田英， 馬明月

（1. 上海交通大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院環(huán)境與健康系， 上海200025； 2. 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院環(huán)境與兒童健康教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室；3. 沈陽(yáng)醫(yī)學(xué)院公共衛(wèi)生學(xué)院）

近年來(lái)， 女性生殖健康問(wèn)題， 如不孕、 不育、 流產(chǎn)等生育力下降及多種不良生殖結(jié)局的發(fā)生率呈上升趨勢(shì)， 成為影響人類繁衍和子代健康的重大問(wèn)題［1］。 大量的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和人群流行病學(xué)研究表明， 環(huán)境污染物暴露可影響女性生殖健康和妊娠結(jié)局， 而由于育齡及孕期女性分別存在月經(jīng)周期和妊娠期，這些特殊生殖階段的生理變化顯著， 對(duì)環(huán)境污染的作用特別敏感， 不僅影響自身健康， 還可對(duì)子代產(chǎn)生不良影響甚至持續(xù)到成年階段［2］， 造成受孕延遲、 不孕、 自然流產(chǎn)、 死產(chǎn)、 早產(chǎn)、 胎兒生長(zhǎng)遲緩和出生缺陷等不良健康效應(yīng)。

隨著城市化和工業(yè)化進(jìn)程的不斷加快， 我國(guó)環(huán)境污染問(wèn)題日益突出。 在眾多的化學(xué)污染物中，環(huán)境內(nèi)分泌干擾物 （ environmental endocrine disruptors， EEDs） 具有干擾機(jī)體內(nèi)源性激素、 在體內(nèi)難以降解的特點(diǎn)， 使其對(duì)生殖健康的影響備受關(guān)注。 早在半個(gè)世紀(jì)以前， 從動(dòng)物中發(fā)現(xiàn)， 許多EEDs 能模擬或干擾動(dòng)物的內(nèi)分泌機(jī)能， 尤其是處于發(fā)育階段的哺乳類、 爬行類、 鳥(niǎo)類和魚(yú)類動(dòng)物， 導(dǎo)致動(dòng)物生育力下降、 雌雄同體、 雄性動(dòng)物雌性化等。 越來(lái)越多的流行病學(xué)研究提示， EEDs可影響人體內(nèi)分泌系統(tǒng)功能， 進(jìn)而損害人體健康［3－5］。

本文就新近發(fā)現(xiàn)的EEDs 對(duì)女性生殖健康的影響進(jìn)行綜述。

1 EEDs 的種類及其生物學(xué)效應(yīng)

EEDs 類化學(xué)物用途廣泛， 化學(xué)結(jié)構(gòu)和作用模式復(fù)雜多樣， 包括可在生物體內(nèi)蓄積的持久性污染物（如二噁英、 DDT 和鎘）， 植物性或動(dòng)物性食品生產(chǎn)過(guò)程中所使用的化學(xué)物（如唑類或二甲酰亞胺類殺菌劑） 以及廣泛用于工業(yè)產(chǎn)品或消費(fèi)品的化合物如鄰苯二甲酸鹽和雙酚A （bisphenol A，BPA）［6］。 此外， 植物雌激素（一類植物來(lái)源的具有激素活性的化合物） 由于其在日常食物和某些新型食品中的高攝入量而備受人們的關(guān)注。 城市或農(nóng)田污水中含有較高濃度的性激素（例如使用避孕藥或某些抗癌藥物后排出的雌激素） 也被認(rèn)為是人類和（或） 野生動(dòng)物潛在EEDs。 總之， 人們可以通過(guò)各種不同途徑暴露于多種EEDs。

EEDs 可通過(guò)不同的作用機(jī)制發(fā)揮其生物學(xué)效應(yīng)。 最常見(jiàn)的途徑是與雌激素受體結(jié)合， 產(chǎn)生雌激素激動(dòng)效應(yīng)， 相關(guān)化學(xué)物包括DDT、 壬基酚、辛基酚（清潔劑的副產(chǎn)品）、 BPA、 對(duì)羥基苯甲酸酯類（主要存在于化妝品、 個(gè)人護(hù)理用品和藥物制劑的防腐劑）、 鎘和植物雌激素。 某些鄰苯二甲酸酯是孕烷X 受體（pregnane X receptor， PXR）激動(dòng)劑， 可影響類固醇激素合成。 而溴化阻燃劑與PXR 相互作用則可改變類固醇激素和甲狀腺激素的動(dòng)態(tài)平衡。 有些污染物， 如多氯聯(lián)苯（PCBs）， 對(duì)甲狀腺激素的產(chǎn)生及其受體有著直接作用。

