董艷 王學(xué)成 陳惠平 鄭偉 廖深根 俞婭婭 余金波 周秀娟 李小榮 楊兵

心房顫動(dòng)(簡(jiǎn)稱房顫)是缺血性卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,與非房顫患者相比,房顫患者缺血性腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)增加了4~5倍[1],因此合理規(guī)范的抗凝對(duì)預(yù)防房顫相關(guān)的腦卒中至關(guān)重要.但我國(guó)房顫注冊(cè)研究表明,僅有約20%房顫高?；颊呓邮芸鼓委焄2],且房顫抗凝患者中約78%使用傳統(tǒng)抗凝藥華法林,存在國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)不穩(wěn)定、依從性差等問題,無法達(dá)到有效抗凝[3].近年來,非維生素K拮抗劑(nonGvitamin K oral anticoagulants,NOAC),即新型口服抗凝藥,無論在預(yù)防腦卒中還是降低大出血方面,均較華法林有著無可比擬的優(yōu)勢(shì).隨著NOAC在我國(guó)的批準(zhǔn)和廣泛應(yīng)用,我國(guó)房顫射頻消融患者抗凝情況如何,目前報(bào)道較少,故筆者調(diào)查本院?jiǎn)沃行姆款澔颊呱漕l消融圍術(shù)期各種抗凝藥的使用情況,為臨床合理有效地使用抗凝藥提供參考.

1 資料與方法

1．1 研究對(duì)象 順序入選2017年12月1日至2018年09月30日因房顫于本院心血管內(nèi)科行射頻消融的患者.入選標(biāo)準(zhǔn):心電圖或24 h動(dòng)態(tài)心電圖證實(shí)為房顫.排除標(biāo)準(zhǔn):①風(fēng)濕性瓣膜病、人工瓣膜置換術(shù)或修補(bǔ)術(shù)后;②近6個(gè)月有顱腦、消化道等重要器官的大出血;③可逆性病因引起的房顫(如心臟手術(shù)、甲狀腺功能亢進(jìn)等);④嚴(yán)重感染、血液系統(tǒng)疾病等.所有使用華法林抗凝的患者INR均保持在 2．0~3．0.

1．2 研究方法 采用回顧性研究方法,收集入選患者的臨床資料,主要調(diào)查內(nèi)容為房顫患者的抗凝情況,以患者出院時(shí)口服抗凝藥的種類為準(zhǔn).主要調(diào)查指標(biāo):年齡、性別、房顫類型、房顫病程、肌酐清除率(Crcl)、合并癥、合并使用藥物、CHA2DS2GVASc評(píng)分、HASGBLED評(píng)分.對(duì)反復(fù)住院患者,以首次住院資料為準(zhǔn).

1．3 卒中風(fēng)險(xiǎn)和出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 采用CHA2DS2G VASc評(píng)分進(jìn)行卒中風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估[4],最高積分為9分.采用HASGBLED評(píng)分進(jìn)行出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估[5],最高積分9分.

1．4 分組依據(jù) 根據(jù)抗凝藥使用類別分為華法林組、達(dá)比加群組、利伐沙班組;根據(jù)CHA2DS2GVASc評(píng)分將卒中風(fēng)險(xiǎn)分為低危(0分)、中危(1分)和高危(≥2分)三組;根據(jù)HASGBLED評(píng)分將出血風(fēng)險(xiǎn)分為低危組(＜3分)和高危組(≥3分);根據(jù)Crcl將腎功能情況分為腎功能正常(Crcl≥80 ml/min)、輕度腎損害(50 ml/min≤Crcl＜80 ml/min)、中度腎損害(30 ml/min≤Crcl＜50 ml/min)和重度腎損害(Crcl＜30 ml/min).從而比較不同卒中風(fēng)險(xiǎn)、出血風(fēng)險(xiǎn)及不同腎功能情況下各種抗凝藥使用比例.

1．5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 25．0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理.符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示,不符合正態(tài)分布采用中位數(shù)表示,組間比較用單因素方差分析.計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)(率)表示,采用卡方檢驗(yàn).所有的檢驗(yàn)均采用雙側(cè)檢驗(yàn),以P＜0．05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義.

