王瓊仙,王金偉，曾躍勤,楊騏睿,韓婭南，陸發(fā)新，楊桂梅△,李成△

（1昆明醫(yī)科大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物學(xué)部，云南 昆明；2云南省骨科?？漆t(yī)院，云南 昆明；3昆明醫(yī)科大學(xué)分子院，云南 昆明；4昆明醫(yī)科大學(xué)公衛(wèi)學(xué)院，云南 昆明；5昆明醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，云南 昆明 ）

0 引言

骨康靈液是由昆明醫(yī)學(xué)院科研中試中心經(jīng)云南省藥監(jiān)局批準(zhǔn)生產(chǎn)滇藥制字(Z)20092434A的院內(nèi)制劑。骨折后，機(jī)體需要一個(gè)較長的時(shí)間去進(jìn)行修復(fù)，以實(shí)現(xiàn)骨折愈合[1]，而受到多種原因的影響，會(huì)有骨折延遲愈合或是不愈合的情況發(fā)生[2]。骨康靈液為外用藥液，成分包含桃仁、續(xù)斷、三七、紅花等10余味中藥[3]，有其獨(dú)特的配方以及工藝流程方，對(duì)藥材炮炙加工之后將藥物粉碎，過120目篩，之后使用70%-95%酒精對(duì)藥物進(jìn)行浸泡過濾，將有效成分提取出來并制備成藥液。該藥物的制備方法集傳統(tǒng)和現(xiàn)代為一體，為現(xiàn)代中藥復(fù)方制劑，其主要作用是接骨生新，促進(jìn)骨折端的骨痂生長，加速骨折愈合，并且能夠活血化瘀，消腫止痛，舒筋壯骨，清心安神等，在跌打損傷、外傷閉合性骨折、關(guān)節(jié)紅腫痛等方面的治療效果較好。骨折愈合是一個(gè)很復(fù)雜的問題，受多種因素的影響[4]。院內(nèi)制劑是醫(yī)院藥學(xué)的重要組成部分，在我國制藥業(yè)的不斷發(fā)展創(chuàng)新之下，對(duì)院內(nèi)制劑造成較大沖擊[5]。但是對(duì)于市面上沒有的一些院內(nèi)中藥制劑，其作用不可替代，具有療效確切、安全可靠和經(jīng)濟(jì)實(shí)惠的特點(diǎn)，符合我國目前的國情。

血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）為高度特異性的促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞生長的因子，其能夠增加血管通透性，促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖和血管生成；另外，還能夠在骨-軟骨細(xì)胞的分化過程中起到相應(yīng)的調(diào)節(jié)作用，使骨的修復(fù)進(jìn)程加快。要想實(shí)現(xiàn)骨折修復(fù)，需要大量新生毛細(xì)血管參與作用，而血管生成需要在VEGF導(dǎo)致血管通透性增加的前提下進(jìn)行。在血管生成這一過程中，VEGF起到主導(dǎo)作用，其和血管內(nèi)皮細(xì)胞上的特異性受體相結(jié)合，從而對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和血管生產(chǎn)起到積極的促進(jìn)作用，以此使骨折部位血管網(wǎng)得以建立，使骨折部位恢復(fù)血供，促進(jìn)骨愈合。

骨折需要在膜內(nèi)骨化與軟骨化的過程中完成修復(fù)，而骨性骨痂與軟骨骨痂的組成成分為小梁骨細(xì)胞和軟骨細(xì)胞。本研究結(jié)果顯示，骨折造模成功后第7d內(nèi)，相比于成骨骨細(xì)胞、軟骨細(xì)胞中VEGF在健側(cè)肢體的表達(dá)水平，骨折側(cè)均更高，表明在骨折愈合的整個(gè)過程中，VEGF表達(dá)持續(xù)發(fā)揮作用。中醫(yī)學(xué)中，認(rèn)為骨折發(fā)生后，導(dǎo)致局部氣血瘀滯，進(jìn)而影響全身血液運(yùn)行，導(dǎo)致瘀阻不通，形成血瘀證。而骨康靈液的功效主要為活血化瘀、消腫止痛，并且能夠促進(jìn)骨痂生長，加速骨折愈合。本研究將大鼠作為實(shí)驗(yàn)動(dòng)物建立骨折模型，發(fā)現(xiàn)對(duì)骨折大鼠使用骨康靈液后，骨痂內(nèi)的VEGF表達(dá)顯著升高，內(nèi)皮細(xì)胞出現(xiàn)明顯增殖，使血管加速生成，且骨-軟骨細(xì)胞的分化速度加快，因此對(duì)于骨折部位的修復(fù)有顯著的促進(jìn)效果。

