謝忠翔， 武杰

上海理工大學 醫(yī)療器械與食品學院(上海, 200093)

1 影像遺傳學研究進展

作為一種病因復雜的遺傳疾病， 精神分裂癥是由多種遺傳因素和環(huán)境效應(yīng)相互作用的結(jié)果[1-3]， 同時其患病率在所有精神疾病中高居榜首?；颊叩呐R床表現(xiàn)往往有不同的癥狀， 有許多障礙， 如感知、 思維、 情緒和行為， 以及心理活動的不一致， 不僅不同患者的臨床表現(xiàn)差異很大， 而且同一患者在不同時期可能表現(xiàn)出不同的癥狀。作為一種病因復雜、 臨床表現(xiàn)多樣、 影響范圍廣泛的慢性致殘性疾病， 全球約有1%的人口患有精神分裂癥， 它對患者、 家庭和社會構(gòu)成巨大危害。

自從精神分裂癥作為一種精神疾病在100多年前被研究以來， 研究者們一直試圖揭示其病因、 病理并尋求有效的治療方法。傳統(tǒng)的對精神分裂癥的研究大多是在單一模態(tài)(功能磁共振成像、 結(jié)構(gòu)磁功能成像等)下進行的， 每一種成像方式都只提供了有限的大腦信息。但是， 這樣采集到的數(shù)據(jù)通常是分開分析的， 單獨分析無法利用不同模態(tài)的交叉信息來得出更有效的結(jié)論。近年來， 影響遺傳學通過聯(lián)合分析腦影像數(shù)據(jù)和基因型信息， 幫助確定候選基因在大腦功能水平上的功能， 已經(jīng)逐漸成為研究腦功能與基因相關(guān)性的一個有效的方法[4]。

影像遺傳學(Imaging Genetics)作為一門新興的交叉學科， 是神經(jīng)影像學與遺傳學的結(jié)合。近年來發(fā)展迅速， 廣泛應(yīng)用于神經(jīng)精神疾病(精神分裂癥、 抑郁癥、 阿爾茲海默癥)和腫瘤(肝細胞癌、 非小細胞肺癌、 胰腺癌、 膠質(zhì)瘤、 乳腺癌)等領(lǐng)域。其運用神經(jīng)成像技術(shù)將腦功能或結(jié)構(gòu)作為表型來評價基因?qū)€人的影響， 來研究大腦功能或結(jié)構(gòu)與遺傳的關(guān)系， 可以揭示精神疾病的發(fā)病機制， 為疾病的預測和診斷提供了更準確的方法。大多數(shù)影像遺傳學研究中， 研究人員都使用單核苷酸多態(tài)性(SNP)作為關(guān)聯(lián)分析的基因型數(shù)據(jù)， 因為SNP是由基因水平中的單個核苷酸變異引起的DNA序列多態(tài)性， 在某種程度上， 它反映了個體的遺傳特性。而在表型數(shù)據(jù)的獲取中， 研究者大多采用臨床上廣泛使用的磁共振成像(MRI)腦影像數(shù)據(jù)進行分析。

2 影像遺傳學研究方法

近年來影像遺傳學迅猛發(fā)展， 影像學研究者和遺傳學家在獲得諸多結(jié)果的同時， 也面臨著一大挑戰(zhàn)： 如何正確分析收集到的數(shù)據(jù)？因為神經(jīng)成像和遺傳學往往都會產(chǎn)生大量的數(shù)據(jù)。針對不同的情況， 需要實施不同的策略、 處理方法和驗證方法等等。

對于一些多基因遺傳疾病， 患者的腦功能或腦結(jié)構(gòu)往往異于正常人， 多模態(tài)數(shù)據(jù)分析難度較大， 例如： (1)多個基因控制同一腦功能或腦結(jié)構(gòu)； (2)風險基因之間的上位效應(yīng)； (3)某單一基因影響多個腦功能或腦區(qū)域等等?？紤]到影像遺傳學中多基因或多位點聯(lián)合效應(yīng)的關(guān)聯(lián)問題， 以及影像和基因數(shù)據(jù)變量的高維特性， 單變量分析方法已經(jīng)遠遠不能滿足， 因此， 研究人員大多使用多變量方法來研究多個遺傳變異與多個腦表型的關(guān)聯(lián)。研究精神分裂癥疾病的影像遺傳學特征的常用多變量方法[5]主要有： 多模態(tài)典型相關(guān)分析(Multimodal Canonical Correlation Analysis, mCCA)、 聯(lián)合獨立成分分析(Joint Independent Component Analysis, jICA)、 并行獨立成分分分析(Parallel Independent Component Analysis, PICA)、 基于稀疏表示變量選擇(Sparse Representation based Variable Selection, SRVS)。各方法特點總結(jié)如表1所示。