2 結(jié)果

2．1 患者總體抗凝情況 共177例患者納入研究,所有患者均使用抗栓藥物,其中174例為使用單一抗凝藥,3例使用利伐沙班聯(lián)合氯吡格雷抗栓.使用NOAC抗凝的患者有160例(90．4%),華法林抗凝17例(9．6%).本研究中,達(dá)比加群有110和150 mg兩種劑型,利伐沙班有10、15和20 mg三種劑型.使用達(dá)比加群110和150 mg抗凝分別為66例(37．3%)、11例(6．2%),單一使用利伐沙班10、15、20 mg抗凝分別為12例(6．8%)、21例(11．9%)、47例(26．6%),利伐沙班聯(lián)合氯吡格雷抗栓3例(1．7%).

2．2 不同抗凝藥物組患者臨床特點(diǎn) 按抗凝藥使用類別分為三組,華法林組17例(9．6%),達(dá)比加群組77例(43．5%),利伐沙班組83例(46．9%)(包括3例利伐沙班聯(lián)合氯吡格雷).華法林、達(dá)比加群、利伐沙班三組患者陣發(fā)性房顫比例分別是64．7%(11/17)、70．1%(54/77)、41．0%(34/83),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＝0．001),達(dá)比加群組陣發(fā)性房顫比例顯著高于利伐沙班組(P＜0．05),而達(dá)比加群和利伐沙班兩組與華法林組之間無差異(P＞0．05).陣發(fā)性房顫患者三組抗凝藥使用比例分別是11．1%(11/99)、54．5%(54/99)、34．3%(34/99),持續(xù)性房顫患者三組抗凝藥使用比例分別為7．7%(6/78)、29．5%(23/78)、62．8%(49/78).三組患者在性別、年齡、病程、肌酐清除率、合并癥、合并使用藥物等其他方面均無差異(P＞0．05)(表1).

2．3 不同卒中風(fēng)險(xiǎn)及出血風(fēng)險(xiǎn)患者抗凝藥的使用情況 本研究中,卒中低危、中危、高?；颊叻謩e有22例(12．4%)、33例(18．6%)、122例(69．0%),低?；颊哌_(dá)比加群110 mg抗凝比例低于中危和高?；颊?P＜0．05),中高危患者中使用達(dá)比加群110 mg抗凝比例無差異.本研究中,出血低危、高?；颊叻謩e有161例(91．0%)、16例(9．0%).16例出血高危患者均為卒中高?；颊?其中15例(93．7%)使用NOAC抗凝,僅1例(6．3%)使用華法林抗凝.各類抗凝藥在不同出血風(fēng)險(xiǎn)下的使用比例均無差異(P＞0．05)(表2).

2．4 不同腎功能情況下抗凝藥的使用情況 177例患者均無重度腎功能損害.腎功能正常、輕度腎損害、中度腎損害患者分別有117例(66．2%)、50例(28．2%)、10例(5．6%).中度腎損害患者中,1例服用華法林,5例服用達(dá)比加群110 mg,4例服用不同劑型利伐沙班.各類抗凝藥在不同腎功能情況下的使用比例均無差異(P＞0．05)(表3).

表1 房顫患者的基本臨床資料

表2 不同抗凝藥物房顫患者卒中及出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估/例

3 討論

根據(jù)全球抗凝治療注冊(cè)研究(GARFIELD)G中國(guó)亞組基線資料顯示,我國(guó)房顫患者大部分并未得到有效的抗凝治療,房顫患者中只有28．3% 接受抗凝,其中22．2%接受華法林抗凝,僅6．5%使用NOG AC抗凝治療[3].而本研究發(fā)現(xiàn),所有房顫患者射頻消融圍術(shù)期100%使用抗凝藥物,其中90．4%的患者使用NOAC抗凝.原因可能有以下幾點(diǎn):①與華法林相比,NOAC出血風(fēng)險(xiǎn)小,無需常規(guī)監(jiān)測(cè)凝血功能,起效和失效均較迅速,可以以固定劑量口服給藥,患者服藥依從性較高.②2016年ESC房顫指南[6]和2018年中國(guó)房顫專家共識(shí)[1]均指出CHA2DS2GVASc評(píng)分≥1分的男性或≥2分的女性房顫患者都應(yīng)該接受規(guī)律抗凝治療;如無NOAC的禁忌,首選NOAC.因本研究入選房顫患者,均無重度肝腎功能損害,故臨床中選擇抗凝藥無禁忌時(shí),按國(guó)內(nèi)外指南推薦用藥.③本研入選的病人全部為消融手術(shù)病人,經(jīng)濟(jì)條件較好,依從性較高.④與基層醫(yī)院不同,我院為大型綜合性醫(yī)院,NOAC較為普及廣泛,且隨著部分劑型的NOAC納入醫(yī)保,一定程度上克服了NOAC價(jià)格昂貴這一缺點(diǎn).