基于對(duì)文獻(xiàn)的復(fù)習(xí)基礎(chǔ)上，我們利用骨康靈液治療閉合性骨折的實(shí)驗(yàn)性臨床研究，同時(shí)尋找骨康靈液發(fā)揮作用是與骨痂生長和VEGF的表達(dá)變化相關(guān)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2015年10月至2018年10月在云南省骨科?？漆t(yī)院收集到不同類型的外傷性閉合骨折患者900例，分別進(jìn)行診治，觀察不同治療方案下的臨床療效。其中699例患者納入治療組，治療方案為小夾板固定結(jié)固定，在此基礎(chǔ)上外用骨康靈液，201例納入對(duì)照組，采取常規(guī)西醫(yī)石膏固定的治療方案。兩組患者的骨折程度比較均衡，并根據(jù)患者自身骨折狀況確定治療時(shí)間。

1.2 藥品

骨康靈液100ml/瓶，由昆明醫(yī)科大學(xué)提供。使用醫(yī)院云南省骨科?？漆t(yī)院。該醫(yī)院具有專業(yè)的臨床醫(yī)生，且放射科X線攝片機(jī)等檢查設(shè)備完善。

1.3 治療方法

治療組：X線攝片確診→進(jìn)行骨折復(fù)位→采取小夾板固定結(jié)方法進(jìn)行固定，外用骨康靈液→進(jìn)行復(fù)查→再次進(jìn)行X線攝片。

對(duì)照組：X線確診→復(fù)位（方法同上）→采取常規(guī)石膏固定→復(fù)查→再次X線攝片。

在進(jìn)行治療之前，需要通過X線攝片診斷患者的骨折情況，確定外傷閉合性骨折的類型，采取常規(guī)外科手法對(duì)骨折進(jìn)行復(fù)位，之后進(jìn)行如下治療：（1）治療組：使用薄藥棉或紗布將患者的骨折部位包纏好，采取小夾板固定結(jié)固定，然后在包纏患處的藥棉或紗布上浸入骨康靈液，4次/d，保持藥棉濕潤，使毛孔保持?jǐn)U張狀態(tài)，從而促進(jìn)患處吸收藥物，提升藥效。（2）對(duì)照組：使用石膏進(jìn)行骨折部位的固定。兩組患者治療后定期回院復(fù)查，10-15d/次或是聽從醫(yī)囑上告知的時(shí)間，然后再次復(fù)查骨折部位的X線片，將其作為參考依據(jù)，對(duì)臨床療效、骨折愈合時(shí)間進(jìn)行判斷。

1.4 閉合性骨折動(dòng)物模型建立、骨康靈液藥效評(píng)價(jià)及潛在機(jī)制研究

1.4.1 動(dòng)物的分組（animal and grouping)

選擇成年SD大鼠，雌性大鼠和雄性大鼠各100只，共計(jì)200只，體重平均值為（200±20）g，隨機(jī)將其分成如下4個(gè)小組：空白對(duì)照組（即假手術(shù)組）以各組大鼠的左側(cè)為研究對(duì)象，骨折組和對(duì)照組(骨折+佐劑即95%酒精組)分別入選66只大鼠，并以其右側(cè)作為研究對(duì)象，另外68只大鼠的右側(cè)納入到治療組(骨折+骨康靈液組)。每組中有幾只備用動(dòng)物。實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的購入來源為昆明醫(yī)科大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物學(xué)部，質(zhì)量合格證號(hào)為SYSK(滇)2005-0004，許可證號(hào)為SCXK(滇)2011-0004。

