心臟及神經(jīng)等，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，甚至因并發(fā)癥威脅患者生命安全[2]。臨床常以糖尿病健康宣教、飲食支持、運(yùn)動(dòng)及藥物治療等措施為主要形式治療T2DM[3]，伏格列波糖是新一代α-葡萄糖苷酶抑制劑，可有效抑制小腸內(nèi)α-葡萄糖苷酶活性，抑制餐后糖分降解，改善餐后高血糖癥狀[4]。臨床研究證實(shí)，單用一種降糖藥物效果往往不佳，而聯(lián)用不同作用機(jī)制的降糖藥物可有效控制患者血糖水平，降低心血管事件發(fā)生概率[5]。磷酸西格列汀是首個(gè)二肽基肽酶4(dipeptidyl peptidase-4，DDP-4)抑制劑，可通過(guò)提高腸促胰島素分泌量而增強(qiáng)機(jī)體血糖控制水平[6]。有研究表明，血清鳶尾素(irisin)是一種肌因子，可在促進(jìn)脂肪消耗、增加胰島素敏感性及提高糖耐量水平等方面發(fā)揮積極作用[7]。人新飽食分子蛋白1(Nesfatin-1)是新近發(fā)現(xiàn)的脂肪因子，在機(jī)體能量消耗和代謝過(guò)程起到重要作用，且與T2DM的發(fā)生發(fā)展有重要聯(lián)系[8]。目前臨床已證實(shí)西格列汀或伏格列波糖的臨床療效[9]，但二者聯(lián)合應(yīng)用對(duì)血清irisin和Nesfatin-1的影響研究相對(duì)較少。本研究探討西格列汀聯(lián)合伏格列波糖治療2型糖尿病的效果及其對(duì)血清irisin、Nesfatin-1的影響，旨在為臨床治療提供依據(jù)，報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2017年1月—2019年1月我院收治的T2DM患者164例，按照入院順序編號(hào)，采用隨機(jī)信封法將其分為觀察組和對(duì)照組，每組82例。2組性別、年齡、體重指數(shù)及病程差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性，見(jiàn)表1。

本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)通過(guò)，所有患者均研究知情并簽署同意書(shū)。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合T2DM診斷標(biāo)準(zhǔn)[10]，空腹血糖(fasting blood glucose，F(xiàn)BG)≥7.0 mmol/L，餐后2 h血糖(2 h-postprandial plasma glucose，2 hPG)≥11.1 mmol/L；②文化程度小學(xué)及以上，有溝通交流的基礎(chǔ)能力；③近3個(gè)月未服用過(guò)研究藥物。排除標(biāo)準(zhǔn)：①妊娠期糖尿病、糖耐受不正常等其他內(nèi)分泌疾病者；②妊娠期或哺乳期婦女；③嚴(yán)重心、肝及腎等臟器官損傷者；④合并患有惡性腫瘤、自身免疫疾病者；⑤對(duì)西格列汀或伏格列波糖不耐受或過(guò)敏者；⑥不配合者或因血糖持續(xù)較低而退出研究者。

表1 2組一般資料比較Table 1 Comparison of general information between two groups

1.3治療方法 2組均給予必要飲食營(yíng)養(yǎng)支持、運(yùn)動(dòng)和心理疏導(dǎo)等基礎(chǔ)治療。對(duì)照組餐前即刻口服伏格列波糖片(天津武田藥品有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)為國(guó)藥準(zhǔn)字H20010308，規(guī)格 0.2 mg)，1片/次，3次/d。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上服用磷酸西格列汀片(Merck Sharp & Dohme Ltd.，批準(zhǔn)文號(hào)為國(guó)藥準(zhǔn)字H20090834，規(guī)格 100 mg)，不可與食物同服，1片/次，1次/d。2組均4周為1個(gè)療程，治療3個(gè)療程。治療過(guò)程中監(jiān)測(cè)患者血糖情況，若血糖<3.9 mmol/L或出現(xiàn)癥狀性低血糖觀察一段時(shí)間，若自行恢復(fù)血糖則可繼續(xù)試驗(yàn)，若仍無(wú)法控制低血糖癥狀需停止服藥或改用其他藥物，同時(shí)退出研究。本研究患者均獲得隨訪并完成研究，未見(jiàn)退出者。

