王海燕，姜衛(wèi)星，田 麗，傅向華

(1.河北省邯鄲市中心醫(yī)院心內(nèi)五科，河北 邯鄲 056002；2.冀中能源峰峰礦區(qū)總醫(yī)院普外二科，河北 峰峰 056200；3.河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院心內(nèi)五科，河北 石家莊 050000)

心力衰竭(heart failure,HF)是各種心血管疾病的嚴(yán)重并發(fā)癥，病死率高，嚴(yán)重影響著人們的健康。近期PARADIGM-HF突破了HF治療的平臺(tái)，該研究顯示，沙庫(kù)巴曲纈沙坦(Sacubitril/Valsartan,Sac/Val)可進(jìn)一步降低射血分?jǐn)?shù)降低心力衰竭(heart failure with reduced ejection fraction,HFrEF)患者的心血管病死率及HF再住院率[1]。多中心、前瞻性、隨機(jī)臨床試驗(yàn)顯示，急性前壁心肌梗死經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(percutaneous coronary intervention,PCI)術(shù)時(shí)應(yīng)用重組人腦利鈉肽(recombinant human brain natriuretic peptide,rhBNP)可降低心肌損傷程度，抑制心室重構(gòu)，改善心臟功能[2]。鑒于，Sac/Val是由血管緊張素受體抑制劑和內(nèi)啡肽酶抑制劑(angiotensin receptor neprilysin inhibitor,ARNI)組成的復(fù)合制劑，不僅可以抑制內(nèi)源性內(nèi)啡肽酶降解，增加心鈉肽(atrial natriuretic peptide,ANP)、腦鈉肽(brain natriuretic peptide，BNP)和C型鈉尿肽(C-type natriuretic peptides，CNP)濃度，同時(shí)具有抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(renin-angiotensin-aldosterone system,RAAS)雙重作用。Sac/Val可抑制急性心肌梗死(acute myocardial infarction,AMI)后心室重構(gòu)，預(yù)防和延緩HF的進(jìn)展，改善患者預(yù)后。本研究通過觀察血漿N-末端腦利鈉肽(N-terminal brain natriuretic peptide,NT-proBNP)濃度及超聲心動(dòng)圖參數(shù)的變化，評(píng)估Sac/Val對(duì)急性前壁心肌梗死PCI術(shù)后HFrEF患者心功能的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2018年7月—2019年2月就診于河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院的急性前壁ST段抬高型心肌梗死(ST-segment myocardial infarction, STEMI)于PCI術(shù)后合并HFrEF患者160例。按隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組80例，男性69例，女性11例，年齡33～75歲，平均(59.0±10.3)歲，平均體重指數(shù)28.60±6.20；合并高血壓32例，糖尿病19例，血脂異常37例，吸煙54例；對(duì)照組80例，男性67例，女性13例，年齡36～74歲，平均(58.0±10.4)歲，平均體重指數(shù)27.80±5.60；合并高血壓37例，糖尿病15例，血脂異常46例，吸煙50例。2組患者性別、年齡、體重指數(shù)及病史等方面差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批通過，所有患者簽署知情同意書。

1.2入選標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn) 入選標(biāo)準(zhǔn):①符合急性前壁STEMI診斷標(biāo)準(zhǔn)；②心臟彩色超聲提示左心室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction,LVEF)≤40%；③18歲≤年齡<75歲；④BNP≥150 ng/L，或NT-proBNP≥600 μg/L；⑤均在心肌梗死時(shí)間窗內(nèi)行PCI治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①腎小球?yàn)V過率≤30 mL·min-1·1.73m-2；②血鉀>5.4 mmol/L；③血管性水腫病史及不能耐受血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(angiotensin converting enzyme inhibitior,ACEI)或血管緊張素受體抑制劑(angiotensin receptor blocker,ARB)；④嚴(yán)重肝功能障礙；⑤既往有心肌梗死病史；⑥心房顫動(dòng)；⑦嚴(yán)重心臟瓣膜?。虎嘈募」Ｋ篮喜⒅鲃?dòng)脈夾層。

1.3研究方法 納入研究的患者PCI術(shù)后均接受指南推薦抗血小板、穩(wěn)定斑塊治療，并在血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定情況下接受ACEI/ARB、β受體阻滯劑及醛固酮類(由內(nèi)科醫(yī)生評(píng)估)。觀察組由ACEI或ARB轉(zhuǎn)換為Sac/Val(諾信托，北京諾華制藥有限公司)前停服ACEI 36 h或ARB 24 h。Sac/Val起始劑量(25 mg 2次/d，或50 mg 2次/d)，每2周遞增劑量，直至個(gè)體耐受最大劑量(由內(nèi)科醫(yī)生決定)。對(duì)照組纈沙坦(Valsartan,Val)(代文，北京諾華制藥有限公司)起始劑量(20 mg或40 mg 1次/d)，藥物滴定與觀察組相似。