1.4.2 大鼠動(dòng)物模型建立（animal model)與藥物治療

制備骨折模型：對(duì)入選的200只大鼠右側(cè)股骨逆行穿克氏針進(jìn)行固定之后，使用造模支架制造股骨中段骨折，并按照1.4.1中的動(dòng)物分組方法實(shí)施分組，分別拍攝X線片進(jìn)行觀察。將模型大鼠傷口進(jìn)行縫合之后，給予肌肉注射青霉素以預(yù)防感染，劑量為15萬單位/（kg·d），共使用3d。

1.4.3 分組及給藥

骨折造模成功后按照1.4.1中的動(dòng)物分組方法隨機(jī)分為4個(gè)組別，分別為空白對(duì)照組（假手術(shù)組）、骨折組、對(duì)照組、治療組。其中治療組使用骨康靈液，在患處包纏薄藥棉或紗布[6]，之后實(shí)施小夾板固定結(jié)固定，并在患處藥棉上浸入骨康靈液，4次/d，保持藥棉濕潤，這樣有利于患處皮膚毛孔開放，從而加速藥物的吸收；對(duì)照組實(shí)驗(yàn)動(dòng)物使用小夾板固定后常規(guī)用95%酒精治療，骨折組、空白對(duì)照組不進(jìn)行藥物治療。按照常規(guī)喂養(yǎng)方法進(jìn)行所有實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的喂養(yǎng)。

1.4.4 X線攝片觀察骨痂生長及骨折愈合情況

在骨折造模成功并給予相應(yīng)治療的第7d、第14d、第21d、第30d、第42d、第50d分別隨機(jī)從每組中抽取大鼠各10只，對(duì)其進(jìn)行腹腔麻醉，然后拍攝X線片，進(jìn)行骨痂生長、骨折愈合情況的觀察，并進(jìn)行評(píng)分。

1.4.5 評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)

1分：骨折斷端邊緣趨向模糊，有輕度的骨膜反應(yīng)，未見骨痂。

2分：骨折斷端邊緣模糊，有較淺的骨膜反應(yīng)，可見少量低密度骨痂，邊緣不整齊。

3分：骨折斷端邊緣趨向于消失，有較深的骨膜反應(yīng)，骨痂增多，密度增大，邊緣清晰，骨折缺損部位尚未填滿。

4分：骨折斷端邊緣消失，骨膜反應(yīng)密度與骨影十分相近，缺損部位被骨痂填滿，與骨皮質(zhì)連接，且二者密度相同。

X光攝片后，采用0.9%的生理鹽水和4%的多聚甲醛灌注固定的方式，獲取雙側(cè)股骨，將骨折部位的骨痂、周圍軟組織同時(shí)取出，另外將健側(cè)同一水平面的股骨同組織也取出來，實(shí)施組織學(xué)處理并進(jìn)行觀察。

1.4.6 免疫組織化學(xué)方法檢測VEGF的表達(dá)

OTC包埋取出的組織，然后將其放在恒溫切片機(jī)中，設(shè)定為-20℃進(jìn)行速凍，10 min后對(duì)組織實(shí)施切片處理，厚度為5-10μm，將切片后的組織展平，將其貼片在多聚賴氨酸或APS包被的玻璃片上，使用鉛筆對(duì)切片做好標(biāo)記，以備后續(xù)貼片染色，漂片置PBS燒杯備用。將貼片放在濕盒里面，使用移液槍吸取0.01mol/L PBS溶液，然后用組化反應(yīng)板漂洗切片，每次漂洗5min，共計(jì)3次[5]。之后在37℃的條件下用5%羊血清進(jìn)行孵育，時(shí)間為30min，使非特異性位點(diǎn)得以封閉。用一抗孵育（兔屬性，1:100），4℃條件下過夜。需進(jìn)行酶組化染色時(shí)，將酶標(biāo)二抗加入，37℃條件下2h。PBS洗5min，共3次。之后將DAB底物加入，H2O2標(biāo)色反應(yīng)顯色。常規(guī)梯度酒精脫水，中性樹膠材片，使用光學(xué)顯微鏡進(jìn)行觀察并實(shí)施拍照。若為熒光，則用二抗孵育（Alexa 549，中杉金橋，羊抗兔，1:200；Alexa 488，Invitrogen，羊抗鼠，1:100），37℃條件下進(jìn)行孵育，時(shí)間為1-2h，注意避光。空白對(duì)照使用2%羊血清代替一抗。漂洗使用0.01mol/L PBS溶液，每次5min，共漂洗3次，注意進(jìn)行避光處理。之后使用DAPI復(fù)染細(xì)胞核，并在熒光顯微鏡下進(jìn)行陽性反應(yīng)部位的仔細(xì)觀察[6]。通過免疫組織化學(xué)法進(jìn)行組織中VEGF表達(dá)水平的檢測，將每張切片通過鏡下觀察得到的陽性細(xì)胞數(shù)進(jìn)行記錄。若陽性細(xì)胞胞漿染色結(jié)果為棕色，高倍視野下進(jìn)行染色陽性細(xì)胞計(jì)數(shù)，并對(duì)陽性率進(jìn)行計(jì)數(shù)。