表3 不同抗凝藥物房顫患者腎功能評(píng)估/例

本研究發(fā)現(xiàn),在不同劑型抗凝藥中,達(dá)比加群110 mg使用比例最高,達(dá)37．29%.達(dá)比加群110 mg使用比例最高的原因可能是:①達(dá)比加群是國(guó)內(nèi)外首個(gè)應(yīng)用于房顫患者的抗凝藥[6],在國(guó)內(nèi)上市最早,臨床醫(yī)生使用經(jīng)驗(yàn)多.②達(dá)比加群存在特異性抑制劑依達(dá)賽珠單抗,可以迅速逆轉(zhuǎn)達(dá)比加群引起的大出血事件,而在該研究進(jìn)行階段利伐沙班特異性抑制劑Andexanet alfa尚未獲批[7].③與其他NOAC相比,達(dá)比加群110 mg這一劑型價(jià)格相對(duì)便宜,且在該研究時(shí)段醫(yī)保報(bào)銷范圍內(nèi),減輕患者長(zhǎng)期抗凝的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān).

177例房顫患者中,3例患者使用利伐沙班聯(lián)合氯吡格雷抗栓,主要由于該3例患者射頻消融術(shù)前1年曾行冠狀動(dòng)脈支架植入.與2018年歐洲房顫合并ACS/PCI患者管理指南相符,該指南示:對(duì)于房顫合并ACS/PCI患者需三聯(lián)抗栓(OAC＋阿司匹林＋波立維/替格瑞洛)1~6個(gè)月,其后改為抗凝加單一抗血小板制劑至少1年;而對(duì)于極高危出血風(fēng)險(xiǎn)患者,建議直接抗凝加單一抗血小板制劑至少1年.

本研究中,122例(69．0%)為卒中高?；颊?16例(9．0%)為出血高危患者,該16例出血高?；颊呔鶠樽渲懈呶；颊?因?yàn)槿绺哐獕?、高齡、血栓栓塞史等既是卒中又是出血危險(xiǎn)因素,出血風(fēng)險(xiǎn)增高的患者栓塞風(fēng)險(xiǎn)往往也增高,所以不應(yīng)該將出血高危患者視為抗凝的禁忌證[8].NOAC應(yīng)用中國(guó)專家共識(shí)[9]指出:在決定抗凝治療前,應(yīng)充分評(píng)估患者栓塞風(fēng)險(xiǎn)及抗凝治療可能導(dǎo)致的出血風(fēng)險(xiǎn),以估計(jì)患者從抗凝治療中的凈獲益,選擇合適劑型的抗凝藥物.本研究中16例出血高?；颊咧?5例選擇NOAC抗凝,符合指南要求.

NOAC同樣存在缺點(diǎn),由于其經(jīng)肝腎代謝,嚴(yán)重肝腎損傷會(huì)導(dǎo)致藥物蓄積,達(dá)比加群80%通過腎臟清除,利伐沙班35%通過腎臟清除,重度腎功能損害者及透析患者不推薦選用NOAC,中度腎功能損害時(shí)慎用達(dá)比加群[7].本研究顯示所有患者均無重度腎功能損害,中度腎功能損害患者有10例(5．6%),其中5例患者使用達(dá)比加群110 mg,這部分患者在使用NOAC時(shí)需注意定期監(jiān)測(cè)腎功能,根據(jù)腎功能及時(shí)調(diào)整抗凝藥劑型.