戴 冰 ，楊 洋 ，楊 甜 ，占 美 ，吳 斌 ，徐

（1.四川大學(xué)華西醫(yī)院臨床藥學(xué)部，四川 成都 610041； 2.四川大學(xué)華西藥學(xué)院，四川 成都 610041）

吉非替尼是第一個(gè)用于治療非小細(xì)胞肺癌的分子靶向藥物，通過(guò)選擇性地抑制表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶的信號(hào)傳導(dǎo)通路而發(fā)揮作用。隨著吉非替尼納入醫(yī)保目錄及“4+7城市帶量采購(gòu)”政策的擴(kuò)面，其價(jià)格大幅下降，市場(chǎng)份額及臨床使用占比不斷擴(kuò)大。由于抗癌藥物上市前研究納入患者數(shù)量的局限性，試驗(yàn)對(duì)象年齡范圍窄，且分子靶向藥上市時(shí)間不長(zhǎng)，對(duì)其不良反應(yīng)的研究仍缺乏數(shù)據(jù)，一些發(fā)生頻率低于1%的藥品不良反應(yīng)（ADR）和一些需要較長(zhǎng)時(shí)間應(yīng)用才能發(fā)現(xiàn)的ADR較難被識(shí)別。故藥品上市后，通過(guò)ADR數(shù)據(jù)庫(kù)發(fā)掘ADR信號(hào)，可彌補(bǔ)臨床研究的不足。美國(guó)食品和藥物管理局不良事件報(bào)告系統(tǒng)（FAERS）數(shù)據(jù)庫(kù)是一個(gè)自發(fā)報(bào)告系統(tǒng)（SRS），涵蓋了數(shù)百萬(wàn)份關(guān)于不良事件(ADE)的病例報(bào)告，用于藥物警戒，反映藥物的安全性[1-4]。本研究中利用FAERS數(shù)據(jù)庫(kù)評(píng)估吉非替尼的ADR，旨在為臨床安全用藥提供參考?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

數(shù)據(jù)來(lái)源于FAERS數(shù)據(jù)庫(kù)中的ADR信息，收集數(shù)據(jù)庫(kù)中2004年第1季度至2018年第4季度的數(shù)據(jù)。FAERS數(shù)據(jù)庫(kù)包括患者人口和行政信息（DEMO）、藥物 ／生物信息（DRUG）、不良反應(yīng)事件（REAC）、患者轉(zhuǎn)歸（OUTC）、報(bào)告來(lái)源（RPSR）、藥物治療開(kāi)始和結(jié)束日期（THER）、使用 ／診斷的適應(yīng)證（INDI）。FAERS 數(shù)據(jù)庫(kù)結(jié)構(gòu)符合國(guó)際安全報(bào)告準(zhǔn)則。

1.2 研究方法

關(guān)于藥物ADR信號(hào)檢測(cè)的數(shù)據(jù)挖掘，目前國(guó)內(nèi)外應(yīng)用最廣泛的方法主要是比例失衡法[5]。其原理是通過(guò)比較目標(biāo)藥物-事件的出現(xiàn)頻率與背景頻率的差異，當(dāng)目標(biāo)藥物發(fā)生某個(gè)事件的頻率高于背景頻率且在設(shè)定的閾值內(nèi)，就認(rèn)為產(chǎn)生了1個(gè)信號(hào)。比例失衡法主要包括報(bào)告比值比法（ROR）、比例報(bào)告比值比法（PRR）、貝葉斯法中的貝葉斯置信傳播神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（BCPNN）和模糊貝葉斯伽馬-泊松收縮論（GPS）。其中，ROR法和PRR法可減少由于對(duì)照組選擇造成的偏倚風(fēng)險(xiǎn)且可計(jì)算相對(duì)危險(xiǎn)度[6]。本研究中在四格表的基礎(chǔ)上（見(jiàn)表1），采用 ROR 法和 PRR 法，再根據(jù)公式 ROR ＝（a／c）／（b／d），PRR ＝ [a／（a+b）]／[c／（c+d）]進(jìn)行計(jì)算。ROR 值和PRR值數(shù)值越大，信號(hào)就越強(qiáng)，表明目標(biāo)藥物與該ADR間的統(tǒng)計(jì)學(xué)聯(lián)系越強(qiáng)。

1.3 數(shù)據(jù)處理方法

由于自發(fā)呈報(bào)系統(tǒng)（SR A）的ADR描述用語(yǔ)多樣、不統(tǒng)一，故通常采用特定的術(shù)語(yǔ)集或字典對(duì)其進(jìn)行重新編碼，將原本復(fù)雜多樣的ADR描述用語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)化，便于進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。FAERS中的首選術(shù)語(yǔ)（PT）應(yīng)用的是國(guó)際醫(yī)學(xué)用語(yǔ)字典（MedDRA）編碼，為了避免對(duì)相同的ADR重復(fù)統(tǒng)計(jì)，本研究中也采用MedDRA對(duì)報(bào)告中的事件描述進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化，以系統(tǒng) ／器官分類（SOC）和首選術(shù)語(yǔ)（PT）作為分析描述的對(duì)象。刪除報(bào)告中報(bào)告數(shù)小于3的首選術(shù)語(yǔ)，對(duì)四格表（表1）中的各值進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，根據(jù)ROR法和PRR法的公式計(jì)算相應(yīng)信號(hào)值及95%CI。其中，ROR法信號(hào)的識(shí)別方法為：a≥3，雙側(cè)檢驗(yàn) 95%CI下限≥1；PRR法出現(xiàn)信號(hào)的識(shí)別：a≥3，PRR值≥2，χ2≥ 4｛χ2＝ [（ad-bc） × （ad-bc）× （a+b+c+d）]／[（a+b） × （c+d） ×（a+c） ×（b+d）]｝。篩選出 ROR 值排列前50的ADR進(jìn)行統(tǒng)計(jì)與分析。

