李智慧 許林

[摘要]慢性阻塞性肺疾?。–OPD）作為呼吸系統(tǒng)的常見疾病，具有較高的發(fā)病率及病死率，其實質是氣道和肺組織的慢性炎癥反應，因此，評價炎癥反應程度對評估病情及指導治療有著至關重要的作用，而目前常用的肺功能及COPD綜合評估在反映氣道炎癥方面都存在片面性。近年來，呼出氣一氧化氮作為一種炎性指標在評估氣道炎性方面的作用備受關注，目前被廣泛應用于哮喘的診療中，但在COPD診治中的應用價值尚不明確。本文就呼出氣一氧化氮檢測對COPD臨床意義的研究進展作一綜述。

[關鍵詞]慢性阻塞性肺疾病;呼出氣一氧化氮;肺功能;糖皮質激素;吸煙

[中圖分類號] R563? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1674-4721（2020）4（a）-0028-04

[Abstract] Chronic obstructive pulmonary disease （COPD） as a common disease of the respiratory system， has a high incidence and mortality， and its essence is the chronic inflammatory response of the airway and pulmonary tissue. Therefore， evaluating the degree of inflammatory response is crucial for assessing the condition and guiding treatment. However， the comprehensive assessment of pulmonary function and COPD currently used is one-sided in reflecting airway inflammation. In recent years， exhaled nitric oxide as an inflammatory index has been paid attention for its important role of assessing airway inflammation. It has been widely used in the diagnosis and treatment of asthma， but its application value in the diagnosis and treatment of COPD is still unclear. This article reviews the research progress of exhaled nitric oxide detection in the clinical significance of COPD.

[Key words] Chronic obstructive pulmonary disease; Exhaled nitric oxide; Pulmonary function; Glucocorticoid; Smoking

慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease，COPD）簡稱慢阻肺，作為呼吸系統(tǒng)的常見疾病，具有較高的患病率及病死率，目前已成為全球第四大死亡原因[1]。根據(jù)2018年由我國學者[2]在《柳葉刀》上發(fā)表的“中國成人肺部健康研究”成果顯示，我國40歲以上COPD患病率為13.7%，較2007年總人數(shù)增加約1倍，達9990萬?？梢姡c高血壓、糖尿病一樣，COPD已經(jīng)成為一種不可忽視的慢性疾病，構成重大疾病負擔。COPD的實質是氣道和肺組織的慢性炎癥反應，其氣道炎癥變化情況及程度對準確、客觀地評估COPD病情和指導治療具有重要臨床意義。為了能夠全面掌握患者的氣道炎癥程度及演變情況，臨床上采用了不同的檢測方法，但傳統(tǒng)的方法一定程度上都有局限性。呼出氣一氧化氮（exhaled nitric oxide，F(xiàn)eNO）作為一種被美國胸科協(xié)會（the American thoracic society，ATS）推薦使用的氣道炎性檢測指標[3]，因其操作簡單、無創(chuàng)、可重復性高，在支氣管哮喘的診療中得到了廣泛應用，而在COPD診治中的應用價值尚不明確，現(xiàn)將近年來FeNO檢測在COPD臨床應用中的研究進展作一綜述。

1 FeNO的產(chǎn)生與作用

人體內的一氧化氮（nitric oxide，NO）是由NO合酶（NO synthase，NOS）催化合成，其底物是L-精氨酸。NOS有三種異構體[4-5]，即神經(jīng)源型（neurogenic nitric oxide synthase，nNOS）、內皮型（endothelial nitric oxide synthase，eNOS）和誘導型（endothelial nitric oxide synthase，eNOS）。iNOS、eNOS是在肺部組織中起主要作用的NOS，在肺部炎性病變時，主要是誘導iNOS表達，增加炎癥細胞因子的反應性，使NO產(chǎn)生增多[6]。研究表明[7-8]，機體需合成少量NO來維持血管張力及血流動力學穩(wěn)定，同時起到防止支氣管過度收縮、調節(jié)肺血流和免疫功能等的作用，但過量NO可刺激機體產(chǎn)生大量氧自由基，出現(xiàn)細胞損傷、生物膜破壞，最終導致氣道炎癥和組織損傷。