1.3.1血漿NT-proBNP測(cè)定 所有受試者于術(shù)后1周(基線)、4周、12周及24周抽血化驗(yàn)，測(cè)定血漿NT-proBNP濃度。

1.3.2超聲心動(dòng)圖檢測(cè) 所有患者于PCI術(shù)后1周、6個(gè)月行心臟超聲檢查。測(cè)定患者左心室舒張末容積(left ventricular end-diastolic volume,LVEDV)、左心室收縮末容積(left ventricular final systolic volume,LVESV)、室壁運(yùn)動(dòng)積分(wall motion score index,WMSI)，每次測(cè)量3個(gè)心動(dòng)周期，求取平均值。利用改良的簡(jiǎn)化雙平面辛普森(simpson)法，計(jì)算LVEF。所有超聲參數(shù)測(cè)定都是由超聲科醫(yī)生在不知分組情況下進(jìn)行。

1.4觀察指標(biāo) 血漿NT-proBNP濃度及心臟彩色超聲參數(shù)變化(LVEDV、LVESV、LVEF、WMSI)，評(píng)估患者心功能情況。主要終點(diǎn)事件為L(zhǎng)VEF變化≥5%。次要終點(diǎn)事件：主要不良的心血管事件(major adverse cardiovascular events,MACE)(心絞痛發(fā)作、HF再住院率，室性心律失常，心源性死亡)及不良事件(血管性水腫、腎功能惡化、高血鉀、低血壓、干咳)。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)軟件處理數(shù)據(jù)。計(jì)量資料比較分別采用獨(dú)立樣本的t檢驗(yàn)、配對(duì)t檢驗(yàn)和重復(fù)測(cè)量的方差分析。計(jì)數(shù)資料比較采用χ2或連續(xù)校正的χ2檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.12組間不同時(shí)點(diǎn)NT-proBNP濃度比較 2組血漿NT-proBNP濃度基線值差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。隨著時(shí)間的推移，治療期間2組NT-proBNP呈逐漸降低的趨勢(shì)，觀察組NT-proBNP低于對(duì)照組，且組間、時(shí)點(diǎn)間、組間·時(shí)點(diǎn)間交互作用差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見表1。

表1 2組間不同時(shí)相NT-proBNP濃度比較Table 1 The concentrations of NT-proBNP with different phases were compared between two groups

2.2心臟彩色超聲參數(shù)的比較 2組LVEDV、LVESV、LVEF及WMSI的基線值比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；隨訪結(jié)束時(shí)2組LVEF、WMSI均較基線明顯改善(P<0.05)，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05或P<0.01)；隨訪6個(gè)月，觀察組LVESV較基線明顯縮小(P<0.05)，但2組LVESV差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 2組間心臟彩色超聲參數(shù)比較Table 2 Comparison of cardiac ultrasound parameters between two groups

*P值<0.05與基線比較(配對(duì)t檢驗(yàn))

2.32組治療前后血壓、心率比較 2組收縮壓均較基線時(shí)明顯降低(P<0.05)，但觀察組收縮壓降低更顯著(P=0.038)；2組舒張壓、心率較基線時(shí)降低(P<0.05)，但治療后2組相比，舒張壓、心率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

2.4不良反應(yīng)發(fā)生率比較 2組不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

2.52組MACE的比較 觀察6個(gè)月，2組均未發(fā)生心血管疾病的死亡。2組相比，觀察組HF再住院率和MACE發(fā)生率低于對(duì)照組(P<0.05)。見表5。

表3 2組間血壓、心率比較Table 3 Comparison of blood pressure and HR between the two groups

*P值<0.05與基線比較(配對(duì)t檢驗(yàn)) 1 mmHg=0.133 kPa

表4 2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較Table 4 Comparison of adverse drug reaction between two groups (n=80，例數(shù)，%)

表5 2組的MACE比較Table 5 Comparison of MACE between the two groups (n=80，例數(shù)，%)

3 討 論

隨著對(duì)早期心肌再灌注理念的認(rèn)識(shí)及介入技術(shù)的成熟，AMI的院內(nèi)病死率明顯降低，但心肌梗死后HF的發(fā)生率和病死率卻依然很高。ARIC研究顯示，有癥狀心肌梗死患者發(fā)生HF的風(fēng)險(xiǎn)是無心肌梗死患者的2.85倍[3]，即使成功的實(shí)施了PCI治療，仍有30%患者術(shù)后6個(gè)月發(fā)生了心室重構(gòu)，增加了心肌梗死后HF和死亡的風(fēng)險(xiǎn)。因此，早期干預(yù)引起HF的不利因素，是預(yù)防心肌梗死后MACE的關(guān)鍵措施。