1.4.7 免疫組織化學(xué)方法檢測VEGF的表達(dá)影響

（1）鏡下記錄每張切片的陽性細(xì)胞數(shù)。

（2）計(jì)數(shù)高倍視野內(nèi)染色陽性細(xì)胞、計(jì)數(shù)陽性細(xì)胞率。

（3）確定骨康靈液在骨折愈合中對(duì)VEGF表達(dá)影響的機(jī)制研究。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

SPSS軟件作為本次研究各項(xiàng)結(jié)果數(shù)據(jù)的處理工具，其中計(jì)量資料以±s）的形式呈現(xiàn)，實(shí)施t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料則開展χ2檢驗(yàn)，等級(jí)資料用秩和檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效

2.1.1 療效標(biāo)準(zhǔn)

（1）痊愈：骨折部位完全消腫，局部壓痛、縱向叩擊痛等完全消失，X線片顯示骨折斷端有豐富良好的骨痂生長，血腫機(jī)化被完全吸收，實(shí)現(xiàn)臨床骨折完全愈合，功能完全正常。

（2）顯效：骨折部位發(fā)紅、腫脹、疼痛等不良癥狀消失，X線片顯示骨折斷端的骨痂生長情況較好，血腫機(jī)化吸收不完全，功能可有輕微影響，但基本正常。

（3）有效：臨床癥狀、體征有所改善，但未完全消失，X線片顯示骨痂生長情況尚可。

（4）無效：癥狀、體征無明顯緩解，X線片顯示骨痂生長狀況不理想。

2.1.2 骨折愈合標(biāo)準(zhǔn)

骨折部位無痛感，如壓痛、縱向叩擊痛等均消失；活動(dòng)完全恢復(fù)正常；X線攝片顯示骨痂連續(xù)性生長并通過骨折線，骨折線模糊或消失；將外固定拆除之后，進(jìn)行連續(xù)2周的觀察，骨折部位未發(fā)生變形。

2.1.3 兩組療效比較

2.1.3.1 不同性別骨折部位比較

全部資料不同性別的骨折部位比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.444），兩組骨折部位基本相同。見表1。

表1不同性別骨折部位比較 [n(%)]

2.1.3.2 不同性別的療效比較

全部資料不同性別的骨折治療療效比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.066），兩組骨折治療效果基本相同。見表2。

表2 不同性別的療效比較 [n(%)]

2.1.3.3 治療組和對(duì)照組的性別比較

治療組和對(duì)照組不同性別分布比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.120），兩組性別分布基本相同。見表3。

表3 治療組和對(duì)照組的性別比較 [n(%)]

2.1.3.4 治療組和對(duì)照組骨折部位比較

治療組和對(duì)照組的骨折部位比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.093），兩組骨折部位基本相同。見表4。

表4 治療組和對(duì)照組骨折部位比較 [n(%)]

