李家琦 程冉 劉小麗 游香華 薛曉鷗

子宮內(nèi)膜增生(endometrial hyperplasia，EH)是常見的婦科內(nèi)分泌疾病，與子宮內(nèi)膜癌(endometrial carcinoma，EC)合稱為子宮內(nèi)膜病變。根據(jù)2014年WTO修訂版分類方法，EH被分為增生不伴非典型(endometrial hyperplasia without atypia，EHWA)和增生伴非典型(atypical endometrial hyperplasia，AEH)兩大類。病理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，EH是一種非生理性的腺體增生病變，具有一定的癌變傾向，子宮內(nèi)膜從超出正常增殖范圍到EC是一個(gè)連續(xù)的過程。循證醫(yī)學(xué)研究表明，EHWA是可逆的，少部分會進(jìn)展為AEH，據(jù)報(bào)道三分之一的AEH可惡變?yōu)镋C[1]，因此及時(shí)有效的干預(yù)子宮內(nèi)膜病變由良性增生向惡性進(jìn)展至關(guān)重要。發(fā)揮中醫(yī)藥未病先防，既病防變的優(yōu)勢，延緩、阻斷EH惡變進(jìn)程，減少復(fù)發(fā)率，對降低EC發(fā)生率具有重要意義[2]。精準(zhǔn)的辨證論治是提高中醫(yī)療效的關(guān)鍵，但目前對于不同類型子宮內(nèi)膜病變尚無統(tǒng)一的證候診斷標(biāo)準(zhǔn)。本團(tuán)隊(duì)運(yùn)用因子分析法對子宮內(nèi)膜病變患者的證候、證素進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，以期明確子宮內(nèi)膜增生至惡變過程中證候、證素分布規(guī)律，為臨床辨證論治及基礎(chǔ)研究的開展提供依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象

本研究病例來自2016年10月至2018年10月間收治于北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院的子宮內(nèi)膜病變患者，按照納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選，最終納入研究者共為155例，其中EHWA患者91例、AEH患者41例、EC患者23例。本研究已通過北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院倫理委員會審查，項(xiàng)目編號：DZMEC-KY-2017-124。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

經(jīng)診斷性刮宮、宮腔鏡或其他手術(shù)，病理確診為子宮內(nèi)膜增生或子宮內(nèi)膜樣腺癌。并按照2014年WHO修訂版的EH分類標(biāo)準(zhǔn)[3]及2009年國際婦產(chǎn)聯(lián)盟(FIGO)子宮內(nèi)膜癌手術(shù)——病理分期[4]進(jìn)行分類。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

(1)年齡在18～75歲之間；(2)符合子宮內(nèi)膜增生或子宮內(nèi)膜腺癌診斷標(biāo)準(zhǔn)；(3)患者或家屬簽署知情同意書，志愿受試。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

(1)近2周進(jìn)行了相關(guān)的中西醫(yī)治療；(2)合并心腦血管、肝、腎、免疫系統(tǒng)、造血系統(tǒng)、全身感染等嚴(yán)重疾病者；(3)精神疾病及語言功能障礙患者；(4)對自我癥狀敘述不清或不合作者。

1.5 研究方法

根據(jù)《證素辨證學(xué)》《中醫(yī)婦科學(xué)》及文獻(xiàn)綜述制定病例報(bào)告表。根據(jù)Gorsuch法[5]對樣本量的要求，樣本量應(yīng)為研究條目的5～10倍，本研究條目數(shù)為31項(xiàng)，最終納入研究樣本數(shù)為155例，符合樣本量的要求。病例質(zhì)量控制由1人獨(dú)立完成，所有病例報(bào)告表錄入EXCEL數(shù)據(jù)庫存檔。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

