李雨真 吳文勝

[摘要]目的 系統(tǒng)評(píng)價(jià)穩(wěn)心顆粒聯(lián)合美托洛爾治療缺血性心律失常的效果及安全性。方法 檢索中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、萬方數(shù)字化期刊全文庫、維普數(shù)據(jù)庫、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)、PubMed、Cochrane圖書館，從建庫以來至2019年6月發(fā)表的穩(wěn)心顆粒聯(lián)合美托洛爾治療缺血性心律失常的相關(guān)文獻(xiàn)，使用Cochrane評(píng)價(jià)方法進(jìn)行文獻(xiàn)評(píng)估，用Review Manager 5.3進(jìn)行Meta分析。結(jié)果 納入19項(xiàng)研究，共1752例缺血性心律失?；颊?，其中治療組877例，對(duì)照組875例。治療組的總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.21，95%CI（1.17，1.26），P<0.000 01]。治療組的不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.41，95%CI（0.26，0.65），P=0.0002]。結(jié)論 穩(wěn)心顆粒聯(lián)合美托洛爾對(duì)缺血性心律失常的治療效果更好，且能降低不良反應(yīng)發(fā)生率，安全性更高。

[關(guān)鍵詞]穩(wěn)心顆粒;美托洛爾;缺血性心律失常;Meta分析;隨機(jī)對(duì)照

[中圖分類號(hào)] R541.7? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1674-4721（2020）2（a）-0009-05

Meta-analysis on effect and safety of Wenxin Granules combined with Metoprolol in the treatment of ischemic arrhythmia

LI Yu-zhen1? ?WU Wen-sheng2▲

1. School of Graduate， Liaoning University of Traditional Chinese Medicine， Shenyang? ?110032， China; 2. Department of Geriatrics， Affiliated Hospital of Liaoning University of Traditional Chinese Medicine， Shenyang? ?110032， China

[Abstract] Objective To systematically evaluate the effect and safety of Wenxin Granules combined with Metoprolol in the treatment of ischemic arrhythmia. Methods The literatures related to Wenxin Granules combined with Metoprolol in the treatment of ischemic arrhythmia published on China National Knowledge Infrastructure （CNKI）， Wanfang Digital Periodical Full-text Database， Weipu Database， Chinese Biomedical Literature Service System， PubMed and Cochrane Library from the establishment of the database to June 2019 were searched. Cochrane evaluation method was used to evaluate literatures and Review Manager 5.3 was used for Meta-analysis. Results A total of 1752 patients with ischemic arrhythmia were included in 19 studies， including 877 cases in the treatment group and 875 cases in the control group. The total effective rate of the treatment group was higher than that of the control group， and the difference was statistically significant （RR=1.21， 95%CI [1.17， 1.26]， P<0.000 01）. The incidence rate of adverse reactions in the treatment group was lower than that in the control group， and the difference was statistically significant （RR=0.41， 95%CI [0.26， 0.65]， P=0.0002）. Conclusion Wenxin Granules combined with Metoprolol has better effect in the treatment of ischemic arrhythmia， and it can reduce the incidence rate of adverse reactions and gain high safety.

[Key words] Wenxin Granules; Metoprolol; Ischemic arrhythmia; Meta-analysis; Randomized control

心血管疾病被認(rèn)為是嚴(yán)重威脅人類生命健康的疾病，心律失常作為心血管疾病常見病之一，發(fā)病人數(shù)逐年上升，其中心肌缺血引起的心律失常尤以老年人多見。抗心律失常藥物不良反應(yīng)較多，也易引發(fā)新的心律失常。其中美托洛爾因副作用小被廣泛應(yīng)用于臨床，但其易引發(fā)低血壓、心率減慢，所以重度心力衰竭患者慎用，因而限制了其應(yīng)用。同時(shí)美托洛爾抗心律失常效果一般，所以現(xiàn)在越來越多的人尋求中西醫(yī)結(jié)合治療。中醫(yī)自古就有關(guān)于心悸病的記載，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)延用了炙甘草湯氣陰雙補(bǔ)的組方思想，制成了中成藥穩(wěn)心顆粒，投入到臨床后得到了良好的反響[1]。本研究通過Meta分析的方法，收集隨機(jī)對(duì)照的臨床試驗(yàn)文獻(xiàn)，分析美托洛爾聯(lián)合穩(wěn)心顆粒與單用美托洛爾治療缺血性心律失常的臨床療效和不良反應(yīng)發(fā)生情況，旨在對(duì)穩(wěn)心顆粒聯(lián)合美托洛爾治療缺血性心律失常的效果及安全性做出評(píng)價(jià)。

1資料與方法

1.1文獻(xiàn)檢索

在中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、萬方數(shù)字化期刊全文庫、維普數(shù)據(jù)庫、生物醫(yī)學(xué)網(wǎng)、PubMed、Cochrane圖書館，檢索相關(guān)中文文獻(xiàn)及英文文獻(xiàn)，時(shí)間為建庫至2019年6月。檢索詞匯“穩(wěn)心顆?！薄懊劳新鍫枴薄叭毖孕穆墒С！薄癢enxin granule”“metoprolol”“ischemic arrhythmia”。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn)