1991年，Gustafsson等[9]首次報道應用化學發(fā)光法檢測出人和動物呼出氣中存在NO，隨后于1993年Alving等[10]報道可通過測定FeNO檢測氣道炎癥，并且其研究顯示氣道炎癥嚴重程度與FeNO之間存在正相關性，此后多年經(jīng)Kazmierczak等[11-12]的大量研究論證，F(xiàn)eNO測定現(xiàn)已成為評估氣道炎癥的理想方法。另外，有研究[13]表明肺血管內皮細胞產(chǎn)生的NO可以進入肺血管平滑肌細胞內，引起平滑肌細胞松弛，同時可以減少平滑肌細胞的增殖作用，具體機制目前還不太清楚，可能與鈣離子通道有關。由于感染、慢性缺氧等，COPD患者的肺血管內皮細胞受到損傷，使NOS表達減少，從而NO生成不足，引起平滑肌細胞松弛作用減弱，但細胞增殖增加，進而導致肺血管收縮反應增強和結構重構而出現(xiàn)肺動脈高壓，最終導致心功能異常而出現(xiàn)肺源性心臟病[14]。因此，NO既是一種評估氣道炎癥的指標，又在COPD的發(fā)生發(fā)展過程起著不可忽視的作用。

2 FeNO在COPD診斷中的應用

目前FeNO在COPD診斷中的作用尚存在爭議，尤其是對于穩(wěn)定期的COPD患者。李小梅等[15]分別選取一定例數(shù)的老年COPD穩(wěn)定期、急性發(fā)作期及哮喘患者進行FeNO測定，結果發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)eNO的測定值老年哮喘組>COPD急性發(fā)作期組>COPD穩(wěn)定期組>非呼吸系統(tǒng)疾病組，各組間比較差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.01），且哮喘組明顯高于COPD組，提示FeNO檢測有助于氣道炎性疾病的診斷及動態(tài)監(jiān)測。鄧海燕等[16]選擇24例哮喘-COPD重疊綜合癥（ACOS）、40例哮喘、52例COPD患者作為實驗組，測其FeNO值，結果發(fā)現(xiàn)，ACOS組與哮喘組的FeNO水平顯著高于COPD組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05），提示檢測FeNO有助于ACOS和哮喘與COPD的鑒別。云俊杰等[17]也認為FeNO可以用于哮喘、COPD的診斷。張樹榮等[18]分別測定各42例ACOS、COPD、非呼吸系統(tǒng)疾病的老年患者及35例哮喘患者的FeNO值，結果顯示，老年ACOS組的FeNO值顯著高于非呼吸系統(tǒng)和COPD組，顯著低于哮喘組，提示COPD的FeNO值和老年ACOS、哮喘均有明顯差異，可輔助診斷。綜上，大量研究者認為可以將FeNO檢測用來輔助診斷COPD，尤其是用于ACOS、哮喘、COPD這三者間的鑒別診斷上，這與目前多數(shù)認為的FeNO產(chǎn)生主要與嗜酸性粒細胞浸潤有關。雖然哮喘及COPD的主要表現(xiàn)都是慢性氣道炎癥，F(xiàn)eNO亦為評價氣道炎癥的理想指標，但其各自的效應細胞不相同，哮喘主要是嗜酸性粒細胞，COPD主要是中性粒細胞，所以FeNO檢測對鑒別三者具有重要意義。

當然，也有少數(shù)研究者認為FeNO檢測不能用來輔助診斷COPD，如李云飛[19]發(fā)現(xiàn)COPD組與健康對照組的FeNO水平并無明顯差異，其原因可能與COPD的炎癥效應細胞主要為中性粒細胞有關。綜上所述，F(xiàn)eNO檢測目前并不能單獨用來診斷COPD，仍需結合患者的癥狀、體征以及肺功能金標準來做出診斷。