所有數(shù)據(jù)應(yīng)用SPSS 23.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。描述性統(tǒng)計(jì)部分采用頻數(shù)、頻率、構(gòu)成比表示；計(jì)數(shù)資料組間比較采用卡方檢驗(yàn)；相關(guān)性分析采用Spearman秩相關(guān)檢驗(yàn)；病例主要癥狀數(shù)據(jù)挖掘應(yīng)用因子分析法。本研究采用雙側(cè)檢驗(yàn)，并以P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的標(biāo)準(zhǔn)。

2 結(jié)果

2.1 子宮內(nèi)膜病變患者四診信息篩選結(jié)果

本研究共涉及子宮內(nèi)膜病變患者四診信息72個(gè)，其中舌象信息13個(gè)，脈象信息10個(gè)。保留出現(xiàn)頻率大于20%的主要癥狀，共計(jì)癥狀及舌、脈信息31項(xiàng)，其中較常見的癥狀有：乏力(65.8%)、口干(58.6%)、口苦(56.77%)、口黏(56.77%)、月經(jīng)夾塊(55.48%)、健忘(52.9%)、形體肥胖(52.9%)等。詳見表1。

表1 155例子宮內(nèi)膜病變患者主要癥狀頻數(shù)分析

2.2 因子抽取與分析

2.2.1 因子分析的KMO檢驗(yàn)與Bartlett球形檢驗(yàn) 對頻數(shù)大于20%的癥狀(共計(jì)31個(gè))進(jìn)行KMO與Bartlett球形檢驗(yàn)，根據(jù)檢驗(yàn)結(jié)果，子宮內(nèi)膜病變主要癥狀KMO統(tǒng)計(jì)量為0.582 >0.5，Bartlett球形卡方統(tǒng)計(jì)量為1019.344，P=0.000<0.5，適于應(yīng)用因子分析。

2.2.2 因子抽取 本研究采用主成分分析法進(jìn)行因子抽取，其中特征值大于等于1的因子共計(jì)12個(gè)，累積貢獻(xiàn)率為66.5%，不足70%，故本研究抽取14個(gè)公因子，累積貢獻(xiàn)率為72.6%。詳見表2。

2.2.3 因子分析 本研究采用最大方差法對抽取的14個(gè)因子進(jìn)行旋轉(zhuǎn)，在20次迭代中收斂循環(huán)，選取載荷系數(shù)0.2作為因子構(gòu)成界值，得到公因子內(nèi)涵及系數(shù)。再根據(jù)因子分析公因子內(nèi)涵及系數(shù)，逐一判定每個(gè)公因子中的癥狀，如F1包含6個(gè)癥狀，查閱《證素辨證學(xué)》中證候要素判定表，得到“腰酸”病位證素：腎[7]34，病性證素：氣虛[2]10、陽虛[2]12、陰虛[2]10、精虧[4]20(方括號中為簡化劑量權(quán)值，方括號外為標(biāo)準(zhǔn)計(jì)量權(quán)值)。根據(jù)已獲得的各公因子中每個(gè)癥狀的系數(shù)，將癥狀系數(shù)分別與簡化劑量權(quán)值、標(biāo)準(zhǔn)計(jì)量權(quán)值相乘，再將同一癥候要素得分求和，得到公因子F1所涉及的所有癥候要素的得分如下：病位證素：心[8.689]60.898、肝[9.092]46.428、腎[5.22]25.36、膽[3.872]20.328、脾[1.26]6.048；病性證素：氣滯[7.64]38.02、陰虛[4.404]22.02、濕[3.176]15.164、精虧[2.984]14.92、氣虛[2.752]13.508、陽亢[2.912]13.104、陽虛[1.492]8.952、血虛[1.456]8.736、熱[1.452]7.26。通過計(jì)算公因子包含病位證素和病性證素的總平均得分，對比每個(gè)證候要素得分和平均得分，高于平均得分的證候要素為公因子F1最終判定的證候公因子證候要素，病位證素為“心” “肝”，病性證素為“氣滯” “陰虛” “濕” “精虧”。依此類推，最終得到14個(gè)公因子所對應(yīng)的主要病性證素和病位證素。詳見表3。

