汪永生，周跟東，程鵬，張曉紅

直接經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈（冠脈）介入治療（PPCI）是急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者早期實(shí)現(xiàn)再灌注治療的有效方法，在減小心肌梗死面積的同時(shí)能改善患者的長(zhǎng)期預(yù)后[1，2]。由于缺血/再灌注損傷（IRI）因素參與，PPCI術(shù)中血流恢復(fù)時(shí)會(huì)導(dǎo)致心肌的二次損傷并擴(kuò)大心肌壞死范圍[3，4]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，在再灌注治療前將梗死區(qū)域的心肌溫度降至32～34 ℃的低溫干預(yù)能下調(diào)IRI引起的二次心肌損傷并能縮小心肌梗死面積[5，6]。我們?cè)缙诘呐R床探索研究同樣發(fā)現(xiàn)選擇性冠脈內(nèi)低溫干預(yù)能使梗死區(qū)域的心肌溫度迅速降低至33.4±0.6 ℃，能夠降低STEMI患者尤其是前壁STEMI患者術(shù)后心肌損傷標(biāo)志物水平和心肌梗死面積[7]。對(duì)非前壁STEMI患者來(lái)說(shuō)，選擇性冠脈內(nèi)低溫干預(yù)是否同樣獲益需進(jìn)一步探討；本研究中，對(duì)低溫干預(yù)方案進(jìn)行改良，并評(píng)估改良后的低溫治療對(duì)非前壁STEMI患者的臨床療效。

1 研究對(duì)象和方法

1.1 研究對(duì)象連續(xù)入組2018年1月～2019年6月于合肥市第一人民醫(yī)院行PPCI術(shù)的非前壁STEMI患者48例，其中男性36例，女性12例，年齡24～80歲，平均年齡（62.4±10.2）歲，通過(guò)隨機(jī)數(shù)字表分為兩組，低溫組24例（低溫干預(yù)+PPCI術(shù)）和對(duì)照組24例（常規(guī)PPCI術(shù)）。納入標(biāo)準(zhǔn)：①臨床診斷為非前壁STEMI患者，且符合2015年《急性ST段抬高性心肌梗死診斷和治療指南》中STEMI的診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]；②年齡在18～80歲間；③發(fā)病6 h以內(nèi)；④冠狀動(dòng)脈造影提示罪犯血管前向血流的心肌梗死溶栓治療血流分級(jí)（TIMI） 0/1級(jí)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往有心肌梗死病史；②冠脈介入手術(shù)史；③冠脈搭橋手術(shù)史；④補(bǔ)救性PCI；⑤合并心源性休克及心跳驟停；⑥嚴(yán)重肝腎功能不全病史；⑦合并惡性腫瘤；⑧Killip分級(jí)Ⅲ～Ⅳ級(jí)。該研究方案已通過(guò)合肥市第一人民醫(yī)院倫理委員會(huì)審核，所有患者均簽署知情同意書(shū)。

1.2 研究方法

1.2.1 低溫干預(yù)方法通過(guò)定量冠脈造影法計(jì)算罪犯血管的直徑。更換指引導(dǎo)管后，將經(jīng)皮腔內(nèi)冠脈成形術(shù)（PTCA）導(dǎo)絲通過(guò)罪犯病變并送至遠(yuǎn)端，沿導(dǎo)絲送入Diver CE抽吸導(dǎo)管（Invatec S.r.l.，Italy）使其頭端跨過(guò)閉塞病變到達(dá)梗死區(qū)域內(nèi)冠脈內(nèi)，通過(guò)抽吸導(dǎo)管注射少量造影劑，觀察造影劑消散情況，若造影劑清除，直接輸注4℃冷鹽水；若造影劑滯留，通過(guò)血栓抽吸、灌注硝普鈉、替羅非班等處理待造影劑消散后再行低溫干預(yù)。在我們?cè)缙诘难芯恐?，通過(guò)實(shí)時(shí)冠脈內(nèi)溫度檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，在單位時(shí)間內(nèi)輸注冷鹽水達(dá)到目標(biāo)溫度所需鹽水量與靶血管直徑成正比[7]。改良后的低溫治療用50 ml注射器吸取4℃冷鹽水并連接抽吸導(dǎo)管的末端，通過(guò)抽吸導(dǎo)管直接灌注冷鹽水進(jìn)行低溫干預(yù)，干預(yù)參數(shù)如下：當(dāng)罪犯血管直徑2.5～3.0 mm時(shí)，20 min內(nèi)輸注100 ml的冷鹽水；血管直徑3.0～3.5 mm時(shí)，20 min內(nèi)輸注200 ml的冷鹽水；血管直徑＞3.5 mm時(shí)，20 min內(nèi)輸注300 ml的冷鹽水。前期研究中，我們檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，該低溫方案同樣能夠使梗死相關(guān)動(dòng)脈內(nèi)溫度平均下降5.8±1.1℃，研究顯示[9]，低溫區(qū)域內(nèi)冠脈內(nèi)溫度比毗鄰心肌溫度要低2℃， 即冠脈內(nèi)達(dá)到31℃時(shí)心肌溫度為33℃。