3 FeNO水平與COPD病情嚴重程度的關系

3.1 FeNO水平與肺功能的相關性

關于FeNO水平與肺功能相關性研究目前國內外并無統(tǒng)一定論。成芳娟等[20]曾在文章中提及一項關于FeNO與COPD疾病嚴重程度分級的相關性的研究，其發(fā)現(xiàn)中重度COPD患者FeNO值較低。而石紅梅[21]則認為穩(wěn)定期COPD患者FeNO水平與第一秒用力呼出氣容積預計值百分比（FEV1%pred）成負相關（P<0.01），即FEV1%pred值越低，F(xiàn)eNO值越高，這與趙洪達等[22]的結果是相一致的。與此同時，趙瑩等[23]的研究結果與前面兩種均不同，認為FeNO水平與肺功能兩者之間并無明顯相關性，表示不能通過肺功能的嚴重程度來評價COPD氣道炎癥水平。綜上可見，F(xiàn)eNO作為評估氣道炎癥的指標，COPD的本質也為氣道慢性炎癥，而肺功能需要COPD病情發(fā)展到一定程度后才可有改變，所以這兩種監(jiān)測方式可能不存在明顯的相關性，有待進一步研究論證。

3.2 FeNO水平與臨床癥狀的相關性

因為COPD患者的臨床癥狀并不與肺功能完全相關，癥狀評分[修正的醫(yī)學研究委員會（mMRC）、COPD評估測試（COPD assessment test，CAT）評分]作為補充描述了肺功能檢查無法表達的患者日常生活能力、精神狀態(tài)等，更加注重患者的生活及生命質量，與肺功能相結合更全面地評估COPD患者病情。劉冬等[24]選擇81例COPD急性加重期到COPD穩(wěn)定期患者及78例健康對照組，檢測其FeNO值，對COPD患者分別于急性加重期和穩(wěn)定期進行CAT評分，結果發(fā)現(xiàn)，急性加重與穩(wěn)定期FeNO與CAT評分均成顯著正相關，提示COPD患者氣道炎性反應與生活質量存在正相關，即氣道炎性反應越輕，患者生活質量越高。但也有學者[23]的研究與上述結果不同，表示FeNO與癥狀評分之間無相關性，這可能與癥狀評分帶有患者主觀意志影響有關。

綜上，目前臨床上多采用肺功能檢查（根據(jù)肺功能進行GOLD分級）、臨床評估（mMRC、CAT評分表）、急性加重次數(shù)來評估COPD的病情及指導診療，越來越多的學者認為這并不全面，因為上述指標均不能直接反映氣道炎癥程度，且有研究表明肺功能、臨床癥狀等與氣道炎癥無明確的相關性，也就是說，患者即使無臨床癥狀并且肺功能正常，其仍可能存在氣道炎癥。

