白云靜 趙倩 姜德訓 晉小榮 張一凡

【摘 要】目的：觀察中西醫(yī)結合治療腹膜后纖維化的臨床療效和安全性。方法：選取接受活血化痰中藥聯合糖皮質激素和環(huán)磷酰胺治療的腹膜后纖維化患者16例，分析治療12周后的臨床療效和不良反應發(fā)生情況。結果：16例患者主要臨床癥狀為腰痛、腹痛和乏力，治療12周后患者腹痛、腰痛、乏力等癥狀均明顯緩解，紅細胞沉降率、C-反應蛋白均明顯下降（P < 0.05）;治療后影像學臨床控制3例（18.75%），顯效8例（50.00%），有效4例（25.00%），無效1例（6.25%），總有效率為93.75%;治療前后影像學分期比較，差異無統(tǒng)計學意義（P > 0.05）;治療過程中無嚴重不良反應發(fā)生。結論：活血化痰中藥聯合糖皮質激素及環(huán)磷酰胺治療腹膜后纖維化療效顯著，安全性較好，具有增效減毒的作用，值得臨床進一步推廣應用。治療前后影像學分期比較無明顯變化，說明影像學分期不適合作為療效評價指標判斷短期病情活動情況。

【關鍵詞】 腹膜后纖維化;活血化痰;糖皮質激素;環(huán)磷酰胺;中西醫(yī)結合;增效減毒

腹膜后纖維化（retroperitoneal fibrosis，RPF）是以腹膜后組織的慢性非特異性炎癥伴纖維組織增生為特點的自身免疫性疾病，腹主動脈和髂動脈甚至輸尿管常被增生的纖維組織包繞，從而出現一系列相應的臨床癥狀[1]。RPF是一種罕見病，發(fā)病率極低，為（0.2～0.5）/萬[2]，且起病隱匿，臨床無特異性表現，常被誤診為腹膜后腫瘤、輸尿管狹窄、血管炎等，誤診率高達90%[3]。西醫(yī)對本病的治療以糖皮質激素和免疫抑制劑為主，有輸尿管梗阻者可予置管或手術治療[4];但這類藥物常給患者帶來諸如感染、肝腎功能損害和骨髓抑制等多重風險，且在激素減量或停藥時容易復發(fā)。筆者嘗試在西藥治療基礎上加用活血化痰中藥治療16例RPF患者，現報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取2015年1月至2019年1月在解放軍總醫(yī)院第七醫(yī)學中心就診的RPF患者16例，男11例，女5例;年齡47～68歲，平均（54.36±7.12）歲;病程2～8個月，平均（6.19±1.15）個月。

1.2 診斷及分期標準

1.2.1 診斷標準 RPF目前沒有國際公認的診斷標準，主要依據CT和核磁共振成像（MRI）等影像學檢查[4-5]。診斷標準為平掃或增強CT/MRI顯示軟組織影（非脂肪密度影）包繞腹主動脈、髂動脈、輸尿管，以及腹膜后組織[6]。

1.2.2 分期標準 CT/MRI影像學分期標準依據文獻報道進行分期[7]：Ⅰ期，軟組織影包繞腎下主動脈和（或）髂動靜脈;Ⅱ期，在Ⅰ期的基礎上，累及腎下靜脈（主要是下腔靜脈）;Ⅲ期，在Ⅰ期的基礎上，軟組織影包繞單側或者雙側輸尿管;Ⅳ期，在Ⅰ期的基礎上，軟組織向上擴展包繞腎門及腎動靜脈。

1.3 納入標準 ①符合RPF診斷標準;②年齡18～70歲，性別不限。

1.4 排除標準 ①合并有嚴重心、肝、腎等嚴重器官性疾病者;②腫瘤患者;③妊娠或哺乳期婦女;④過敏體質或對多種藥物過敏者。

2 方 法

2.1 治療方法 所有患者根據病情給予活血化瘀中藥聯合糖皮質激素和環(huán)磷酰胺治療。糖皮質激素的常用劑量為0.8 mg·kg-1·d-1，4周后逐漸減量，每2周減5 mg，減至30 mg·d-1后每2周減2.5 mg;環(huán)磷酰胺100 mg，隔日1次，口服;活血化痰中藥處方：莪術15 g、茯苓30 g、山慈菇15 g、土貝母15 g、天花粉15 g、半枝蓮10 g、郁金10 g、甘草6 g。水煎服，每日1劑，分2次服用。12周為1個療程。