①研究對(duì)象：診斷為缺血性心律失常的患者;②實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)：隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn);③干預(yù)措施：治療組采用穩(wěn)心顆粒聯(lián)合美托洛爾治療，對(duì)照組采用美托洛爾治療;④觀察指標(biāo)：臨床癥狀改善情況、心電圖情況、心律失常改善情況、心率變化情況、不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.3排除標(biāo)準(zhǔn)

①非隨機(jī)化分組，或分組方式不明確;②對(duì)照組非美托洛爾治療，或治療組比對(duì)照組除用穩(wěn)心顆粒外還采用其他藥物治療;③重復(fù)發(fā)表;④實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)結(jié)果可疑。

1.4文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

納入的文獻(xiàn)采用Cochrane進(jìn)行評(píng)分，分別針對(duì)序列的產(chǎn)生、分配隱藏、單盲、雙盲、不完全結(jié)局資料、選擇性結(jié)局報(bào)告和其他偏倚來源進(jìn)行評(píng)分，評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)：得分6～7分為高質(zhì)量文獻(xiàn)，4～5分為較高質(zhì)量文獻(xiàn)，1～3分為低質(zhì)量文獻(xiàn)。

1.5結(jié)局指標(biāo)

主要結(jié)局指標(biāo)為治療總有效率和不良反應(yīng)發(fā)生率，次要結(jié)局指標(biāo)包括心電圖有效率、24 h室上性心律失常次數(shù)、24 h室性心律失常次數(shù)。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Review Manager 5.3軟件進(jìn)行Meta分析，對(duì)納入的研究進(jìn)行異質(zhì)性分析，當(dāng)異質(zhì)性檢驗(yàn)I2≤50%，P≥0.1時(shí)，認(rèn)為各項(xiàng)研究間無異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型;當(dāng)I2>50%，P<0.1時(shí)，認(rèn)為研究間存在異質(zhì)性，用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，并分析其異質(zhì)性來源。二分類變量采用相對(duì)危險(xiǎn)度（RR），連續(xù)性變量采用加權(quán)均數(shù)差（WMD），可信區(qū)間以95%CI表示。對(duì)采納文獻(xiàn)超過10篇的結(jié)局指標(biāo)用漏斗圖評(píng)價(jià)是否發(fā)生偏倚。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1文獻(xiàn)納入結(jié)果

共檢索到133篇文獻(xiàn)，除去重復(fù)文獻(xiàn)還剩47篇，閱讀摘要、題目、分組方式后獲得27篇文獻(xiàn)，閱讀全文后最終獲得19篇文獻(xiàn)[2-20]，流程圖詳見圖1。共納入1752例患者，其中治療組877例，對(duì)照組875例。

2.2納入文獻(xiàn)基本信息

納入的1752例患者均符合缺血性心律失常診斷，無失訪及退出的病例，文獻(xiàn)信息詳見表1。

2.3文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

根據(jù)Cochrane評(píng)分軟件對(duì)納入19項(xiàng)研究[2-20]進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，11篇[5，7-10，12，14，16-18，20]為較高質(zhì)量文獻(xiàn)，8篇[2-4，6，11，13，15，19]為低質(zhì)量文獻(xiàn)（圖2）。

2.4 Meta分析

2.4.1臨床療效的Meta分析

納入的19項(xiàng)研究[2-20]具有同質(zhì)性，I2=0%，采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示，治療組的總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.21，95%CI（1.17，1.26），P<0.000 01]（圖3）。

2.4.2心電圖改善情況的Meta分析

以下4項(xiàng)研究[5，7，11，16]具有同質(zhì)性，I2=18%，采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示，治療組的心電圖改善情況優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.22，95%CI（1.12，1.33），P<0.0001]（圖4）。

2.4.3心律失常緩解情況的Meta分析

2.4.3.1室上性期前收縮的改變? 以下5項(xiàng)研究[8，13，17-18，20]具有同質(zhì)性，I2=0%，采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示，治療組的室上性期前收縮發(fā)作次數(shù)低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD=-52.71，95%CI（-70.45，-34.96），P<0.000 01]（圖5）。

2.4.3.2室性期前收縮的改變? 以下5項(xiàng)研究[8，13，17-18，20]具有同質(zhì)性，I2=0%，采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示，治療組的室性期前收縮發(fā)作次數(shù)明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD=-128.69，95%CI（-179.43，-78.04），P<0.000 01]（圖6）。

2.4.3.3治療組治療前后心率的變化? 以下3項(xiàng)研究[2，7，17]之間具有同質(zhì)性，I2=0%，采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示，治療組治療后的心率與治療前比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD=2.51，95%CI（-0.10，5.12），P=0.06]（圖7）。