表2 子宮內(nèi)膜病變因子分析的各公因子總方差解釋表

表3 公因子信息及其對應(yīng)的病性、病位證素情況

表4 各公因子對應(yīng)證候情況

2.3 子宮內(nèi)膜病變患者證候、證素分布

根據(jù)病位證素和病性證素的分析結(jié)果，結(jié)合中醫(yī)理論以及臨床實(shí)際，參考課題組專家意見，判斷本研究中子宮內(nèi)膜病變最可能的中醫(yī)證候?yàn)楦斡魵鉁C、脾虛濕熱證、脾虛痰濕證、瘀阻胞宮證、脾腎陽虛證和肝腎陰虛證。詳見表4。

結(jié)合因子得分，統(tǒng)計(jì)每位患者相關(guān)的證候要素，并計(jì)算出每位患者的各個(gè)公因子得分，把得分最高的因子所屬證候作為該病患的證候。隨著子宮內(nèi)膜病變的進(jìn)展，證型由肝氣郁滯(EHWA中占 32.97%)為主，轉(zhuǎn)變?yōu)橐云⑻撎禎褡C(AEH 中占39.02%、EC中占 43.48%)為主，且脾虛濕熱證占比逐漸增加。詳見表5。

參照八綱辨證，對子宮內(nèi)膜病變不同階段的證候類型按照虛、實(shí)進(jìn)行劃分，將肝郁氣滯證、瘀阻胞宮證歸為實(shí)證，脾虛痰濕證、脾虛濕熱證歸為虛實(shí)夾雜證，脾腎陽虛證、肝腎陰虛證歸為虛證。在不同子宮內(nèi)膜病變類型中，虛實(shí)夾雜證最為常見。詳見表6。

表5 子宮內(nèi)膜病變患者證候分布情況(例)

表6 子宮內(nèi)膜病變患者虛、實(shí)證候分布情況(例)

根據(jù)每位患者所屬的證候，對子宮內(nèi)膜病變患者的證候要素進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，獲得各個(gè)階段患者的病位、病性要素分布規(guī)律，EHWA重要病位證素為肝(68.13%)、脾(62.64%)，重要病性證素為濕(72.53%)、氣滯(45.05%)；AEH重要病位證素為脾(73.17%)、肝(51.22%)，重要病性證素為濕(85.37%)、痰(43.90%)；EC重要病位證素為脾(73.91%)、肝(43.48%)，重要病性證素為濕(82.61%)、痰(39.13%)。詳見表7、8。

表7 子宮內(nèi)膜病變患者病位證素分布情況(例)

表8 子宮內(nèi)膜病變患者病性證素分布情況(例)

3 討論

辨證論治是中醫(yī)理論體系的基本特征。傳統(tǒng)中醫(yī)辨證往往是憑借醫(yī)者經(jīng)驗(yàn)對癥狀進(jìn)行分析，具有主觀性和不穩(wěn)定性。隨著中西醫(yī)學(xué)科不斷交融，在西醫(yī)辨病基礎(chǔ)上的中醫(yī)辨證已逐漸成為中西醫(yī)結(jié)合領(lǐng)域的特色；“證素辨證”體系現(xiàn)已廣泛應(yīng)用于文獻(xiàn)研究、臨床研究、名老中醫(yī)經(jīng)驗(yàn)研究等領(lǐng)域[6]，該體系是對其他各種辨證方法的高度概括和總結(jié)，一些疾病的分期、分級等評估標(biāo)準(zhǔn)與證素有明顯的相關(guān)性[7]。兩者的有機(jī)結(jié)合有助于中醫(yī)辨證的標(biāo)準(zhǔn)化、規(guī)范化。