2.2 觀察指標

2.2.1 療效性指標 觀察治療前后患者的紅細胞沉降率（ESR）、C-反應蛋白（CRP）、下腹部CT/MRI圖像變化情況。測量患者治療前后的CT圖像，主要測量病變的上下徑（病變起始層面至結束層面的垂直長徑）、左右徑（病變截面的左右長徑）、前后徑（病變截面的前后長徑），根據CT圖像變化情況設立影像改善評價標準[6，8-9]。臨床控制：病變消失或病變范圍縮小≥95%。顯效：病變范圍縮小70%～ < 95%。有效：病變范圍縮小30%～ < 70%。無效：病變范圍縮小 < 30%。CT/MRI圖像判斷由影像科同一醫(yī)生完成。

2.2.2 安全性指標 觀察治療前后血、尿、便常規(guī)，肝腎功能，心電圖及治療過程中出現的不良反應等。

2.3 統(tǒng)計學方法 采用SAS 9.13軟件進行統(tǒng)計分析。計量資料以表示，采用t檢驗;等級資料采用Ridit分析。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

3 結 果

3.1 16例患者臨床癥狀改善情況 16例患者主要臨床表現為腹痛10例（62.50%），腰痛9例（56.25%），乏力7例（43.75%），另有少尿2例（12.50%），下肢腫脹1例（6.25%）。治療12周后，上述癥狀均明顯緩解。

3.2 16例患者治療前后ESR、CRP比較 治療后，16例患者ESR、CRP較治療前均有明顯下降，差異有統(tǒng)計學意義（P < 0.05）。見表1。

3.3 16例患者治療后影像學療效 治療后，影像學達到臨床控制3例（18.75%），顯效8例（50.00%），有效4例（25.00%），無效1例（6.25%），總有效率為93.75%。

3.4 16例患者治療前后影像學分期比較 16例患者治療前后分別做MRI檢查，進行影像學分期。治療前分期為：Ⅰ期3例，Ⅱ期3例，Ⅲ期2例，Ⅱ + Ⅲ期6例，Ⅳ期2例;治療12周后1例Ⅱ期患者變?yōu)棰衿冢?例Ⅱ+Ⅲ期患者變?yōu)棰笃?。治療前后分期比較，差異無統(tǒng)計學意義（P > 0.05）。

3.5 治療過程中不良反應情況 治療過程中，僅出現胃腸道反應1例，白細胞輕度下降1例，未停藥自行緩解，無嚴重不良反應發(fā)生。

4 典型病例

患者，男，59歲，因右側肋腰部脹痛2年、發(fā)現腹主動脈周圍腫物6個月入院，入院泌尿系核磁共振水成像（MRU）檢查示右腎及輸尿管中上段積水、擴張，腹主動脈周圍T2信號增高，見圖1、圖2。實驗室檢查CRP 11.3 mg·L-1，ESR 35 mm·h-1，免疫球蛋白G4（IgG4）正常。診斷：腹膜后纖維化。入院后予右側輸尿管置雙J管，術后增強CT檢查提示右側腎盂、輸尿管膀胱置管術后，右側腎盂及輸尿管積水擴張，上段輸尿管壁增厚，腹主動脈至雙側髂總動脈近端管壁周圍見包繞軟組織密度影，邊緣毛糙，累及右側輸尿管，見1次;環(huán)磷酰胺200 mg靜脈滴注，隔日1次;并給予活血化痰中藥口服，水煎服，每日1劑，分2次服用。治療1個月后右側肋腰部脹痛好轉，CRP、ESR均恢復正常;治療12周后CT復查提示：與治療前比較，腹主動脈遠段至髂總動脈近段管壁軟組織密度影范圍縮小，見圖5、圖6。

5 討 論

目前國外報道RPF平均每年發(fā)病1/20萬～1/50萬[10]，國內報道較少，40～60歲成年人多見，男女比例約為2∶1～3∶1[1，11]。RPF屬非特異性纖維組織增生性炎癥性疾病，分為原發(fā)性和繼發(fā)性，其中約1/3為繼發(fā)性，多與腫瘤、藥物、炎癥、放射性物質、外傷、手術史等有關[12];約2/3為原發(fā)性，以后腹腔纖維炎癥組織增生為特征，常包繞腹主動脈、髂靜脈、一側或雙側輸尿管等[12]。

