★ 周渺燃 周志剛 吳璐一 徐靜 鄭寒丹 劉慧榮 朱笑吉 季亞婕 吳煥淦 周次利 * 李昆珊 *

（1.上海市針灸經(jīng)絡(luò)研究所 上海 201203；2.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院 上海 200437；3.江西中醫(yī)藥大學(xué) 南昌 330004）

瞬時受體電位（Transient Receptor Potential，TRP）通道，是一類表達(dá)于細(xì)胞膜或胞內(nèi)細(xì)胞器膜上的陽離子通道超家族，可被溫度、機(jī)械力、電壓、辣椒素等眾多物理、化學(xué)刺激激活，在機(jī)體疼痛、瘙癢、腫瘤等病理生理機(jī)制中發(fā)揮重要作用［1-3］。中醫(yī)針灸主要包括針刺、艾灸兩個方面。針刺，以針尖穿透穴區(qū)皮膚的機(jī)械刺激為主，電針輔以電刺激；艾灸，以艾火的溫?zé)岽碳橹?。TRP 通道的發(fā)現(xiàn)，引起了針灸工作者的密切關(guān)注。廣大針灸工作者們開展了大量探討中醫(yī)針灸與TRP 通道的研究，期待以此為切入點，揭示針灸作用機(jī)制的關(guān)鍵靶點。科學(xué)引文索引（science citation index，SCI），全球著名的四大檢索系統(tǒng)之一，是目前國際公認(rèn)的權(quán)威學(xué)術(shù)評價工具之一。本文以SCI 數(shù)據(jù)庫網(wǎng)絡(luò)版Web of Science 核心合集數(shù)據(jù)庫為載體，通過對2019 年以前該數(shù)據(jù)庫收錄的中醫(yī)針灸與TRP 通道研究的相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行分析，全面梳理、探討中醫(yī)針灸調(diào)節(jié)TRP 通道的研究現(xiàn)狀與發(fā)展趨勢，并對未來中醫(yī)針灸調(diào)節(jié)TRP 通道研究進(jìn)行展望與思考，現(xiàn)報道如下。

1 資料收集與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源 采用《科學(xué)引文索引》（Science Citation Index，SCI）數(shù)據(jù)庫網(wǎng)絡(luò)版Web of Science 核心合集數(shù)據(jù)庫，簡稱WOS核心合集數(shù)據(jù)庫，進(jìn)行檢索。

1.2 檢索方法 檢索策略如下：主題“transient receptor potent*” OR TRP*AND 主 題*acupuncture OR moxibustion，時 間 跨 度：1986—2019，索 引：SCI-EXPANDED。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 在WOS 核心合集數(shù)據(jù)庫獲得的結(jié)果文獻(xiàn)中，題目、作者關(guān)鍵詞、摘要，出現(xiàn)檢索策略的主題詞“transient receptor potent*”、TRP*、*acupuncture、moxibustion 中1 個或1 個以上的文獻(xiàn)。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）“TRP”不是瞬時受體電位（transient receptor potential）縮寫的文獻(xiàn)；（2）所涉及的研究內(nèi)容與本文研究目的不相符的文獻(xiàn)；（3）重復(fù)的文獻(xiàn)。

1.5 統(tǒng)計指標(biāo) 分析結(jié)果文獻(xiàn)的國家/地區(qū)、文獻(xiàn)類型、作者、研究方向、來源出版物、影響因子、被引頻次，以及文獻(xiàn)內(nèi)容中涉及的TRP 亞型、疾病類型、動物品系、檢測方法、穴位等。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 確定檢索策略后，在WOS 核心合集數(shù)據(jù)庫獲得結(jié)果文獻(xiàn)96 篇，其中，4 篇文獻(xiàn)不符合納入標(biāo)準(zhǔn)，32 篇文獻(xiàn)的“TRP”不是瞬時受體電位（transient receptor potential）的縮寫，3 篇文獻(xiàn)所涉及的研究內(nèi)容與本文的研究目的不相符，最終57 篇文獻(xiàn)納入分析。文獻(xiàn)篩選流程詳見圖1。