1.2.2 術(shù)中記錄術(shù)中記錄發(fā)病至分組時(shí)間、入門(mén)到血流恢復(fù)（D-to-B）時(shí)間、PPCI手術(shù)時(shí)間、電除顫/電復(fù)律、血栓抽吸、造影劑用量及慢血流/無(wú)復(fù)流發(fā)生情況。慢血流定義為PCI術(shù)后靶血管前向血流TIMI 1～2級(jí)，無(wú)復(fù)流定義為PPCI術(shù)后前向血流TIMI 0～1級(jí)。

1.2.3 觀察隨訪在術(shù)前、術(shù)后6 h以及12 h采集靜脈血，以全自動(dòng)生化儀（CRT16，NOVA，USA）檢測(cè)心肌損傷標(biāo)志物[高敏肌鈣蛋白T、肌紅蛋白以及肌酸激酶同工酶MB（CK-MB）]，術(shù)后12 h檢測(cè)N-端腦鈉肽前體（NT-proBNP）。術(shù)后24 h連續(xù)心電監(jiān)測(cè)（IntelliVne MP60，PHILIPS，USA）記錄室性心律失常發(fā)生情況。術(shù)后7 d行超聲心動(dòng)圖檢查，檢測(cè)左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF），左室舒張末內(nèi)徑（LVEDD），左室收縮末內(nèi)徑（LVESD）。

PPCI術(shù)后3個(gè)月進(jìn)行隨訪，記錄相關(guān)心血管病事件，包括心源性死亡、靶血管重建、心力衰竭、支架內(nèi)血栓、嚴(yán)重出血事件、卒中、再次心肌梗死等。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析所有數(shù)據(jù)均采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用例數(shù)（構(gòu)成比）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher's精確檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床基線資料及術(shù)中參數(shù)比較兩組患者在年齡、性別組成、吸煙、高血壓、糖尿病、高脂血癥以及目前藥物治療等方面均無(wú)明顯差異（P＞0.05，表1）。兩組在發(fā)病到就診時(shí)間、D-to-B時(shí)間、PPCI手術(shù)時(shí)間、造影劑用量、電除顫/電復(fù)律及術(shù)中血栓抽吸情況無(wú)明顯差異（P＞0.05）。慢血流/無(wú)復(fù)流在低溫組中的發(fā)生比例顯著低于對(duì)照組（P=0.032）。

2.2 兩組心肌損傷標(biāo)志及室性心律失常發(fā)病情況比較PPCI術(shù)前高敏肌鈣蛋白T、CK-MB和肌紅蛋白水平在兩組間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。低溫組術(shù)后6 h和術(shù)后12 h的CK-MB和高敏肌鈣蛋白T明顯低于對(duì)照組（P＜0.05，表2）。而術(shù)后6 h時(shí)和術(shù)后12 h的肌紅蛋白水平在兩組間的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。此外，低溫組術(shù)后12 h NT-proBNP較對(duì)照組有顯著下降（P=0.029）。低溫組術(shù)后24 h內(nèi)室性期前收縮個(gè)數(shù)明顯低于對(duì)照組（P=0.017），而非持續(xù)性室性心動(dòng)過(guò)速發(fā)生情況在兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

2.3 兩組心臟超聲結(jié)果的比較兩組患者術(shù)后7 d行超聲心動(dòng)圖檢查，結(jié)果發(fā)現(xiàn)LVEF、LVEDD和LVESD在兩組間的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，表2）。

表1 兩組患者的臨床基線資料及術(shù)中參數(shù)比較

表2 兩組之間心肌損傷標(biāo)志物、NT-Pro-BNP以及室性心律失常比較

2.4 臨床隨訪結(jié)果對(duì)研究對(duì)象進(jìn)行為期3個(gè)月的臨床隨訪，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組在心源性死亡、再次心肌梗死、卒中、靶血管重建、心力衰竭以及嚴(yán)重出血等情況上均無(wú)顯著差異（P＞0.05，表3）。

3 討論

本項(xiàng)研究是一個(gè)單中心、隨機(jī)、對(duì)照的前瞻性臨床應(yīng)用研究，在PPCI術(shù)中，我們通過(guò)改良的低溫干預(yù)方法對(duì)非前壁STEMI患者進(jìn)行局部心肌低溫治療。結(jié)果顯示，低溫干預(yù)可以減少術(shù)中慢血流/無(wú)復(fù)流的發(fā)生，降低術(shù)后心肌損傷標(biāo)志物的水平和室性期前收縮的發(fā)生，由于隨訪時(shí)間相對(duì)短及樣本量小，未觀察到低溫干預(yù)可以改善臨床不良事件。