目前認為，RPF是自身免疫性疾病[13]，多與IgG4淋巴細胞有關，但其詳細發(fā)病機制目前尚不明確。

RPF起病隱匿，早期常沒有特異性的臨床癥狀，隨著病情的進展，可逐漸出現腰腹部疼痛等癥狀，這些癥狀主要是因為腹膜后臟器被增生的纖維組織包繞、擠壓甚至梗阻而產生的。本病最常見的臨床表現為腹痛和腰痛，疼痛不劇烈，多為持續(xù)性或隱匿性腰骶部鈍痛，沿骨盆呈環(huán)狀傳播，可放射到會陰部，疼痛與體位無關[14]。輸尿管是最早和最常受累的臟器，由于受到不同程度的增生纖維組織包繞，臨床常表現為腎盂積水、腰部酸痛，甚至繼發(fā)腎功能不全等[15];此外，增生的纖維組織還有可能壓迫腸管，導致不完全或完全腸梗阻，壓迫下腔靜脈，導致下肢水腫，不少患者也會出現乏力、消瘦等癥狀。本組患者臨床癥狀以腰痛、腹痛、乏力為主，合并有少尿和下肢腫脹，與上述文獻報道一致。

RPF的診斷主要依靠影像學檢查，CT對本病的診斷率較高，可發(fā)現包繞腹主動脈和輸尿管與肌肉等密度的軟組織影，同時可見腎積水、輸尿管擴張影像等;MRI能顯示出主動脈周圍在T1加權上呈低信號，而在T2加權上呈高信號的條索或團塊組織，能準確描繪纖維化包塊的范圍和涉及的脈管結構影像，從而對本病做出準確診斷[12]。故本試驗采用CT和MRI進行診斷并判斷其治療效果。

中醫(yī)學中沒有明確對應RPF的病證，但根據患者癥狀、體征、影像學及病理表現，可歸屬“腰痛”“腹痛”“癃閉”“癥瘕積聚”范疇。根據RPF影像學特征將之歸屬于中醫(yī)學“癥”“積”范疇更為準確，腰痛、癃閉、腹痛等均為RPF疾病過程中不同階段的外在表現，其本質則為“癥”“積”。癥、積為中醫(yī)學對腹部包塊的兩種名稱，指腹部有形之包塊，多為痰瘀互結而致，以固定有形為其特點;對癥積的治療，多采取攻補兼施的原則，如汪機認為：“癥積之為病，不越痰血、飲、食、氣、水六者，停蓄不散所致?！敝我浴肮パa兼施，調養(yǎng)正氣為主”。張景岳指出：“積聚治法總其要不過四法，曰攻、曰消、曰散、曰補?！辈⒄J為：“積堅氣實者，非攻不能去……不堪攻擊，只宜消導漸磨?！薄叭舴e聚未久而元氣未損者，此其所急在積，速攻可也。”“治虛邪者，當從緩治，只宜專培脾胃以固本。”《醫(yī)宗必讀》強調：“積之為病，日積月累，非伊朝夕，所以去之亦當有漸。”其治以“屢攻屢補，以平為期”?？梢姽湃酥委煱Y積多采用先攻后補，或者攻補兼施的方法。參考古代醫(yī)家治療癥積的經驗，結合RPF的病理特點以及現代藥理學研究成果，筆者制定了活血化痰、攻補兼施的治療原則，擬定活血化痰方。方中莪術行氣破血，消積止痛，為化瘀血之要藥，性非猛烈但建功甚速，此為君藥。山慈菇攻堅解毒，消腫散結;土貝母散結消腫;天花粉開郁結，降痰火，清熱化痰使血不為瘀;半枝蓮清熱解毒，破血散瘀，共為臣藥。郁金行氣解郁，涼血破瘀，使氣行血行;茯苓健脾消積，使攻邪而不傷正;甘草調和諸藥，共為佐使藥。綜觀全方，活血化痰為主，健脾理氣為輔，祛邪不傷正，扶正而不留邪，達到邪去正安的目的。惡性腫瘤如乳腺癌、肝癌、肺癌等多歸屬于中醫(yī)學“癥”“積”范疇，許多醫(yī)家采用活血化痰法治療取得了較好的療效[16]?？梢妼τ谔叼龌ソY之癥積疾病，多采用活血化瘀、清熱化痰、軟堅散結、攻補兼施之法治療。