2.2 開展中醫(yī)針灸調(diào)節(jié)TRP 通道研究的國家/地區(qū)、文獻(xiàn)類型、作者、資金資助機(jī)構(gòu) 如圖2-圖4所示，WOS 核心合集數(shù)據(jù)庫收錄的中醫(yī)針灸調(diào)節(jié)TRP 通道的研究論文，共有4 種文獻(xiàn)類型：研究論文（article），綜述（review），會議摘要（meeting abstract）和社論材料（editorial material），研究論文（article）是最主要的文獻(xiàn)類型。在不同國家/地區(qū)中，中國（包括臺灣地區(qū)）發(fā)表的論文總量最多，為42 篇（73.7%），文獻(xiàn)類型涵蓋了其中3 種。發(fā)表論文數(shù)量排名前5（含并列）的作者依次為：HSIEH CL，LIN YW，JIANG JF，ZHU B，F(xiàn)ANG JQ，WU SY，XU B，YU Z 均來自中國（包括臺灣地區(qū)）。資金資助機(jī)構(gòu)中，資助研究論文數(shù)量排名前5（含并列）的機(jī)構(gòu)：中國國家自然科學(xué)基金委員會、國家重點基礎(chǔ)研究發(fā)展計劃（973 計劃）、CMU 計劃臺灣教育部頂尖大學(xué)計劃、臺灣科學(xué)基金委員會、臺灣衛(wèi)生部臨床試驗和研究中心、臺灣衛(wèi)生部優(yōu)秀臨床試驗研究中心，全部來自中國（包括臺灣地區(qū)），尤其是中國國家自然科學(xué)基金委員會，共資助發(fā)表15 篇論文，居第1。

圖2 不同國家/地區(qū)發(fā)表的文獻(xiàn)數(shù)量及類型

圖3 發(fā)表論文數(shù)量排名前5（含并列）的作者

圖4 資助2篇以上文獻(xiàn)的資金資助機(jī)構(gòu)

2.3 不同國家/地區(qū)開展針灸調(diào)節(jié)TRP 研究涉及的研究方向、來源期刊、總IF、平均IF、總被引頻次、平均被引頻次 由表1 可知，中醫(yī)針灸調(diào)節(jié)TRP研究共涉及17 個研究方向。其中，中國（包括臺灣地區(qū)）開展針灸調(diào)節(jié)TRP 的研究共涉及13 個研究方向，居第1。美國、意大利、韓國、俄羅斯、日本、比利時、西班牙、瑞典涉及的研究方向分別為11、3、3、2、2、2、2、2 個。其中，綜合補充醫(yī)學(xué)是關(guān)注度最高的研究方向，中國、美國、意大利、韓國、俄羅斯的研究方向都涉及了綜合補充醫(yī)學(xué)。此外，藥理學(xué)藥劑學(xué)、麻醉學(xué)、神經(jīng)科學(xué)神經(jīng)學(xué)、生物化學(xué)分子生物學(xué)等研究方向關(guān)注度也較高，分別有3個國家涉及。

表1 不同國家/地區(qū)對應(yīng)的論文數(shù)量、研究方向、來源期刊、總IF、平均IF、總被引頻次、平均被引頻次

（續(xù)表）

表2 不同疾病類型對應(yīng)的文獻(xiàn)數(shù)量、TRP類型、穴位、治療方法、檢測方法和動物品系

（續(xù)表）

中醫(yī)針灸調(diào)節(jié)TRP 的研究論文共來源于36 個期刊，中國（包括臺灣地區(qū)）發(fā)表的論文來源期刊數(shù)量最多，為23 個；美國、意大利發(fā)表的論文來源期刊數(shù)量分列第2、3 位，分別10 個、3 個期刊。《循證補充和替代醫(yī)學(xué)》雜志是不同國家/地區(qū)發(fā)表論文數(shù)量最多的期刊，共19 篇。