古籍中“五色帶下”與現(xiàn)代子宮內(nèi)膜病變的臨床表現(xiàn)近似，傅青主言帶下?。骸捌庵?，肝氣之郁，濕氣之侵，熱氣之逼，安得不成帶下之病哉！”劉利娟[8]研究發(fā)現(xiàn)，子宮內(nèi)膜息肉患者的中醫(yī)證候，濕熱瘀結(jié)最多,氣滯血瘀、痰濕瘀結(jié)次之。梁俊燕[9]應(yīng)用活血祛瘀、行氣、化濕等藥物，可有效改善子宮內(nèi)膜形態(tài)，減少疾病復(fù)發(fā)。李軍等[10]研究發(fā)現(xiàn)隨著子宮內(nèi)膜病變進(jìn)展，以陰虛火旺、濕熱蘊(yùn)結(jié)和肝郁化火為主要證型。趙明珠[11]認(rèn)為由氣滯血瘀、痰濕蘊(yùn)結(jié)向肝腎虧虛的轉(zhuǎn)變與子宮內(nèi)膜癌分期進(jìn)展的證型特征吻合。唐瑤[12]應(yīng)用清熱解毒方可以抑制子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞株HEC-1A及Ishikawa細(xì)胞的增殖，誘導(dǎo)其調(diào)亡。

為了給子宮內(nèi)膜病變的精準(zhǔn)辨證提供更多數(shù)據(jù)支持，本團(tuán)隊(duì)結(jié)合因子分析，細(xì)致分析總結(jié)了子宮內(nèi)膜病變由良性向惡性病變進(jìn)展過程中證候、證素分布規(guī)律，發(fā)現(xiàn)隨著疾病的進(jìn)展，病位證素由以肝為主，脾次之，演變?yōu)橐云橹?，肝次之；病性證素中濕的頻率始終最高，痰取代氣滯成為疾病進(jìn)展的又一重要證素，且熱的比例逐漸增加。脾虛痰濕證取代初期的肝郁氣滯證成為最主要證型，而且脾虛濕熱證的比例逐漸增加；氣滯是子宮內(nèi)膜病變初期階段的重要誘因，濕始終參與子宮內(nèi)膜病變演變過程，而痰、熱似乎在子宮內(nèi)膜增生惡變進(jìn)程中起著決定性的作用。

《素問病機(jī)氣宜保命集》提出女性生殖發(fā)育過程中三個(gè)不同階段的治療特點(diǎn)，強(qiáng)調(diào)天癸已行既絕，分別應(yīng)重視調(diào)肝與健脾。肝主疏泄、藏血，肝經(jīng)又與沖脈、任脈相通，葉天士推崇“女子以肝為先天”，一旦肝的生理功能失常，易引發(fā)婦人疾病，加之現(xiàn)代婦女面臨多方面的壓力，情志致病最先傷肝，這與本研究中氣滯為病變初期重要證素相一致。肝病易傳脾臟，同時(shí)現(xiàn)代人飲食多喜生冷，好肥甘，均易使脾失健運(yùn)，痰濕內(nèi)生，郁久化熱，虛實(shí)夾雜，沖任受損，帶脈失約，胞宮藏瀉失常從而導(dǎo)致子宮內(nèi)膜病變進(jìn)展甚至惡化。

本研究為不同階段子宮內(nèi)膜病變的中醫(yī)辨證論治提供了較為客觀理性的數(shù)據(jù)支撐，為進(jìn)一步提煉核心四診信息、確立治法提供了理論支持。發(fā)揮中醫(yī)藥治療子宮內(nèi)膜病變的優(yōu)勢，既要針對疾病不同階段證型的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)化等變化，又要注意體質(zhì)的差異性：重視對肝、脾兩臟的調(diào)護(hù)，調(diào)肝與健脾相結(jié)合；與此同時(shí)，還應(yīng)積極處理病理產(chǎn)物濕、痰、熱，把疾病控制在萌芽狀態(tài)，并阻遏其傳變。