2.1.3.5 治療組和對(duì)照組的療效比較

治療組699例，痊愈561人，占80.3%，顯效45人，占6.4%，有效37例，占5.3%，無效56例，占8.0%；對(duì)照組201例，痊愈69人，占34.3%，顯效58人，占28.9%，有效18例，占9.0%，無效56例，占27.9%；治療組和對(duì)照組的骨折治療療效比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001），治療組明顯更優(yōu)。分別統(tǒng)計(jì)兩組的臨床總有效率，治療組的92.0%顯著好于對(duì)照組的72.1%。治療組總有效率高于對(duì)照組(見表5)。

表5 治療組和對(duì)照組的療效比較

2.1.3.6 治療組和對(duì)照組的愈合時(shí)間比較

治療組和對(duì)照組的愈合時(shí)間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001），兩組骨折治療臨床愈合時(shí)間不同，治療組臨床愈合時(shí)間比對(duì)照組臨床愈合時(shí)間短（提前13d左右臨床愈合），1人提前13d左右臨床愈合，699人（699×13d/人=9087 ）就提前了9087d好轉(zhuǎn)，如果1人1天節(jié)約10元成本，699人就可以節(jié)約9萬多元的經(jīng)濟(jì)開支。見表6。

表6 治療組和對(duì)照組的愈合時(shí)間比較

表6 治療組和對(duì)照組的愈合時(shí)間比較

注： z=-12.100，P＜0.001

組別 n 愈合時(shí)間 t P治療組 699 34.20±8.60 -17.097 ＜0.001對(duì)照組 201 47.28±9.79

2.2 動(dòng)物模型影像學(xué)實(shí)驗(yàn)結(jié)果

在動(dòng)物模型造模成功并進(jìn)行用藥治療后的各個(gè)研究時(shí)點(diǎn)分別對(duì)實(shí)驗(yàn)大鼠骨折部位進(jìn)行X線攝片，觀察骨痂生長、骨折愈合情況，分別評(píng)分。使用骨康靈液的治療組評(píng)分均更優(yōu)。見表7、圖1。

2.3 動(dòng)物模型VEGF實(shí)驗(yàn)結(jié)果

各不同觀察時(shí)點(diǎn)每組大鼠的骨痂組織VEGF表達(dá)陽性細(xì)胞率結(jié)果見表8、圖2。

3 討論

3.1 臨床實(shí)驗(yàn)

研究結(jié)果顯示，骨康靈液治療組和西醫(yī)常規(guī)對(duì)照組的臨床總有效率分別為92.0%、72.1%，表明使用骨康靈液進(jìn)行治療，有利于骨痂生長、血腫機(jī)化吸收，從而促進(jìn)骨折愈合[7]。通

圖1 各組大鼠各時(shí)間點(diǎn)骨痂組織造模后7-50d X 線影像評(píng)分結(jié)果柱狀圖

圖2 各組大鼠各時(shí)間點(diǎn)骨痂組織VEGF表達(dá)陽性細(xì)胞率柱狀圖

表7 各組大鼠各時(shí)間點(diǎn)骨痂組織造模后7-50d X 線影像評(píng)分結(jié)果

表7 各組大鼠各時(shí)間點(diǎn)骨痂組織造模后7-50d X 線影像評(píng)分結(jié)果

組別 7d 14d 21d 30d 42d 50d骨折+骨康靈液組 1.68±0.51 2.29±0.37 3.43±0.47 3.99±0.49 4.19±0.34 4.49±0.48骨折+95%酒精組 1.03±0.48 2.01±0.29 2.99±0.29 3.48±0.23 3.63±0.30 3.68±0.32骨折組 0.20±0.09 0.30±0.18 0.40±0.29 0.50±0.38 0.70±0.39 0.90±0.49對(duì)照組 0.1 0.3 0.4 0.5 0.7 0.9

表8 各組大鼠各時(shí)間點(diǎn)骨痂組織VEGF表達(dá)陽性細(xì)胞率

注：*表示骨折+骨康靈液組與骨折+95%酒精組數(shù)據(jù)進(jìn)行對(duì)比，P＜0.05，差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義

