張曉丹， 趙紅麗*， 李潞， 于月輝， 金忠志剛， 高璐

（1. 沈陽醫(yī)學院附屬第二醫(yī)院心血管內科， 遼寧 沈陽110002； 2. 沈陽醫(yī)學院內科學專業(yè)2016 級碩士研究生）

心力衰竭（heart failure， HF） 是一種威脅生命的復雜臨床綜合征， 是多數(shù)心血管疾病的最終歸宿， 慢性心力衰竭（chronic heart failure， CHF）是指由于心室承受長期的容量及壓力負荷所致HF持續(xù)存在的一種狀態(tài)， 它可以長期處于穩(wěn)定狀態(tài)，但也可以急劇惡化甚至導致死亡， 屬臨床危重病癥， 病死率高， 已成為心血管疾病患者死亡的主要原因［1］。 當前臨床上廣泛應用血清腦鈉肽（brain natriuretic peptide， BNP） 和N 末端腦鈉肽抗原（N－terminal brain natriuretic peptide antigen，NT－proBNP） 等心臟標志物早期診斷HF 及預測預后， 但由于上述指標均存在局限性， 故需尋找敏感性及特異性均高的心臟生物標志物作為BNP 和NT－proBNP 補充手段， 輔助HF 的診斷和治療。可溶性ST2 （sST2） 被認為是HF 的新型生物標志物， 不受年齡、 體重指數(shù)、 腎功能和基礎心臟病、房顫的影響， 在某些方面的評估中甚至優(yōu)于傳統(tǒng)的BNP。 sST2 最近被認為是HF 的一種新型生物標志物， 得到了美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）的批準， 并得到美國心臟病學會／美國心臟協(xié)會（ACC／AHA） 風險指南的推薦［2］。 高敏肌鈣蛋白T （highly sensitive cardiac troponin T， hs－cTnT） 是近年檢測到的另一種新型心肌標志物。 hs－cTnT 的靈敏度較高， 能夠早期發(fā)現(xiàn)心肌受損［3－4］。 近年來， 已有研究證實sST2 水平升高與HF 患者預后密切相關［5］， 亦有學者開展hs－cTnT 與CHF 的相關性研究， 并取得了一定成果［6］。 本文探討sST2和hs－cTnT 檢測在缺血性心肌病導致射血分數(shù)減低（LVEF＜40%） 的CHF 患者心功能評估中的價值。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選擇2016 年5 月至2017 年7 月在沈陽醫(yī)學院附屬第二醫(yī)院入院治療的明確診斷為缺血性心肌病導致射血分數(shù)減低（LVEF＜40%）CHF 患者119 例（HF 組）， 平均年齡 （68.53±11.00） 歲， 其中男64 例， 女55 例。 NYHA 心功能Ⅱ級39 例， 心功能Ⅲ級40 例， 心功能Ⅳ級40例。 缺血性心肌病診斷標準參照第9 版內科學［7］：（1） 有明確的心肌壞死或心肌缺血證據(jù)； （2） 心臟明顯擴大； （3） 心功能不全臨床表現(xiàn)和（或）實驗室依據(jù)。 CHF 診斷標準參照第9 版內科學［7］（HF 須綜合病史、 癥狀、 體征及輔助檢查作出診斷）。 另選擇相匹配的同期入院治療的冠心病心功能Ⅰ級患者39 例（非HF 組） 為對照組， 冠心病診斷標準參照第9 版內科學［7］： 冠狀動脈發(fā)生粥樣硬化引起管腔狹窄或閉塞， 導致心肌缺血缺氧或壞死而引起的心臟病。 所有患者基線臨床資料完整， 均行超聲心動圖檢查評價左心室功能； 并簽署知情同意書。 本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準。

排除標準： 排除急性心肌梗死、 急性腦卒中、心臟瓣膜病、 擴張型心肌病、 肥厚型心肌病、 心包疾病、 重癥感染、 惡性腫瘤、 中度以上貧血等血液系統(tǒng)疾病、 結締組織病、 甲狀腺功能亢進或減低、 慢性肺心病、 嚴重肝腎功能不全者。

1.2 方法

1.2.1 NT－proBNP 及常規(guī)生化指標測定 采集研究對象清晨空腹肘靜脈血， 3 000 r／min 離心10 min， 得到所需血液樣本， 送至檢驗科， 應用7170S 日立全自動生化分析儀行NT－proBNP 及肌酐（SCr） 等常規(guī)血液生化指標檢測。

1.2.2 sST2 與hs－cTnT 檢測 采集的血樣標本離心后收集血清， －80 ℃冰箱保存。 批次性行酶聯(lián)免疫吸附法檢測。 hs－cTnT 試劑盒購自武漢優(yōu)爾生生命科學裝備有限公司， sST2 試劑盒購自蘇州艾萊薩生物有限公司。