中醫(yī)針灸調(diào)節(jié)TRP 的研究論文中，總影響因子、總被引頻次最高的是中國（包括臺灣地區(qū)），分別為122.815、368，美國、意大利分別居第2、3位；平均影響因子最高的國家/地區(qū)是俄羅斯，為4.284，平均被引頻次最高的國家/地區(qū)是意大利，為14.75。

2.4 開展針灸調(diào)節(jié)TRP 的研究涉及的疾病類型、TRP 類型、穴位、治療方法、檢測方法和動物品系 由表2 可知，中醫(yī)針灸調(diào)節(jié)TRP 通道研究的論文中，明確提及所涉及疾病類型的論文有43 篇，疼痛是研究的主要疾病類型，相關(guān)論文共有22 篇，占51.16%，分別為：炎癥性疼痛（10 篇）、神經(jīng)性疼痛（4篇）、內(nèi)臟高敏感（2 篇）、痛覺過敏（1 篇）、癌癥性疼痛（1 篇）、纖維肌痛（1 篇）、節(jié)段和全身痛（1篇）、結(jié)直腸高敏感（1 篇）、酸和嘌呤引起的疼痛（1 篇）。明確提及TRP 類型的論文40 篇，其中與TRPV1 相關(guān)的研究論文共有36 篇，與TRPV4 相關(guān)的研究論文共有6 篇，與TRPV2、TRPA1、TRPM7相關(guān)的研究論文各1 篇，同時涉及TRPV1、TRPV4的研究論文有5 篇。使用頻率最高的穴位是足三里穴，相關(guān)論文有27 篇，其中，以足三里穴為單穴或主穴的論文26 篇。所涉及的疾病治療方式有針刺和艾灸，針刺為主要治療方式，相關(guān)論文38 篇，以艾灸為治療方式的論文3 篇。研究所用的動物品系包括大鼠和小鼠，其中，大鼠包括SD、Wistar、OP（Obese Prone）、OR（obese resistant）4 種品系，小鼠包括TRPV1-/-、ACIC3-/-、ICR、C57BL 和KM5種品系。針灸調(diào)節(jié)TRP 的研究涉及到多種檢測分析方法，其中使用頻次最高的前5 位檢測方法分別為：WB、IF、IHC、RT-PCR 和ELISA，大部分論文同時采用多種檢測方法開展研究。

3 討論

3.1 中國是中醫(yī)針灸調(diào)節(jié)TRP 通道研究的主要科研力量 本研究納入的57 篇中醫(yī)針灸調(diào)節(jié)TRP 通道的論文中，有42 篇來自中國（包括臺灣地區(qū)），占總數(shù)的73.68%，表明中國（包括臺灣地區(qū)），是針灸調(diào)節(jié)TRP 研究的主流國家/地區(qū)。發(fā)表論文數(shù)量排名前5（包括并列第5）的8 名作者均來自中國（包括臺灣地區(qū)），可見，中國（包括臺灣地區(qū)）的研究人員，是針灸調(diào)節(jié)TRP 研究的主要科研力量。資金資助機(jī)構(gòu)中，資助研究論文數(shù)量排名前5（包括并列第5）的機(jī)構(gòu)全部來自中國（包括臺灣地區(qū)），尤其是中國國家自然科學(xué)基金委員會，共資助發(fā)表15 篇論文，居第1，提示中國（包括臺灣地區(qū)）對針灸調(diào)節(jié)TRP 通道研究的投入最多?？侷F、總被引頻次，中國（包括臺灣）最高，均遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于第2、3 位的美國、意大利。