表1 多變量方法特點總結(jié)Tab.1 Summary of characteristics of multivariable methods

2.1 Multimodal CCA

mCCA允許fMRI和SNP數(shù)據(jù)集有不同混矩陣， 并被用于找到變換的坐標系， 該坐標系最大化兩個數(shù)據(jù)集之間的協(xié)變[6]。該方法將每個數(shù)據(jù)集分解為一組成分(例如fMRI的空間區(qū)域)及其相應(yīng)的典型變量(Canonical Variates, CVs)， 如圖1所示。CVs對于不同的受試者具有不同的激活水平， 并且如果它們在受試者之間相似地調(diào)節(jié)則相關(guān)聯(lián)。在分解之后， CVs只在同一個索引上互相關(guān)聯(lián)， 并且它們對應(yīng)的相關(guān)值被稱為典型相關(guān)系數(shù)(CCCs)。

與限制兩個(或更多)特征共享相同混合矩陣的jICA相比， mCCA具有靈活性， 因為它允許兩個特征之間的相同或不同級別的連接， 但相關(guān)的源映射在空間上可能不是稀疏的(這方面比不上SRVS方法)， 特別是當CCC不夠明顯時[7]。

圖1 mCCA概念圖Fig.1 The conceptual diagram of mCCA

2.2 Joint ICA

聯(lián)合獨立成分分析(jICA)是一種功能磁共振分析方法， 它假設(shè)fMRI和SNP數(shù)據(jù)集共享同一個混矩陣， 并且最大程度地實現(xiàn)成分之間的獨立性[8]。這是一種簡單且有效的方法， 能夠在水平連接的特征上進行獨立成分分析， 適用于研究不同類型數(shù)據(jù)之間的相同的調(diào)制。Joint ICA對許多成對的特征(數(shù)據(jù)類型)組合或者3路特征組合都是可行的[9-10]， 如功能磁共振成像(fMRI)、 腦電圖(EEG)、 結(jié)構(gòu)磁共振成像(sMRI)和彌散張量成像(DTI), 如圖2所示。

圖2 Joint ICA概念圖Fig.2 The conceptual diagram of Joint ICA

2.3 Parallel ICA

并行獨立成分分析(PICA)可以同時處理fMRI和SNP數(shù)據(jù)集， 能夠揭示每種數(shù)據(jù)類型的獨立成分， 并評估這些成分之間的相關(guān)性。PICA需要同時解決三個問題， 其中兩項涉及到fMRI和SNP數(shù)據(jù)集成分之間的獨立性最大化， 第三項是確定這兩數(shù)據(jù)集獨立成分之間的相關(guān)性。PICA方法是基于Infomax算法的， 它利用互熵的最大化來最大限度地實現(xiàn)成分間的獨立性[11]， 而對于fMRI和SNP獨立成分之間的相關(guān)性， 則是通過增加一個相關(guān)性平方最大化的約束項來確定的， 如圖3所示。

圖3 PICA理論框架Fig.3 Theoretical framework of PICA

約束項是兩種數(shù)據(jù)類型之間的橋梁， 它是PICA的本質(zhì)[12]， 不同于兩個完全獨立的ICA優(yōu)化,約束的適當優(yōu)化在收斂和避免過擬合中起著關(guān)鍵的作用。有很多可能的原因會導致過擬合， 包括數(shù)據(jù)維度和噪聲， 但需要調(diào)整的重要參數(shù)只有兩種數(shù)據(jù)類型各自的熵的學習速率以及表示不同數(shù)據(jù)類型之間相互關(guān)系的關(guān)聯(lián)項的學習速率。采用兩種策略來進行約束優(yōu)化： (1)動態(tài)強制連接； (2)自適應(yīng)學習速率。

2.4 SRVS

基于稀疏表示變量選擇(SRVS)[13]是將傳統(tǒng)線性回歸模型擴展到兩類數(shù)據(jù)集(fMRI和SNP數(shù)據(jù)集)的集成分析：

(1)

為了在獲得具有少量非零項的稀疏向量δ(對應(yīng)于少量的X測量值)的情況下， 對表型Y進行最佳逼近， 使用了許多行之有效的方法來解決Lp最小化問題。例如， 對于P=1時， 可以用同倫算法來解決；P=0時可用正交匹配追蹤算法[14]； 0≤P≤1時可用MFCOUSS算法。該算法近似求解公式(1)給出的回歸問題， 并選取稀疏向量δ中非零項所對應(yīng)測量矩陣X中的列作為所要提取的fMRI和SNP特征。