1.2.3 超聲心動圖檢查 所有患者入組時均行標準的二維超聲和多普勒超聲檢測。 改良的雙平面Simpson 法檢測LVEF。

1.3 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 22.0 軟件進行統(tǒng)計學分析。 正態(tài)分布的計量資料采用均數(shù)±標準差表示， 組間比較采用獨立樣本t 檢驗； 多組間均值比較采用單因素方差分析， 2 組間比較采用Bonferroni檢驗； 非正態(tài)分布的計量資料采用中位數(shù)表示，組間比較采用Wilcoxon 秩合檢驗； 計數(shù)資料比較采用χ2檢驗。 hs－cTnT 與連續(xù)性變量之間采用直線相關分析與多元逐步回歸分析； 使用雙側檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 HF 組與非HF 組患者基線資料比較 2 組患者年齡、 性別、 高血壓史、 糖尿病史及高脂血癥史比較差異無統(tǒng)計學意義 （P ＞0.05）， HF 組LVEF 低于非HF 組（P＜0.01）， HF 組β 受體阻滯劑、 利尿劑使用比例高于非HF 組（P＜0.01）， 2組ACEI／ARB 使用比例差異無統(tǒng)計學意義（P ＞0.05）， 見表1。

2.2 HF 組與非HF 組患者SCr、 NT－proBNP、sST2 及hs－cTnT 比較 HF 組SCr、 NT－proBNP、sST2 及hs－cTnT 水平均明顯高于非HF 組， 差異均有統(tǒng)計學意義， 見表2。

表1 2 組患者基線資料比較

表2 2 組患者SCr、 NT－proBNP、 sST2 及hs－cTnT 比較

2.3 HF 組不同心功能組患者基線資料比較 3 組患者年齡、 性別、 高血壓史、 糖尿病史比例差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）， NYHAⅡ級組高脂血癥患者比例和LVEF 明顯高于NYHAⅢ級及Ⅳ級組（P＜0.01）； β 受體阻滯劑主要用于NYHAⅡ級組與Ⅲ級組， 利尿劑在NYHAⅢ級組與Ⅳ級組使用比例最高（P＜0.01）， 3 組在使用ACEI／ARB 方面差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。 見表3。

表3 HF 組不同心功能組患者基線資料比較

2.4 HF 組不同心功能組患者SCr、 NT－proBNP、sST2 及hs－cTnT 比較 3 組SCr 水平差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）； NYHAⅢ級及Ⅳ級組NT－proBNP水平相似， 顯著高于NYHAⅡ級（P＜0.01）； 3 組sST2 水平差異無統(tǒng)計學意義（P ＝0.136）； NYHAⅡ級組與Ⅲ級組、 NYHAⅡ級組與Ⅳ級組hs－cTnT水平差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）， NYHAⅢ級組與Ⅳ級組差異無統(tǒng)計學意義。 見表4。

2.5 sST2、 hs－cTnT 與NT－proBNP 等臨床指標的相關性分析 hs－cTnT 與NT－proBNP、 年齡均呈正相關 （P ＜0.01）， 與LVEF、 SCr 均呈負相關（P＜0.05）； sST2 與NT－proBNP、 年齡均呈正相關（P＜0.05）， 與LVEF 呈負相關（P＜0.05）， 見表5。

表4 HF 組不同心功能組患者SCr、 NT－proBNP、 sST2 及hs－cTnT 比較

表5 hs－cTnT、 sST2 與NT－proBNP 等臨床指標的相關性分析

2.6 hs－cTnT 水平的影響因素分析 以LVEF40%為因變量， 以lgNT－proBNP、 年齡及SCr 為自變量進行逐步回歸分析， 結果顯示， NT－proBNP、 年齡及SCr 是hs－cTnT 的獨立影響因素（P＜0.05），見表6。