3.2 TRPV1 是針灸調(diào)節(jié)TRP 通道研究最多的TRP類型 TRP 是一類由多個成員構(gòu)成的陽離子通道大家族，迄今為止，已有28 個TRP 通道家族成員在哺乳動物中被克隆，根據(jù)序列同源性，可分為TRPC（Canonical）、TRPV（Vanilloid）、TRPM（Melastatin）、TRPP（Polycystin）、TRPA （Ankyrin）、TRPML （Mucolipin）及TRPN（NOMP-C）7 個 亞型［4］。TRPV1，是被研究最多的TRP 通道家族成員之一，本研究中，與TRPV1 相關(guān)的研究論文有36 篇，占明確提及TRP 類型論文總數(shù)的90%，表明TRPV1 是中醫(yī)針灸調(diào)節(jié)TRP 通道研究最多的TRP 亞型。TRPV1，早期被稱為辣椒素受體1（vanilloid receptor 1，VR1），可被辣椒素激活［5-6］。20 世紀(jì)60 年代，Jancso 等［7］研究發(fā)現(xiàn)辣椒素不僅能激活感覺神經(jīng)元，還能使動物抵抗疼痛刺激，此后，TRP 在疼痛相關(guān)方面的研究越來越多。

3.3 對TRPV1 的調(diào)節(jié)作用可能是針刺足三里鎮(zhèn)痛的主要機(jī)制之一 納入本次分析的所有文獻(xiàn)中，明確提及所涉及疾病類型的論文有44 篇，疼痛是研究的主要疾病類型，相關(guān)論文共有22 篇，占50%。對于痛癥，選取足三里穴治療有獨特的療效。本次分析的研究論文中，使用頻率最高的穴位是足三里穴，相關(guān)論文有27 篇，其中，以足三里穴為單穴或主穴的論文26 篇，主要涉及完全弗氏佐劑作用于實驗動物小腿或足趾部所致的炎癥性疼痛、結(jié)扎L5 脊神經(jīng)或切斷坐骨神經(jīng)所致的神經(jīng)性疼痛、胃腸疾病等研究。足三里穴為足陽明胃經(jīng)合穴，位于小腿外側(cè)，犢鼻穴下3 寸，脛骨外側(cè)緣旁開1 寸。中醫(yī)針灸理論認(rèn)為：經(jīng)脈所過，主治所及。針刺或艾灸足三里穴，可治療和預(yù)防足陽明胃經(jīng)經(jīng)脈循行部位的病癥?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)則多從神經(jīng)、肌肉等角度探討穴位的功能。辣根過氧化物酶逆行追蹤足三里穴的脊髓投射研究顯示，足三里穴的脊髓節(jié)段為T12-S2，以L5-S2 的標(biāo)記最多［8］。足三里穴區(qū)的皮膚和肌肉由坐骨神經(jīng)分出的腓淺神經(jīng)、腓深神經(jīng)支配。有研究顯示，電針足三里穴，可興奮穴區(qū)Aδ 纖維特別是C 纖維，傳入脊髓，上行激活腦干中縫大核疼痛負(fù)反饋機(jī)制，經(jīng)下行抑制而發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用［9］。27 篇采用足三里穴研究的論文中，涉及的TRP 類型主要為TRPV1。有研究表明，各類炎癥因子直接或間接作用于TRPV1，可降低TRPV1對溫度、酸等的反應(yīng)閾值，誘發(fā)大量Ca2+內(nèi)流，引起痛覺過敏［10］。Wu 等［11］研究表明，TRPV1 在足三里穴的不同解剖層中均大量表達(dá)，TRPV1 可能作為針灸反應(yīng)的通道，將針灸的物理刺激轉(zhuǎn)化為神經(jīng)傳導(dǎo)信號，參與針刺鎮(zhèn)痛作用。本研究納入分析的文獻(xiàn)［12-14］表明，針刺可通過下調(diào)背根神經(jīng)節(jié)、骨髓細(xì)胞的TRPV1、TRPV4 表達(dá)，增強沿經(jīng)絡(luò)分布的傷害性感受器末端TRPA1-TRPV1 復(fù)合物交叉脫敏，緩解炎癥性疼痛、纖維肌痛、癌癥性疼痛、內(nèi)臟痛等，發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。