表1 比例失衡法所用四格表

2 結(jié)果

2.1 ADR 信號(hào)

得到吉非替尼為首要懷疑的ADR報(bào)告19 610例，共挖掘出311個(gè)ADR信號(hào)，對(duì)吉非替尼ROR值排名前50位的ADR信號(hào)進(jìn)行分析，詳見(jiàn)表2。

表2 吉非替尼信號(hào)強(qiáng)度排名前50位的ADR信號(hào)

2.2 ADR信號(hào)累及系統(tǒng)／器官

將ROR值排名前50的信號(hào)按世界衛(wèi)生組織（WHO）術(shù)語(yǔ)集與累及系統(tǒng)／器官一一對(duì)應(yīng)，挖掘出的信號(hào)較強(qiáng)，且與吉非替尼相關(guān)的ADR累及13個(gè)系統(tǒng)（見(jiàn)表3），其中信號(hào)較多的系統(tǒng)為感染及侵染類疾?。?），呼吸系統(tǒng)、胸及縱隔疾病（8），皮膚及皮下組織類疾?。?），胃腸系統(tǒng)疾?。?）。皮膚及皮下組織類疾病和眼器官疾病2個(gè)系統(tǒng)／器官與藥品說(shuō)明書(shū)常見(jiàn)ADR累及器官相同，在臨床使用時(shí)需注意監(jiān)測(cè)識(shí)別。

表3 吉非替尼ADR信號(hào)與累及系統(tǒng)／器官

3 討論

本研究中采用比例失衡法，為減少假陽(yáng)性，同時(shí)使用ROR法和PRR法進(jìn)行計(jì)算，并提高閾值，篩選出PRR法和 ROR法重疊的信號(hào)。據(jù)文獻(xiàn)[7]報(bào)道及藥品說(shuō)明書(shū)建議，吉非替尼最常見(jiàn)的ADR為腹瀉和皮膚反應(yīng)（包括皮疹、痤瘡、皮膚干燥和瘙癢），與本研究結(jié)果相符。其中腹瀉表現(xiàn)為劑量限制毒性，患者能耐受，無(wú)須停藥。個(gè)別程度達(dá)到Ⅲ～Ⅳ級(jí)的腹瀉，可對(duì)癥治療或短期停藥。痤瘡樣皮疹為較常見(jiàn)的ADR，多在用藥后1周出現(xiàn)，常規(guī)使用抗過(guò)敏藥處理。DUDEK等[8]研究提示，出現(xiàn)皮疹在某種程度上為機(jī)體對(duì)表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑應(yīng)答的結(jié)果，預(yù)示著更好的近期療效。

本研究中識(shí)別出的各類神經(jīng)系統(tǒng)疾病、心臟器官疾病等未在藥品說(shuō)明書(shū)羅列。對(duì)于神經(jīng)系統(tǒng)疾病，檢索發(fā)現(xiàn)，患者用藥后出現(xiàn)幻聽(tīng)、幻視，意識(shí)障礙[9]。文獻(xiàn)[1，10]對(duì)57篇文獻(xiàn)的薈萃分析顯示，5.15%的吉非替尼用藥患者發(fā)生神經(jīng)和精神系統(tǒng)損害，另有2.94%的患者出現(xiàn)了心動(dòng)過(guò)速、心動(dòng)過(guò)緩、心肌梗死等ADR。對(duì)于此類ADR，在臨床應(yīng)用過(guò)程中應(yīng)注意監(jiān)測(cè)，提高警惕。

吉非替尼最嚴(yán)重的ADR為間質(zhì)性肺炎，嚴(yán)重者可致死。FDA對(duì)23 000例使用吉非替尼的患者觀察發(fā)現(xiàn)，在美國(guó)有0.3%的患者會(huì)發(fā)生間質(zhì)性肺炎，1／3因其死亡；日本發(fā)生率則更高，有2%會(huì)出現(xiàn)該ADR。曲俊兵[9]的研究結(jié)果顯示，6例間質(zhì)性肺炎患者中，最早在用藥7 d后發(fā)生，最晚發(fā)生于2個(gè)月后，但目前對(duì)于該ADR發(fā)生機(jī)制尚不清楚。隨著肺損傷的發(fā)展，表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶表達(dá)水平明顯增加，并參與肺損傷的修復(fù)[11]，故推測(cè)吉非替尼對(duì)表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶的抑制加重了肺部損傷。在臨床應(yīng)用表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑類藥物時(shí)，一旦發(fā)生可疑ADR，建議立即停藥，并給予系統(tǒng)的抗感染和激素治療。

隨著分子靶向藥物的廣泛應(yīng)用，對(duì)表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑類ADR的研究日益緊迫，有效預(yù)防和治療ADR，能更好地提高腫瘤患者的生活質(zhì)量及治療依從性。另外，只有全面識(shí)別表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑的ADR，規(guī)范其處理原則，警惕易感人群，才能規(guī)避ADR的發(fā)生，或在其發(fā)生時(shí)能及時(shí)有效地進(jìn)行處理，提高臨床用藥安全水平。