表6 hs－cTnT 水平影響因素的多元逐步回歸分析

3 討論

ST2 是白介素－1 受體家族成員， 其基因主要編碼兩種異構蛋白—跨模型ST2 （ST2L） 和可溶性ST2 （sST2）。 IL－33／ST2 參與機體多種病理生理學過程， 具有免疫調節(jié)功能， 在各種炎癥性疾病中發(fā)揮重要作用。 近年的研究發(fā)現(xiàn)， ST2 可由心臟成纖維細胞和心肌細胞表達， 是生物機械應力誘導產(chǎn)生的一種心肌蛋白， 能阻斷IL－33 的抗心肌細胞肥大、 心肌纖維化及抗動脈粥樣硬化作用。sST2 在機體動脈粥樣硬化的過程中發(fā)揮作用， 高濃度sST2 會 使 冠心病 發(fā) 病 風 險 明 顯提 高［5，8］。sST2 可有效反映心肌張力增加、 心肌重塑過程，因此其被推薦為HF 診斷的標志物。 sST2 作為一種新的心臟標記物， 認為其與心肌成纖維細胞的激活及心肌重塑有關， ST2 作為潛在的心臟機械超負荷生物標志物， 是HF 的獨立預測因素， 可不依賴BNP 提示預后［9］。 本研究sST2 與NT－proBNP呈正相關。 本研究還發(fā)現(xiàn)隨著LVEF 分數(shù)的提高，患者的sST2 水平逐漸降低， 提示可溶性ST2 水平對于機體心功能的預測具備一定價值， 但sST2 在HF 患者不同NYHA 分級中差異無統(tǒng)計學意義。Januzzj 等［10］首次關注sST2 在急性HF 中的 診斷價 值， 對伴有呼吸困難的急性HF 和 非HF 患 者進 行sST2 水 平 檢 測， 急 性HF 患 者sST2 水平明顯高于非HF 患者。 劉奇等［11］也證實了在治療1年內發(fā)生不良心血管事件的急性失代償性HF 患者 血 漿 中NT－proBNP 和sST2 明顯高于未發(fā)生事件組和 非HF 組， 且兩者呈正相關。 Dong 等［5］的一項薈萃分析顯示sST2 對HF 具有顯著的診斷價值， 表明sST2 對HF 的診斷有一定的作用。 只是由于sST2 的檢測方法不統(tǒng)一， 各研究中心得出的截斷值也隨之略有變化。 sST2 與NT－proBNP 在射血分數(shù)保留、 中間值和降低的HF 患者的預后價值的研究中發(fā)現(xiàn)， 射血分數(shù)降低的HF 患者血清sST2水平高于射血分數(shù)保留的HF 患者， sST2 對不同類型HF 的預后具有診斷價值［12－13］。 這與本研究的結果相符， 本研究中入選的均是CHF 患者，sST2 水平在CHF 患者不同NYHA 分級中差異無統(tǒng)計學意義， 可能與sST2 的低生物變異性， 與應用心臟保護藥物有關， 但sST2 水平可提示冠心病患者發(fā)生心功能不全， 是一個很有前途的生物標志物， 值得在臨床中進一步推廣。 其與CHF 嚴重程度是否相關還有待于擴大樣本量進一步評估。

肌鈣蛋白組成包括肌鈣蛋白I （cTnI）、T （cTnT）與C （cTnC） 三個亞單位， hs－cTnT 的特異性較高， 水平過高提示心肌細胞有可能發(fā)生壞死。 在完整的心肌細胞膜下， hs－cTnT 無法滲出細胞膜。 若心肌細胞膜血氧缺失而引起壞死時，hs－cTnT 就會進入血循環(huán)而被檢測出， 心肌細胞受損越嚴重， 高敏肌鈣蛋白釋放就會越多［14］。 本研究中， HF 組hs－cTnT 水平高于非HF 組 （P ＜0.05）； HF 心功能Ⅱ級患者hs－cTnT 水平低于Ⅲ、Ⅳ級（P＜0.05）， hs－cTnT 水平隨心功能的惡化逐漸升高， 經(jīng)統(tǒng)計學分析初步證實血清hs－cTnT 水平具備評價缺血性心肌病患者HF 的臨床價值。hs－cTnT是檢測心肌細微損傷的敏感和特異性指標。 現(xiàn)代研究認為， CHF 以心臟重構為主要機制，同時也伴隨著慢性、 持續(xù)性的炎癥反應， 且CHF發(fā)展過程中， 可能出現(xiàn)心肌細胞膜通透性和完整性破壞， 可通過血清檢測到高敏感性的心肌損傷標志物升高［15－16］。 2018 年中國心力衰竭診治指南指出心臟肌鈣蛋白（cTn） 可對CHF 患者作進一步危險分層和預后評估［17］。 本研究發(fā)現(xiàn)， hs－cTnT與NT －proBNP、 年 齡 呈 正 相 關（P＜0.05）， 與LVEF、 SCr 呈負相關 （P ＜0.05）， NT－proBNP、年齡及SCr 是hs－cTnT 的獨立影響因素 （P ＜0.05）。 表明CHF 患者的hs－cTnT 水平與心功能、結構密切相關， 也表明CHF 患者hs－cTnT 水平過高有可能取決于心室重塑［18］。 心臟過度負荷而增高心肌舒張順應力， 從而降低心內膜下心肌灌注，使得心內膜下心肌血氧缺失， 加重心肌受損程度，促使細胞壞死、 凋亡。

綜上所述， 缺血性心肌病患者心肌重構是一個慢性的過程， 除超聲心動圖或MRI 等方法外，利用心肌標志物發(fā)現(xiàn)HF 及評估其進展同樣重要及可行， 外周血sST2 及hs－cTnT 水平主要反映心肌炎癥及纖維化， 有望成為評價及干預缺血性心肌病HF 發(fā)生發(fā)展的一個新的靶點。 本研究通過監(jiān)測sST2 和hs－cTnT 水平， 結合其他臨床指標綜合分析， 擬初步建立缺血性心肌病患者心功能評估綜合管理體系， 從而早期阻斷心室重構發(fā)生， 由患病時救治轉為上游預防監(jiān)控， 阻斷疾病發(fā)生發(fā)展，提高治療效率。