2.4.4不良反應(yīng)發(fā)生情況的Meta分析

以下11項(xiàng)研究[4，6-10，13-14，17-19]具有同質(zhì)性，I2=0%，采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示，治療組的不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.41，95%CI（0.26，0.65），P=0.0002]（圖8）。

2.4.5發(fā)表偏倚評(píng)價(jià)

2.4.5.1臨床療效? 漏斗圖分析穩(wěn)心顆粒聯(lián)合美托洛爾組與美托洛爾分別治療缺血性心律失常的臨床療效，結(jié)果顯示，數(shù)據(jù)未完全分布在圖形內(nèi)，略不對(duì)稱（圖9），考慮文獻(xiàn)可能存在一定發(fā)表偏倚。

2.4.5.2不良反應(yīng)發(fā)生情況? 漏斗圖分析治療組與對(duì)照組治療缺血性心律失常發(fā)生的不良反應(yīng)，漏斗圖數(shù)據(jù)均分布在區(qū)間范圍之內(nèi)，圖形略對(duì)稱（圖10），說明文獻(xiàn)基本不存在發(fā)表偏倚。

2.5敏感性分析

將文獻(xiàn)逐一剔除后重新進(jìn)行Meta分析，發(fā)現(xiàn)臨床療效中，將李婷[12]剔除后總效應(yīng)尺度發(fā)生變化，RR=1.19，95%CI（1.15，1.24），且漏斗圖數(shù)據(jù)全部分布在區(qū)間范圍內(nèi)，圖形對(duì)稱，考慮李婷[12]為偏倚來源。李婷[12]的治療組臨床總有效率為100%，考慮其試驗(yàn)數(shù)據(jù)可能存在問題。

3討論

心律失常是心血管常見病之一，甚至?xí)?dǎo)致心源性猝死的發(fā)生。穩(wěn)心顆粒以益氣養(yǎng)陰、復(fù)脈定悸為治療原則，方中以黨參為君藥，補(bǔ)中益氣，養(yǎng)血生津;黃精歸脾、肺、腎經(jīng)，補(bǔ)脾益氣，潤(rùn)肺滋陰。中醫(yī)認(rèn)為“脾為氣血生化之源”，黨參、黃精均歸脾經(jīng)，補(bǔ)氣健脾，脾氣健運(yùn)，化生氣血，使五臟六腑氣血充沛，脈道充盈，心神得養(yǎng);三七具有活血化瘀、止血定痛之效，能做到止血而不留瘀，活血而不傷正，去除瘀血痹阻，使脈絡(luò)通暢，改善胸悶胸痛癥狀;甘松能開郁下氣而不燥，舒暢氣機(jī)，開郁醒脾，行氣止痛;琥珀活血化瘀，平肝安神，能改善心悸、失眠多夢(mèng)癥狀。其中黨參、黃精共奏補(bǔ)氣強(qiáng)心，滋陰寧神之效，三七、甘松理氣活血化瘀，使心脈通暢，改善心悸癥狀?，F(xiàn)代藥理學(xué)的研究發(fā)現(xiàn)穩(wěn)心顆?？梢栽黾有募∈湛s力，擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈，降低血黏度[21]。還可以通過選擇性改變心肌細(xì)胞上K+、Na+、Ca2+離子通道，抑制晚鈉電流，延長(zhǎng)動(dòng)作電位，抑制L型鈣電流，抑制擬交感神經(jīng)，降低自主節(jié)律，以多靶點(diǎn)、多途徑的方式發(fā)揮抗心律失常的作用[22]。

基于以上理論，穩(wěn)心顆粒能夠從多角度減少心律失常的發(fā)生，具有很好的防治心律失常效果，本Meta分析也提示穩(wěn)心顆粒的臨床療效較高，用穩(wěn)心顆粒聯(lián)合美托洛爾治療缺血性心律失常，無論是從臨床癥狀，還是心電圖結(jié)果均得到了顯著改善。胸悶、胸痛等臨床癥狀得到明顯緩解，動(dòng)態(tài)心電圖顯示期前收縮癥狀較前減少>60%，提示穩(wěn)心顆?？剐穆墒СＷ饔眯Ч黠@。此外，聯(lián)合用藥比單用美托洛爾發(fā)生的頭暈、心悸、惡心嘔吐、腹痛、胃腸道反應(yīng)等不良反應(yīng)更少，安全性更高。

本次研究的不足主要有：①部分納入文章質(zhì)量不高，未提及是否采用盲法，部分文章實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)可疑;②療程為4～8周，治療時(shí)間有長(zhǎng)有短，未對(duì)其進(jìn)行統(tǒng)一;③心率變化的結(jié)局指標(biāo)納入文章有限，可能存在偏倚;④納入的不同研究，使用美托洛爾的劑量不一致，可能存在異質(zhì)性。

綜上所述，聯(lián)合用藥比單用美托洛爾對(duì)缺血性心律失常療效更好，也更加安全。

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（收稿日期：2019-09-10? 本文編輯：任秀蘭）