低溫治療是通過(guò)物理降溫的方法使靶器官的溫度下降以達(dá)到改善患者臨床預(yù)后的一種輔助治療方法，在創(chuàng)傷性顱腦損傷、心臟驟停后腦復(fù)蘇以及急性缺血性腦卒中等危重癥搶救過(guò)程已經(jīng)證實(shí)低溫干預(yù)具有神經(jīng)保護(hù)作用[10，11]。低溫干預(yù)在心肌損傷中是否具有保護(hù)作用亦受到越來(lái)越多的關(guān)注。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，在缺血再灌注前誘導(dǎo)梗死區(qū)域心肌的治療性低溫（32℃～34℃）可以顯著減少心肌梗死面積[6]，其主要的保護(hù)機(jī)制與低溫降低心肌線粒體的鈣超載及減少氧化應(yīng)激來(lái)下調(diào)IRI及改善冠脈微循環(huán)障礙有關(guān)[12]。但全身性低溫干預(yù)的臨床試驗(yàn)結(jié)果存在分歧，研究發(fā)現(xiàn)[13]低溫治療能夠減少心肌梗死面積，然而，隨后報(bào)道的臨床實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示全身性低溫并不能顯著的減少心肌梗死后心肌壞死面積[14]。對(duì)以上研究結(jié)果進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，全身性低溫方法并不能使所有患者梗死區(qū)域心肌達(dá)到有效的目標(biāo)溫度，故導(dǎo)致研究結(jié)果報(bào)道的不一致性。

理想的心肌低溫治療是使梗死區(qū)域的心肌達(dá)到目標(biāo)溫度而不出現(xiàn)寒顫、氧耗增加等不良反應(yīng)，而全身性低溫干預(yù)卻難以做到這一點(diǎn)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，選擇性冠脈內(nèi)輸注4℃生理鹽水誘導(dǎo)局部心肌低溫治療是安全、可行、有效的，并可以減少豬STEMI模型的心肌梗死面積[15]。與Otterspoor等[16]研究報(bào)道的一致，本研究中采用改良的冠脈內(nèi)低溫干預(yù)在PPCI術(shù)中應(yīng)用是安全、有效、可行的。在我們前期探索性臨床研究中[7]，通過(guò)抽吸導(dǎo)管對(duì)梗死相關(guān)動(dòng)脈輸注4℃冷鹽水和通過(guò)溫度導(dǎo)絲檢測(cè)溫度的方法證實(shí)了選擇性冠脈內(nèi)低溫干預(yù)療效，結(jié)果顯示該方法可以減少STEMI患者特別是前壁STEMI患者的心肌梗死面積。早期的研究方案中涉及到冠脈內(nèi)溫度檢測(cè)以及輸液泵連接等環(huán)節(jié)，操作相對(duì)繁瑣，且有延長(zhǎng)D-to-B時(shí)間趨勢(shì)，而任何延長(zhǎng)STEMI患者D-to-B時(shí)間的干預(yù)都會(huì)弱化干預(yù)本身所帶來(lái)的獲益；同時(shí)由于樣本量少和隨訪時(shí)間短，低溫干預(yù)對(duì)非前壁STEMI患者是否能獲益仍然是未知的。

表3 兩組臨床事件比較

在前期研究工作的基礎(chǔ)上，我們對(duì)低溫方案進(jìn)行了改良，根據(jù)血管直徑與單位時(shí)間內(nèi)所輸注冷水量的關(guān)系，將注射器連接至抽吸導(dǎo)管直接行4℃生理鹽水注射，使得操作更加簡(jiǎn)便，縮短低溫干預(yù)時(shí)間，便于臨床推廣。對(duì)于非前壁STEMI患者來(lái)說(shuō)，在PPCI術(shù)中通過(guò)改良后冠脈內(nèi)低溫干預(yù)可以顯著地降低慢血流和無(wú)復(fù)流的發(fā)生，提示冠脈內(nèi)低溫干預(yù)能夠改善冠脈微循環(huán)障礙，從而有利于冠脈血流恢復(fù)以及心肌的血流灌注，減少PPCI術(shù)中不良事件的發(fā)生，這與Otake等[17]研究結(jié)論是一致的。心肌損傷標(biāo)志物的升高是心肌IRI的直接表現(xiàn)形式，降低心肌損傷標(biāo)志物濃度，特別是降低特異性肌鈣蛋白T水平是反映IRI下調(diào)的標(biāo)志[18，19]，在PPCI術(shù)后我們發(fā)現(xiàn)改良低溫方案能顯著減少術(shù)后CM-MB和高敏肌鈣蛋白T的水平，這與前期研究結(jié)果[7]是一致的。術(shù)后通過(guò)持續(xù)心電監(jiān)護(hù)我們發(fā)現(xiàn)低溫干預(yù)可以顯著減少PPCI術(shù)后患者室性心律失常的發(fā)生，這與Durak等[20]報(bào)道一致，室性心律失常發(fā)作減少提示此類(lèi)患者發(fā)生猝死的風(fēng)險(xiǎn)降低。雖然在心功能和臨床預(yù)后改善方面冠脈內(nèi)低溫干預(yù)并未顯示出統(tǒng)計(jì)學(xué)上的獲益，但能減少PPCI術(shù)圍手術(shù)期不良事件的發(fā)生。考慮到現(xiàn)有的臨床研究病例數(shù)有限，隨訪時(shí)間短，將來(lái)仍需進(jìn)一步大樣本、長(zhǎng)時(shí)程隨訪來(lái)明確低溫治療對(duì)于急性心肌梗死患者的有效性。