心肌梗死后有多種復(fù)雜的因素參與了HF的發(fā)生及發(fā)展，其中主要因素為心肌梗死后心室病理性重構(gòu)和神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)過度激活，且兩者相互影響，加重對(duì)心肌的損傷；尤其是RAAS及交感神經(jīng)系統(tǒng)(sympathetic nervous system,SNS)過度激活對(duì)心肌造成的持續(xù)損傷是HF進(jìn)展的病理基礎(chǔ)。在心肌梗死的早期，因大量心肌細(xì)胞丟失，心肌收縮力降低、心輸出量減少，代償性引起SNS興奮和RAAS激活，使心輸出量增加，維持血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定，短期內(nèi)對(duì)HF有利；但長(zhǎng)期持續(xù)的RAAS及SNS過度激活，則會(huì)加重對(duì)心肌的損傷。(1)RAAS持續(xù)激活使循環(huán)血液或局部組織中血管進(jìn)展素Ⅱ(angiotensin Ⅱ,AngⅡ)增多：①促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞增生肥厚，外周血管阻力增加，增加心臟的后負(fù)荷，使心肌耗氧量增加，促進(jìn)心肌細(xì)胞凋亡、壞死；②使醛固酮分泌增加，引起水鈉潴留，增加心臟前負(fù)荷，導(dǎo)致心臟擴(kuò)大；③促進(jìn)心肌細(xì)胞肥厚及成纖維細(xì)胞增殖、分化，導(dǎo)致心室重構(gòu)；④使組織抑制基質(zhì)金屬蛋白酶(tissue inhibitory MMPs,TIMPs)降低，激活基質(zhì)金屬蛋白酶(metalloproteinases,MMPs)，降解細(xì)胞外蛋白，增加細(xì)胞基質(zhì)沉積，導(dǎo)致梗死區(qū)延展，促進(jìn)HF的進(jìn)展[4]。(2)SNS激活使去甲腎上腺素分泌增多，使心肌細(xì)胞Ca2+內(nèi)流增加，促進(jìn)心肌細(xì)胞壞死、凋亡；同時(shí)去甲腎上腺素還可促使心肌細(xì)胞和成纖維細(xì)胞分泌轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β(transforming growth factor,TGF-β)，從而誘導(dǎo)心肌細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞的增生，促進(jìn)心臟結(jié)構(gòu)和功能的改變。同時(shí)在HF發(fā)生、發(fā)展的過程中，對(duì)抗RAAS和SNS的內(nèi)分泌激素也被激活，即利鈉肽系統(tǒng)(natriuretic peptide systems,NPs)[5]。它是心血管系統(tǒng)在容量或壓力負(fù)荷過重時(shí)分泌的一類具有多種生物活性的肽類物質(zhì)(包括ANP、BNP、CNP)，除具有利尿、排鈉、擴(kuò)血管，減輕心臟前后負(fù)荷，改善血流動(dòng)力學(xué)障礙外，還有抗炎、抗心肌肥厚及纖維化，是HF的一種代償性保護(hù)因子。但HF時(shí)NPs分泌相對(duì)不足，難以對(duì)抗RAAS過度激活對(duì)心肌造成損傷。因此，除阻斷RAAS和SNS外，增加NPs的濃度，改善循環(huán)血液中神經(jīng)內(nèi)分泌激素的不平衡狀態(tài)，可能是延緩心肌梗死后HF發(fā)生、發(fā)展的關(guān)鍵措施。

實(shí)踐證明，ACEI/ARB、β受體阻斷劑及醛固酮拮抗劑是目前HF治療的“金三角”。然而，即使是最佳的藥物治療，心肌梗死后HF患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)仍然很高，5年的死亡風(fēng)險(xiǎn)與惡性腫瘤相似。然而，近期PARADIGM-HF研究打破了HF治療的現(xiàn)狀。該研究顯示，與ACEI相比，ARNI使慢性HFrEF患者的心血管死亡及HF再住院風(fēng)險(xiǎn)降低20%[1]，明顯降低了心肌梗死后HF的預(yù)后[6]。我中心臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，rhBNP可預(yù)防急性前壁STEMI冠狀動(dòng)脈微循環(huán)障礙，改善梗死區(qū)域心肌血流灌注，縮小HF面積，預(yù)防心室重塑，改善預(yù)后。鑒于，Sac/Val既有增加NPs的濃度，又可抑制RAAS的雙重作用。預(yù)測(cè)Sac/Val可抑制急性前壁STEMI于PCI術(shù)后合并HFrEF患者心室重構(gòu)，改善左心功能，且療效可能更佳。