2 EEDs 對(duì)女性生殖健康的影響

2.1 PCBs PCBs 曾被作為絕緣體和冷卻液廣泛應(yīng)用于諸如變壓器、 電容器和電動(dòng)機(jī)等電器設(shè)備中。 PCBs 是人工化學(xué)合成的高度穩(wěn)定物質(zhì)， 一旦產(chǎn)生， 自然環(huán)境和動(dòng)物機(jī)體都無(wú)法將它降解。 因此， 早在50 年前美國(guó)已禁止生產(chǎn)PCBs。 美國(guó)五大湖區(qū)受PCBs 長(zhǎng)期污染， 而其他持久性EEDs 污染則較輕， 在該區(qū)域開(kāi)展了一項(xiàng)深入調(diào)查研究顯示，魚(yú)類是當(dāng)?shù)鼐用竦闹魇常?也是PCBs 暴露的主要膳食來(lái)源。 在紐約州的釣魚(yú)人群隊(duì)列研究中， 研究者根據(jù)食用產(chǎn)自湖中的魚(yú)類量估算PCBs 長(zhǎng)期暴露水平， 發(fā)現(xiàn)PCBs 暴露與生育能力下降相關(guān)。 經(jīng)常食用當(dāng)?shù)夭稉启~(yú)長(zhǎng)達(dá)5 ～6 年的婦女其受孕比僅是未暴露組的75% （95%CI： 0.59 ～0.91）。 與暴露程度最低組（PCBs＜1.24 mg／L， DDE ＜14 mg／L）比較， PCBs （≥5.00 mg／L） 或DDE （≥60 mg／L）暴露程度最高組待孕時(shí)間 （time to pregnancy，TTP） 均增加， 其受孕比分別為0.65 （95%CI：0.36～1.18） 和0.65 （95%CI： 0.32～1.31）［7］。

2.2 多溴二苯醚（polybrominated diphenyl ethers，PBDEs） PBDEs 是一種阻燃劑， 廣泛應(yīng)用于塑料制品、 電腦和錄像機(jī)等消費(fèi)品中， 由于其半衰期很長(zhǎng)， PBDEs 在環(huán)境和食物中污染非常普遍。它與PCBs 具有一些共同的理化特性， 主要有親脂性和生物蓄積能力。 此外， 它們可影響甲狀腺激素代謝［8］。 兩者不同的是， PCBs 已被禁止生產(chǎn)，暴露正逐步降低， 而PBDEs 仍在使用， 暴露更為普遍。 近期一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究對(duì)286 名孕婦的PBDEs 濃度（經(jīng)血脂含量矯正， 并log （10） 對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)化） 與出生結(jié)局關(guān)系進(jìn)行分析， 測(cè)定10 種PBDEs同系物（BDE－17、 28、 47、 66、 85、 99、100、 153、 154 和183） 濃度， 結(jié)果發(fā)現(xiàn)出生體重與以下PBDEs 濃度呈負(fù)相關(guān)： BDE－47 （β ＝－115 g， 95%CI： －229 ～－2）， BDE－99 （β ＝－114 g，95%CI： －225 ～－4）， BDE－100 （β ＝－122 g，95%CI： －235～－9）［9］。 有研究也表明PBDEs 暴露使得女性生育能力顯著降低［10］。

2.3 全氟辛烷磺酸鹽（perfl uorooctane sulphonate，PFOS） 和 全 氟 辛 酸 （ perfl uorooctanoic acid，PFOA） PFOS 和PFOA 作為添加劑應(yīng)用于多種工業(yè)和消費(fèi)品中。 在野生動(dòng)物和人類普遍發(fā)現(xiàn)PFOS 和PFOA 暴露， PFOA 暴露程度相對(duì)較輕。食用海鮮是普通人群的主要暴露途徑［11］。 在丹麥一項(xiàng)國(guó)家出生隊(duì)列研究的1 240 名婦女中， TTP 延長(zhǎng)與血漿中PFOA 和PFOS 水平有顯著相關(guān)（P＜0.01）。 與接觸PFOS 和PFOA 水平四分位數(shù)最低組相比， 3 個(gè)較高接觸水平PFOS 和PFOA 組的不孕不育率分別增加了70%～134%和60%～154%。同時(shí)發(fā)現(xiàn)PFOA 接觸與生育能力之間存在一種線性趨勢(shì)（四分位數(shù)中3 個(gè)較高組與最低組比較，相對(duì)生育能力分別為0.72、 0.73 和0.60）。 這項(xiàng)研究也提示在發(fā)達(dá)國(guó)家一般人群中暴露一定水平血漿PFOA 和PFOS 濃度可能引起生育能力的降低［12］。