4 FeNO檢測指導COPD糖皮質激素治療的應用

COPD的主要病理特點為各種炎癥介質引起的慢性炎癥，慢性炎癥長期得不到控制可引起細胞的凋亡及氣管和血管的重塑，從而出現(xiàn)COPD病情的進展和肺功能的惡化，所以COPD的主要治療即為控制氣道慢性炎癥。激素具有強大的抗炎作用，但其又存在許多副作用，如加重感染、股骨頭壞死等疾病風險。所以正確評估病情指導激素用藥顯得尤為重要，目前臨床上多以FEV1<50%為使用糖皮質激素的指征，但有些患者不能配合肺功能檢查或有些基層醫(yī)院不能規(guī)范開展肺功能檢查，就使得患者在用藥上受到了一定程度的限制，因此需要更為簡便可靠的指標來指導臨床用藥。FeNO作為氣道炎癥標志物，多數(shù)學者認為可以用來指導COPD患者應用糖皮質激素治療。Bjermer等[25]將一部分COPD患者隨機分為實驗組及對照組，實驗組予糖皮質激素治療4周，對照組予安慰劑治療，監(jiān)測患者治療前后FEV1、FeNO等，發(fā)現(xiàn)FeNO值高的患者予糖皮質激素治療后FEV1較前上升，且最佳FeNO切點為50 ppb，這表明，F(xiàn)ENO值對糖皮質激素治療效果有預測作用，可以指導臨床運用。牛斌等[26]研究也發(fā)現(xiàn)FeNO是評估吸入性糖皮質激素療效的較好指標。張樹榮等[18]以27 ppb為“切點”將研究組的老年急性加重期COPD（AECOPD）患者分為高、低FeNO組，低FeNO組不用激素，高FeNO組加用糖皮質激素，結果兩組療效比較，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），提出測定FeNO可以指導老年AECOPD患者糖皮質激素的使用，部分FeNO值較低者可不用糖皮激素。劉冬等[27]以81例AECOPD患者、78例健康者為研究對象，測定其FeNO值，據(jù)不同的FeNO界值所對應的AECOPD患者治療有效的敏感度和特異度畫出ROC曲線，ROC曲線下面積為0.770，F(xiàn)eNO理想截斷點為26.15 ppb，當FeNO值>26.15 ppb，住院天數(shù)明顯縮短，且FEV1%明顯改善，治療明顯有效。故推測當FeNO值>26.15 ppb時，可以預測AECOPD患者使用糖皮質激素治療會有效，可進行積極臨床干預。以上這些研究結果均為FeNO在COPD治療中預測糖皮質激素的效應提供了證據(jù)，故應對COPD患者進行FeNO檢測，并根據(jù)FeNO結果區(qū)別對待，以實現(xiàn)對COPD患者的個體化治療，但對于FeNO值的“切點”，可以是上述的27 ppb或26.15 ppb，也可以是Park等[28]發(fā)現(xiàn)的66 ppb，總之目前并不確切，值得更深一步的研究。

5吸煙對COPD患者FeNO水平的影響

吸煙是COPD發(fā)病的重要環(huán)境因素，目前吸煙對COPD患者FeNO水平的影響尚有爭議。平淼文等[29]選擇了一定例數(shù)的ACOS、哮喘、COPD患者及健康者作為研究對象，將其分為吸煙者與不吸煙者，測定其FeNO值，比較吸煙組與不吸煙組的FeNO水平，并將每組吸煙者的吸煙指數(shù)與FeNO值進行相關性分析，發(fā)現(xiàn)吸煙可以導致COPD、ACOS患者的FeNO值降低，而且COPD組吸煙指數(shù)與FeNO值成明顯負相關。這與劉鵬飛等[30]的研究結果相一致，該研究表示吸煙可以降低COPD、ACOS患者的FeNO含量，在ACOS組吸煙患者中，吸煙指數(shù)越高，患者的FeNO水平越低。對于上述研究結果，可能與以下兩點機制有關：一是吸煙本身能夠增加氣道高反應性，且引起內皮功能紊亂，廣泛減少血漿蛋白中3-硝基酪氨酸的含量，從而降低eNOS的活性。eNOS的活性降低對iNOS的活性產(chǎn)生影響，最終導致NO生成減少[31]。而是煙霧中含有大量的外源性的NO，對表達在肺上皮細胞、吞噬細胞上的iNOS產(chǎn)生負反饋作用，相應的內源性NO生成減少，F(xiàn)eNO水平降低[32]。但也有學者[33]認為COPD和哮喘患者吸煙與無吸煙組之間FeNO水平無明顯差異，提示吸煙不會降FeNO水平。

6小結

FeNO作為一種檢測便宜且無創(chuàng)的生物指標，可以反映氣道炎癥水平，也可能用于COPD指導激素治療和評估預后，若將其水平檢測與肺功能、臨床評估、血氣分析及胸部CT等輔助技術結合起來，將會使臨床醫(yī)生對COPD的認識和診治有更進一步的提升。但目前在臨床上并未明確將FeNO運用到COPD的常規(guī)診治中，因為影響FeNO檢測精確度的因素過多，且學術界對其在COPD臨床應用中的價值并沒有統(tǒng)一定論，仍需大規(guī)模、多中心、更嚴謹?shù)呐R床試驗來綜合研究和探索，更進一步明確FeNO檢測對COPD的臨床意義。

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（收稿日期：2019-08-29? 本文編輯：任秀蘭）