組別 7d 14d 21d 30d 42d 50d骨折+骨康靈液組 12.01±0.89* 20.10±1.28* 46.99±1.17* 41.09±0.80* 20.80±0.33* 5.49±0.32*骨折+95%酒精組 11.89±1.10 19.39±1.08 38.60±1.09 35.09±1.23 19.68±0.29 4.49±0.48骨折組 1.20±0.20 1.13±0.48 2.02±0.50 1.93±0.30 2.00±0.29 1.99±0.30對(duì)照組 0.1 0.3 0.7 0.6 0.3 0.2

過X線攝片判斷兩組患者的臨床骨折愈合時(shí)間，相比于對(duì)照組，骨康靈液組時(shí)間提前13d左右。骨康靈液使用便捷，直接作用于患處，能夠活血化瘀、消腫止痛、接骨生新，療效確切安全，并且費(fèi)用低廉，它的發(fā)明是對(duì)中醫(yī)正骨科學(xué)的一大貢獻(xiàn)[8，9]。

3.2 動(dòng)物模型影像學(xué)實(shí)驗(yàn)

對(duì)造模成功并進(jìn)行藥物治療后的各組大鼠分別在第7d、第14d、第21d、第30d、第42d、第50d實(shí)施X線攝片[10]。發(fā)現(xiàn)造模后第7d治療組和對(duì)照組影像學(xué)表現(xiàn)差異不明顯，治療組骨折斷端邊緣趨向性模糊，輕度骨膜反應(yīng)，未見骨痂[4]；第14d治療組的骨折斷端邊緣明顯模糊，有骨痂生長，但量較少，對(duì)照組未見骨痂，第21d，治療組骨折斷端骨密度增加，有逐漸加深的骨膜反應(yīng)，骨痂增多，骨折線可見，對(duì)照組僅發(fā)現(xiàn)少量骨痂。第30d，治療組的骨密度和骨膜反應(yīng)均有加深，骨折斷端被骨痂包繞，骨折線仍可見，對(duì)照組骨痂量增加。第42d，治療組骨折線基本消失，骨膜和骨質(zhì)的密度接近，缺損部位被骨痂填滿，骨小梁力學(xué)結(jié)構(gòu)趨向合理，對(duì)照組有較多的骨痂生長，骨折線比較清晰，骨小梁結(jié)構(gòu)雜亂。第50d時(shí)X線攝片，骨折線消失，骨膜反應(yīng)和骨影密度接近，骨痂密度同于骨皮質(zhì)，二者連接緊密，將骨缺損處填滿。結(jié)果表明，造模成功后第7d治療組和對(duì)照組的影像學(xué)表現(xiàn)無明顯差異(P＞0.05)，第50d治療組骨痂生長和骨折愈合情況顯著優(yōu)于對(duì)照組[11]。表明骨康靈液有利于促進(jìn)骨痂生長，更好地修復(fù)骨折部位。

3.3 動(dòng)物模型VEGF實(shí)驗(yàn)

在造模成功用藥治療后各觀察時(shí)點(diǎn)分別處死各組中的10只大鼠，實(shí)施組織切片免疫組織化學(xué)染色[12]，進(jìn)行軟骨細(xì)胞變化、骨痂中VEGF表達(dá)水平的觀察。結(jié)果：4組中VEGF表達(dá)水平開始出現(xiàn)差異的時(shí)間為第7d，第14d差異更大，差異最大時(shí)點(diǎn)為第21d，并在第30d、第42d、第50d逐漸縮小差異，治療組VEGF表達(dá)信號(hào)更強(qiáng)。結(jié)論：骨折愈合過程中軟骨及骨性骨痂中均有VEGF表達(dá)[13]，說明VEGF參與骨折愈合，骨康靈液則對(duì)VEGF的表達(dá)水平有增高作用，從而利于骨折修復(fù)。

總之，骨康靈液對(duì)外傷閉合性骨折病人的治療有較好的療效[14]，它的骨折臨床愈合治療時(shí)間比西醫(yī)常規(guī)治療時(shí)間提前愈合；骨康靈液不僅能促使骨痂生長，同時(shí)還能提高VEGF的表達(dá)，利于骨折修復(fù)。