2.4 BPA BPA 被廣泛用于聚碳酸酯塑料制品和環(huán)氧樹(shù)脂中。 BPA 在體內(nèi)或體外可結(jié)合α－和β－雌激素受體（與后者結(jié)合能力稍弱）， 表明它具有雌激素活性。 BPA 也可影響其他相關(guān)內(nèi)分泌功能，如刺激催乳素的釋放。 最近一些研究發(fā)現(xiàn)BPA 與胎兒生長(zhǎng)發(fā)育不良有關(guān)［13－14］。 Chou 等［14］的研究表明在BPA 暴露最高四分位數(shù)孕婦組， 男嬰的低出生體重（OR ＝2.42， 95%CI： 1.72 ～3.36）， 小于胎齡兒（OR ＝2.01， 95%CI： 1.39 ～3.01）， 以及瘦素（OR ＝1.67， 95%CI： 1.12～2.25） 和脂聯(lián)素的不良作用（OR ＝1.25， 95%CI： 1.52 ～3.97）的風(fēng)險(xiǎn)都將升高。 Sugiura－Ogasawara 等［15］調(diào)查了45 例習(xí)慣性流產(chǎn)（孕早期流產(chǎn)超過(guò)3 次） 的患者，盡管BPA 高暴露量本身并不能預(yù)測(cè)流產(chǎn)的發(fā)生，但高濃度的BPA 與出現(xiàn)抗核抗體陽(yáng)性有關(guān)， 而后者在習(xí)慣性流產(chǎn)的發(fā)生頻率很高。 Kolatorova 等［16］的研究表明BPA 可以通過(guò)胎盤(pán)轉(zhuǎn)運(yùn)， 很可能在胎兒體內(nèi)聚積。 同時(shí)， 在懷孕期間接觸BPA 會(huì)導(dǎo)致胎兒睪丸激素的下降， 而睪丸激素在男性胎兒的生殖系統(tǒng)發(fā)育中起著重要作用。 美國(guó)的一項(xiàng)調(diào)查顯示孕婦BPA 的暴露水平與妊娠時(shí)間的長(zhǎng)短無(wú)關(guān)［17］。 一項(xiàng)來(lái)自中國(guó)的病例對(duì)照研究證實(shí)了習(xí)慣性流產(chǎn)患者尿中的BPA 水平顯著高于對(duì)照組， 高水平BPA 暴露與習(xí)慣性流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)［18］。 此外，高水平BPA 暴露與多囊卵巢綜合征有關(guān)［19］。

2.5 鄰苯二甲酸酯（phthalate esters， PAEs） PAEs 是作為聚氯乙烯（PVC） 塑料制品的增塑劑或個(gè)人護(hù)理產(chǎn)品等的添加劑， 廣泛存在于日常用品的制造材料中， 如食品包裝、 容器、 兒童玩具、醫(yī)療用品、 化妝品及人造革等物品中［20］。 這類物質(zhì)的大量使用， 已造成全球性的環(huán)境污染， 并對(duì)人類的健康造成威脅。 研究表明PAEs 作為EEDs類物質(zhì)， 可以對(duì)男性生殖系統(tǒng)產(chǎn)生不良影響［21］。由于女性特殊的生理特點(diǎn)和生活習(xí)慣， 導(dǎo)致其暴露水平遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于男性， 因此， PAEs 對(duì)女性生殖健康影響引起了人們的關(guān)注。 越來(lái)越多的流行病學(xué)調(diào)查顯示PAEs 可以影響女性生殖健康。 鄰苯二甲酸二（2－乙基己） 酯（DEHP） 是PAEs 中最具代表性的化學(xué)物。 人們最早發(fā)現(xiàn)血清中DEHP 高水平與少女乳房過(guò)早發(fā)育及成年女性的子宮內(nèi)膜異位有關(guān)［22－23］。 盡管沒(méi)有直接證據(jù)表明長(zhǎng)期高水平PAEs 暴露可導(dǎo)致低妊娠率、 高流產(chǎn)率等的發(fā)生，但人群調(diào)查發(fā)現(xiàn)， DEHP 與不良妊娠結(jié)局關(guān)系密切。 在一項(xiàng)體外受精女性的敏感性分析中發(fā)現(xiàn)，與最低的四分位數(shù)相比， DEHP 接觸最高的四分位數(shù)中的婦女的植入概率、 臨床妊娠概率和活產(chǎn)概率均較低［24］。

綜上所述， 科學(xué)證據(jù)表明EEDs 暴露是影響生殖健康和妊娠結(jié)局的重要危險(xiǎn)因素。 盡管隨著科技的發(fā)展， 已有越來(lái)越多的環(huán)境暴露因素被科學(xué)家們所發(fā)現(xiàn)、 檢測(cè)和識(shí)別， 但以目前我們生活的自然和社會(huì)環(huán)境而言， 這些已知的不良環(huán)境因素可能僅僅是影響圍產(chǎn)期健康的 “威脅物” 中的“冰山一角”。 而且上述已知的環(huán)境暴露因素， 其對(duì)發(fā)育個(gè)體的具體作用效應(yīng)和機(jī)制還未完全明了，因此， 面對(duì)經(jīng)濟(jì)水平不斷提升、 各種工農(nóng)產(chǎn)業(yè)不斷發(fā)展、 人們生活充滿著信息化和電子化的今天，科學(xué)家們有使命、 有義務(wù)在新的時(shí)代背景下積極探索， 充分挖掘女性生殖系統(tǒng)受損的遺傳與環(huán)境因素， 為更好地保障女性生殖健康作出貢獻(xiàn)。