3 研究成果

因為精神分裂癥是一種遺傳病， 患者不僅在基因水平上存在差異， 腦功能和結(jié)構(gòu)同樣受到影響。因此， 一些研究人員研究了精神分裂癥， 為篩選出具有意義的少量精神分裂癥相關(guān)SNP和影像特征， 采用PICA和SRVS方法對受試者的fMRI數(shù)據(jù)和SNP數(shù)據(jù)進行處理。研究中采用的數(shù)據(jù)由Mind Clinical Imaging Consortium(MCIC)收集而來， 所選取數(shù)據(jù)符合《美國精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊》第4版(DISM-IV)精神分裂癥診斷標準[15]。

3.1 PICA

研究人員用PICA方法處理結(jié)果如圖4所示。

圖4 與SNP相關(guān)的fMRI腦區(qū)Fig.4 Brain regions of fMRI associated with SNP

結(jié)合腦AAL模型， 我們可以從圖4中發(fā)現(xiàn)： 該fMRI成分最大的部分位于楔前葉， 第2個區(qū)域是舌回， 第3個區(qū)域是楔葉。相關(guān)SNP成分主要在以下編碼基因中: 芳香族L-胺基酸類脫羧基酶基因(AADC)， α-2A腎上腺素能受體基因(ADRA2A)， α-7煙堿乙酰膽堿能受體基因(CHRNA7), DISC1， SCARB1， GNAO1， APOC3， CHRM3。

3.2 SRVS

對于SRVS方法， 研究者通過交叉驗證， 選出特征性篩選結(jié)果較好時的參數(shù)， 在L1范數(shù)下， 權(quán)重因子α1∶α2=0.5∶0.5時， 提取到的fMRI特征如表2所示。

表2 L1范數(shù)下提取的影像學特征Tab.2 Imaging features extracted under L1 norm

在表2中， 僅顯示了提取出的體素占所屬腦區(qū)總體素百分比前十的腦區(qū)。這里有一點需要注意的是， 不能簡單地從百分比的大小來判定某一腦區(qū)與精神分裂癥相關(guān)性的大小， 只能表示該腦區(qū)受精神分裂癥的影響程度更大。比如， 頂下緣角回(左)13.97%大于中央前回(右)8.72%， 不能說中央前回腦區(qū)與精神分裂癥的相關(guān)性就不如頂下緣角回腦區(qū)的， 只能從一定程度上說明頂下緣角回腦區(qū)受精神分裂癥的影響程度要大于中央前回腦區(qū)的。其中， 中央前回、 枕上回、 頂下緣角回和角回與精神分裂癥相關(guān)[16-17]。內(nèi)側(cè)和旁扣帶腦回、 后扣帶回則是與記憶、 行為與情感有關(guān)， 這與SZ在臨床上顯示的情感和行為等方面的障礙相一致。

將該條件下篩選出的SNP特征與之前學術(shù)界公認的精神分裂癥的45個易感基因進行對比， 發(fā)現(xiàn)有DAOA、 RELN、 HTR2A[18]和GABRB2屬于這45個易感基因， 如表3所示。

表3 L1范數(shù)下提取的SNP特征Tab.3 SNP features extracted under L1 norm

4 總結(jié)

作為影像學和遺傳學聯(lián)合而形成的一個悄然興起的分支學科， 影像遺傳學從影像學角度來研究遺傳因素對不同個體所產(chǎn)生的影響， 臨床上主要用于對神經(jīng)精神疾病和腫瘤的輔助診斷和有效治療。PICA、 SRVS等多變量方法通過充分發(fā)掘和利用基因與影像等生物標記數(shù)據(jù)內(nèi)在的結(jié)構(gòu)信息, 能夠分析易感基因與大腦結(jié)構(gòu)或者功能的相關(guān)性, 更好地揭示腦認知行為或者相關(guān)疾病的產(chǎn)生機制。本文回顧了有關(guān)精神分裂癥疾病的影像遺傳學方法研究， 對mCCA、 jICA、 PICA和SRVS等方法的原理和特點做了介紹， 同時闡述了有關(guān)精神分裂癥影像遺傳學特征的最新進展。

綜上所述， 影像遺傳學的研究對于理解大腦活動和疾病方面能夠提供很大的幫助， 特別是對于某些遺傳性疾病。從最新的研究中我們能夠看到， PICA和SRVS等多變量分析方法能夠有助于找到精神分裂癥相關(guān)腦功能區(qū)和易感基因， 有助于精神分裂癥的輔助診斷和有效治療。當然， 在影像遺傳學研究中， 根據(jù)分析的優(yōu)先級選擇合適的多變量方法而也是非常重要的， 這樣可以更好地闡明多模態(tài)之間的關(guān)系。