1.4觀察指標(biāo)

1.4.1血糖、血脂及胰島素抵抗等指標(biāo) 于入組時(shí)和治療后采集所有患者空腹外周血，應(yīng)用BK-200型號(hào)全自動(dòng)生化儀(山東博科生物產(chǎn)業(yè)有限公司)測(cè)定FBG、糖化血紅蛋白(hemoglobin A1c，HbA1c)、空腹胰島素(asting insulin，F(xiàn)INS)、三酰甘油(triglyceride，TG)、總膽固醇(total cholesterol,TC)、低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol,LDL-C)及高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein cholesterol,HDL-C)等指標(biāo)，同時(shí)在患者餐后測(cè)量患者2 hPG，并計(jì)算胰島素抵抗指數(shù)(Homeostasis model-insulin resistance,HOMA-IR)，HOMA-IR=FINS×FBG/22.5。

1.4.2臨床療效[11]治療后評(píng)估2組治療效果。顯效：臨床癥狀、體征顯著改善，F(xiàn)BG和2 hPG恢復(fù)至正常水平或降低治療前的40%，HbA1c恢復(fù)至正常水平或降低治療前的30%。有效：臨床癥狀、體征有所好轉(zhuǎn)，F(xiàn)BG和2 hPG降低治療前的20%，HbA1c降低治療前的10%。無(wú)效：臨床癥狀、體征沒(méi)有改善，甚至加重，F(xiàn)BG、2 hPG和HbA1c沒(méi)有降低至有效標(biāo)準(zhǔn)?？傆行?(顯效+有效)/總例數(shù)×100%。

1.4.3血清irisin和Nesfatin-1水平 入組時(shí)和治療后采集患者外周靜脈血4 mL置于抗凝管中，應(yīng)用Allegray 64R Centrifuge 離心機(jī)型號(hào)離心機(jī)(美國(guó)Beckman Coulter)以3 000 r/min的速度離心10 min，獲得血清，應(yīng)用帝肯Infinite F50酶標(biāo)儀酶聯(lián)免疫法測(cè)定血清irisin和Nesfatin-1水平，試劑盒購(gòu)自上海繼錦化學(xué)科技有限公司。

1.4.4不良反應(yīng)發(fā)生情況 治療期間記錄2組出現(xiàn)皮疹、腹瀉、便秘、腸鳴音亢進(jìn)及惡心嘔吐等不良反應(yīng)事件。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件分析數(shù)據(jù)。計(jì)量資料比較分別采用配對(duì)t檢驗(yàn)和兩獨(dú)立樣本的t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)；等級(jí)資料比較采用秩和檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.12組血糖指標(biāo)和胰島素抵抗指數(shù)比較 入組時(shí)，2組FBG、HbA1c、2 hPG和HOMA-IR差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，2組FBG、HbA1c、2 hPG和HOMA-IR均明顯低于入組時(shí)，觀察組FBG、HbA1c、2 hPG和HOMA-IR均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見(jiàn)表2。

表2 2組血糖指標(biāo)和胰島素抵抗指數(shù)比較Table 2 Comparison of blood glucose index and insulin resistance index between two groups

*P值<0.05與入組時(shí)比較(配對(duì)t檢驗(yàn))

2.22組血脂比較 入組時(shí)，2組TC、TG、HDL-C、LDL-C差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，2組TC、TG和LDL-C水平均明顯低于入組時(shí)，HDL-C水平明顯高于入組時(shí)，觀察組TC、TG和LDL-C水平均低于對(duì)照組， HDL-C水平高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見(jiàn)表3。