本研究顯示，16例患者給予活血化痰中藥聯合糖皮質激素和環(huán)磷酰胺治療12周后，腹痛、腰痛、乏力等臨床癥狀均緩解，ESR、CRP等炎性指標均恢復正常，影像學明顯改善，總有效率為93.75%。說明活血化痰中藥聯合激素和環(huán)磷酰胺對于本病的活動期具有肯定的療效，能明顯控制RPF的免疫炎癥，改善臨床癥狀;并能明顯縮小增生的病變組織，抑制RPF腹膜后增生組織的纖維化進程。但是，治療前后影像學分期比較，差異無統(tǒng)學意義（P > 0.05），這也提示治療前后影像學分期相對穩(wěn)定，不適合作為療效評價指標判斷短期病情活動情況。治療過程中僅出現胃腸道反應1例，白細胞輕度下降1例，未停藥自行緩解，無嚴重不良反應發(fā)生，說明中西醫(yī)結合治療安全性較高。

RPF發(fā)病率極低，目前國內報道病例較少，且很少有學者將中醫(yī)中藥引入到本病的治療中。本研究根據RPF的發(fā)病特點、影像學表現以及病理改變擬定了“癥積”病證范疇，并以活血化痰、攻補兼施為治則，在西藥糖皮質激素和免疫抑制劑治療的基礎上，加用活血化痰中藥治療，取得了較好的療效。筆者以往單純應用糖皮質激素聯合環(huán)磷酰胺治療RPF時，發(fā)現有效但患者影像學改變比較緩慢，這與王大立等[17]報道一致，他發(fā)現用糖皮質激素聯合環(huán)磷酰胺治療RPF有確切療效，但6例患者2次CT的間隔時間平均為7.8個月，而本試驗加用中藥后僅12周就已經看到了明顯的影像學改變，說明在西藥基礎上加用活血化痰中藥能明顯縮小腹膜后的增生組織，對RPF有明顯的增效作用。RPF是一種慢性動脈周圍炎，先以原發(fā)性主動脈周圍炎起病，繼而引發(fā)主動脈周圍組織的纖維化炎癥反應。組織學表現為纖維組織增生和慢性炎癥，在疾病早期階段，表現為活躍的慢性炎癥反應;在疾病發(fā)展過程中可見大量成纖維細胞、毛細血管增生和膠原樣物質形成。RPF的進展過程，即從慢性炎癥到纖維化形成，可在患者身上同時出現[4-5]。由于RPF是免疫介導的纖維炎癥性疾病，治療當以抗炎、抑制免疫、抑制纖維化增生為主，糖皮質激素可以減輕免疫性炎癥反應，免疫抑制劑如環(huán)磷酰胺可以抑制免疫，延緩病情進展[4-5]，故本研究常規(guī)給予激素和環(huán)磷酰胺治療。但是，上述兩種藥物對于抑制和減輕纖維化增生療效甚微，且在臨床應用時容易出現骨髓抑制、肝功能損傷、胃腸道不適等多種不良反應。鑒于此，本研究在上述治療基礎上加用活血化痰中藥，療效顯著，短時間內影像學改善明顯，且沒有明顯的不良反應，說明在本病的治療中，活血化痰中藥起到了增效減毒的作用。推測活血化痰中藥可能通過抗炎、抗纖維化、免疫調節(jié)、抗凝、活血通絡等機制起到了抑制腹主動脈周圍炎癥、減輕腹膜后纖維組織增生等作用[18]，并明顯減少了西藥的不良反應。

本研究提示，中西醫(yī)結合治療RPF安全有效，值得臨床推廣應用。但是，由于RPF發(fā)病率極低，本研究觀察病例數較少，且沒有做前瞻性隨機對照研究，觀察時間也比較短，故所得結論有待于進一步驗證。今后，可以開展多中心隨機對照研究，進一步證實活血化痰中藥對RPF的增效減毒作用。

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收稿日期：2020-06-20;修回日期：2020-07-30