本研究采用NT-proBNP及超聲參數(shù)變化對(duì)急性前壁STEMI于PCI術(shù)后合并HFrEF患者的心功能進(jìn)行評(píng)估。治療6個(gè)月2組的NT-proBNP、LVEF、WMSI均明顯改善。隨訪期間2組患者均未出現(xiàn)高血鉀、腎功能惡化、血管性水腫等嚴(yán)重不良反應(yīng)。且2組均未發(fā)生死亡事件，但觀察組心肌梗死后HF的再住院率低，這與PARADIGM-HF研究結(jié)果相一致。Park等[7]曾對(duì)669例急性STEMI患者平均觀察1年，發(fā)現(xiàn)RAAS抑制劑可以明顯縮小LVESV、LVEDV，提高LVEF，降低MACE。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，與ACEI相比，Sac/Val使急性心肌梗死后1周大鼠的LVEF及收縮末壓力-容積明顯改善[8]。近期臨床研究顯示，Sac/Val可使HFrEF患者的LVEF增加，縮小LVESV及LVEDV，抑制左心室不良重構(gòu)[9-11]。然而，本研究結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，治療后觀察組LVEF及LVESV改善更明顯，但并未發(fā)現(xiàn)Sac/Val對(duì)LVEDV明顯改善。考慮可能原因:①近期臨床報(bào)道為自身對(duì)照研究，而本研究設(shè)計(jì)Val為對(duì)照。②本研究隨訪時(shí)間短，未能觀察到LVEDV明顯改善。③本研究對(duì)照組Val最大耐受劑量，與既往ARB/ACEI類固定劑量不同。

Sac/Val對(duì)心臟重構(gòu)及心功能的影響機(jī)制：①升高循環(huán)中NPs水平，產(chǎn)生利鈉、利尿，改善血流動(dòng)力學(xué)障礙，降低心臟前后負(fù)荷，抑制室壁張力及早期梗死后心室擴(kuò)張，降低心肌收縮的不協(xié)調(diào)性，降低心肌耗氧量，抑制心肌梗死后延展過程。②抑制AngⅡ引起的促心肌肥厚及纖維化的因子表達(dá)，如可溶性腫瘤抑制2[12]、基質(zhì)金屬蛋白酶9(matrix metalloproteinase-9,MMP-9)[13]、組織金色蛋白酶抑制劑1及Ⅰ型膠原蛋白的N端前肽[12]、內(nèi)皮素[14]及TGF-β[14-15]等，且 Sac/Val在抑制心肌細(xì)胞肥厚、成纖維細(xì)胞增生及基質(zhì)膠原蛋白合成方面具有協(xié)同作用。③NPs抑制SNS引起的去甲腎上腺素釋放，抑制Ca2+內(nèi)流[16]，還可激活P53[17]及通過STAT3通路[18]，抑制心肌細(xì)胞死亡。④NPs通過cGMP-PKG信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，激活內(nèi)皮型一氧化氮合成酶活性，使一氧化氮合成增加，并提高NO的生物利用度[16]，改善了慢性HF一氧化氮合成不足及生物利用障礙，誘導(dǎo)血管生成，具有[19-21]抗炎、抗氧化應(yīng)激、抑制平滑肌細(xì)胞肥厚，改善血管內(nèi)皮功能障礙，擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈血管，改善心肌微循環(huán)功能障礙。

本研究結(jié)果顯示，急性前壁STEMI于PCI術(shù)后合并HFrEF的患者，應(yīng)用Sac/Val后患者血漿NT-proBNP短期內(nèi)迅速降低，并維持在較低水平。隨訪結(jié)束時(shí)LVEF、WMSI、LVESV明顯改善，且優(yōu)于單用Val。反應(yīng)了Sac/Val較ARB可進(jìn)一步抑制心室重構(gòu)，改善左心功能，降低心肌梗死后的MACE。

本研究為單中心、納入樣本量少，且隨訪時(shí)間相對(duì)較短，因此，Sac/Val對(duì)急性前壁STEMI且在PCI術(shù)后合并HFrEF患者心功能影響的深層機(jī)制、安全性及遠(yuǎn)期療效，有待于大規(guī)模、多中心研究進(jìn)一步評(píng)估。

Sac/Val可以改善急性前壁STEMI于PCI術(shù)后合并HFrEF患者的室壁運(yùn)動(dòng)障礙，提高左心功能，降低6個(gè)月內(nèi)的MACE。