表3 2組血脂比較Table 3 Comparison of blood lipids between two groups

*P值<0.05與入組時(shí)比較(配對(duì)t檢驗(yàn))

2.32組臨床療效比較 治療后，觀察組臨床療效優(yōu)于對(duì)照組，總有效率明顯高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，見(jiàn)表4。

表4 2組臨床療效比較Table 4 Comparison of clinical efficacy between two groups (n=82，例數(shù))

2.42組血清irisin和Nesfatin-1水平比較 入組時(shí)，2組血清irisin和Nesfatin-1水平差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，2組血清Nesfatin-1水平明顯低于入組時(shí)，血清irisin水平明顯高于入組時(shí)，觀察組血清Nesfatin-1水平明顯低于對(duì)照組，血清irisin水平明顯高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見(jiàn)表5。

表5 2組血清irisin和Nesfatin-1水平比較Table 5 Comparison of level of irisin and Nesfatin-1between two groups

*P值<0.05與入組時(shí)比較(配對(duì)t檢驗(yàn))

2.52組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 2組皮疹、腹瀉、便秘、腸鳴音亢進(jìn)、惡心嘔吐、低血糖等不良反應(yīng)發(fā)生率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表6。

表6 2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較Table 6 Comparison of adverse reaction events between two groups (n=82，例數(shù)，%)

3 討 論

T2DM是以持續(xù)高血糖為主要病理特征的常見(jiàn)內(nèi)分泌代謝性疾病，若不及時(shí)診斷并控制血糖，不僅會(huì)造成“三多一少”經(jīng)典體征，而且還會(huì)引發(fā)白內(nèi)障、下肢周?chē)窠?jīng)病變及骨質(zhì)疏松等并發(fā)癥，嚴(yán)重威脅患者生活質(zhì)量[12]。目前單獨(dú)應(yīng)用口服降糖藥可有效控制血糖，但單一療法會(huì)逐漸產(chǎn)生耐藥性，因而有學(xué)者提出聯(lián)合用藥的理念，聯(lián)合用藥可從不同角度保護(hù)胰島B細(xì)胞，緩解胰島素抵抗作用，進(jìn)而改善糖代謝功能，達(dá)到長(zhǎng)期控制血糖的功效[13]。臨床上已有西格列汀和伏格列波糖單獨(dú)治療T2DM的對(duì)比研究，二者均可有效控制血糖，而針對(duì)病程較長(zhǎng)的患者，胰島素抵抗會(huì)削弱單獨(dú)給藥的療效[14]。因而本研究探討西格列汀聯(lián)合伏格列波糖治療T2DM的效果及其對(duì)血清irisin和Nesfatin-1的影響，旨在為臨床研究提供依據(jù)。本研究結(jié)果顯示，治療后，觀察組FBG、HbA1c、2 hPG和HOMA-IR水平均明顯低于對(duì)照組，TC、TG和LDL-C水平均明顯低于對(duì)照組，HDL-C水平明顯高于對(duì)照組(P<0.05)；進(jìn)一步比較2組臨床療效，觀察組臨床療效優(yōu)于對(duì)照組，總有效率高于對(duì)照組(P<0.05)。表明西格列汀聯(lián)合伏格列波糖可有效控制機(jī)體血糖和血脂水平，緩解胰島素抵抗水平，提高臨床療效。分析認(rèn)為，T2DM患者通常表現(xiàn)為高血糖和血脂代謝異常等疾病，而伏格列波糖可與小腸黏膜表面糖苷酶競(jìng)爭(zhēng)性爭(zhēng)奪結(jié)合位點(diǎn)，延緩餐后淀粉、蔗糖等碳水化合物的降低，進(jìn)而控制餐后血糖水平[15]。而磷酸西格列汀片可有效拮抗二肽基肽酶4，活化胰高糖素樣多肽1，進(jìn)而刺激機(jī)體分泌胰島素；同時(shí)還可以降低機(jī)體胰高血糖素水平，進(jìn)一步控制血糖[16]。二者從不同機(jī)制聯(lián)合作用，共同提高機(jī)體控制血糖和血脂水平，提供臨床療效。此外，二者聯(lián)用并沒(méi)有增加治療期間的不良反應(yīng)，且梁菁菁等[17]Meta分析研究顯示，西格列汀和伏格列波糖均具有較高的安全性。

現(xiàn)階段研究表明，T2DM的發(fā)生發(fā)展與糖脂代謝、免疫功能及炎癥反應(yīng)有關(guān)[3]。Irisin是由纖連蛋白Ⅲ型結(jié)構(gòu)包含蛋白5水解分化而成的肌因子，可由運(yùn)動(dòng)產(chǎn)生或過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ共激活因子1α(peroxisome proliferator-activated receptor-γ coactivator-1α, PGC-1α)的大量表達(dá)而誘導(dǎo)分泌，可在炎癥反應(yīng)、脂肪消耗和機(jī)體代謝循環(huán)中發(fā)揮重要作用[7]。Nesfatin-1是新近發(fā)現(xiàn)的脂肪因子，廣泛分布于下丘腦、垂體及肝臟組織等中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，具有調(diào)控脂肪和血糖代謝等生物學(xué)功能[8]。Algul 等[18]研究表明，Nesfatin-1可促進(jìn)胰島B細(xì)胞分泌胰島素，在T2DM發(fā)病過(guò)程中Nesfatin-1可作為代償因子，通過(guò)調(diào)控胰島素、胰高血糖素等激素水平改善機(jī)體糖脂代謝異常的癥狀。本研究結(jié)果顯示，2組血清Nesfatin-1水平明顯低于入組時(shí)，血清irisin水平明顯高于入組時(shí)，觀察組血清Nesfatin-1水平明顯低于對(duì)照組，血清irisin水平明顯高于對(duì)照組(P<0.05)。表明西格列汀聯(lián)合伏格列波糖可有效提高血清irisin水平，降低血清Nesfatin-1水平。分析認(rèn)為，西格列汀通過(guò)促進(jìn)腸促胰島素分泌量，伏格列波糖可有效抑制小腸內(nèi)α-葡萄糖苷酶活性，降低餐后糖分的分解程度，二者共同降低血糖，進(jìn)而降低Nesfatin-1代償作用，因而降低血清Nesfatin-1水平。PGC-1α在機(jī)體糖脂代謝、內(nèi)細(xì)胞穩(wěn)態(tài)調(diào)控等過(guò)程中發(fā)揮重要作用[19]，而西格列汀和伏格列波糖可有效糾正機(jī)體糖脂代謝異常，提高PGC-1α水平，進(jìn)而上調(diào)血清irisin水平。藥理研究表明，機(jī)體肝細(xì)胞分泌的DDP-4可誘發(fā)脂肪細(xì)胞和組織發(fā)生炎癥反應(yīng)，而西格列汀是DDP-4抑制劑，可有效降低機(jī)體慢性炎癥反應(yīng)[20]，同時(shí)西格列汀可通過(guò)抑制抑制Nrf2/Keap1/ARE通路而發(fā)揮抗炎作用[21]，而血清irisin具有抗炎作用，血清Nesfatin-1可誘導(dǎo)炎癥發(fā)生，因而聯(lián)合西格列汀可有效提高血清irisin水平，降低Nesfatin-1水平。楊衛(wèi)東[22]研究證實(shí)，西格列汀可有效降低T2DM患者炎癥反應(yīng)，改善患者臨床療效。

綜上所述，西格列汀聯(lián)合伏格列波糖治療T2DM可有效提高臨床療效，改善脂代謝水平，上調(diào)血清irisin水平，降低血清Nesfatin-1水平，安全性好，值得臨床推廣。