3.4 TRPV1 作為溫度敏感通道可能是艾灸起效的關(guān)鍵靶點 可被溫度刺激激活的TRP 通道稱之為溫度敏感TRP（thermo-TRP），目前，已發(fā)現(xiàn)7 個溫度敏感TRP 家族成員：TRPV1、TRPV2、TRPV3、TRPV4、TRPM3、TRPM8、TRPA1［15-17］。不同的溫度敏感TRP 通道激活具有其相應(yīng)的溫度特性。如：TRPV1 可被42℃以上熱刺激激活，TRPV2 可被52℃以上熱刺激激活，TRPV3 可被32～39℃溫?zé)岽碳ぜせ?，TRPV4 可被27～34℃溫?zé)岽碳ぜせ?，TRPM3 可被16～43℃溫度刺激激活，TRPM8 可被25～34℃溫度刺激激活，TRPA1 可被17℃以下冷刺激激活［18-20］。艾灸，是中醫(yī)針灸的重要組成部分。艾灸過程中，艾炷、艾條燃燒可產(chǎn)生285℃～890℃高溫［21-23］。臨床或動物實驗時，可通過控制艾條、艾炷的大小，施灸的距離，以及施灸的方法等，獲得適宜的施灸溫度。路玫等［24］研究顯示：人體穴區(qū)的初始溫度為32.86±4.65℃?？梢?，除TRPA1 以外，其余6 個溫度敏感TRP 通道均有可能參與艾灸溫?zé)岽碳ば?yīng)與作用機(jī)制。

不同溫度艾灸對急性高脂血癥模型小鼠血膽固醇影響的研究，以及不同溫度艾灸樣刺激對小鼠胃動力影響的研究，是2 篇本研究納入的探討溫度對艾灸或艾灸樣刺激效應(yīng)影響及其作用機(jī)制的論文［25-26］。通過38℃、41℃、43℃、45℃、46℃不同溫度的艾灸或艾灸樣刺激效應(yīng)比較，以及TRPV1敲除（TRPV1-/-）小鼠與C57BL/6 野生型小鼠比較，顯示：溫度是影響艾灸或艾灸樣刺激效應(yīng)的重要因素，42℃以上（43℃、45℃、46℃）艾灸或艾灸樣刺激可產(chǎn)生顯著效應(yīng)，TRPV1 是產(chǎn)生上述效應(yīng)的關(guān)鍵靶點，TRPV1 敲除，則相關(guān)效應(yīng)消失或顯著降低［25-26］。

3.5 中醫(yī)針灸調(diào)節(jié)TRP 通道的研究尚處于起步階段，研究成果的科技影響力有待提高 檢索WOS核心合集數(shù)據(jù)庫，截止2019 年，TRP 相關(guān)的論文超過5 萬篇，而中醫(yī)針灸調(diào)節(jié)TRP 通道的相關(guān)論文共計僅57 篇，約為TRP 整體研究的0.1%。第1 篇WOS 核心合集數(shù)據(jù)庫收錄的中醫(yī)針灸調(diào)節(jié)TRP 通道研究的論文發(fā)表于2007 年，較1975 年Minke［3］最先在果蠅的視覺傳導(dǎo)系統(tǒng)中發(fā)現(xiàn)TRP的研究晚了32 年?？梢?，中醫(yī)針灸調(diào)節(jié)TRP 通道的研究尚處于起步階段，有待于進(jìn)一步深入。

影響因子（Impact Factor， IF）、被引頻次，是反映研究成果的科技影響力的重要評價指標(biāo)。WOS 核心合集數(shù)據(jù)庫的檢索結(jié)果顯示界面，可以通過查看期刊影響力，查看IF 等期刊引用報告（Journal Citation Reports，JCR）信息。一般而言，IF 越高，期刊影響力越大，所刊載論文的研究成果的科技影響力越高。本次分析的57 篇中醫(yī)針灸調(diào)節(jié)TRP 通道研究的論文，來源于36 個期刊，IF ≥5 的期刊3 個，各1 篇文獻(xiàn)，IF 最高的期刊為DIABETOLOGIA，IF 為7.113；3 ≤IF ＜5的期刊10 個，共15 篇文獻(xiàn)。被引頻次，57 篇論文中，單篇被引頻次最高為34。而截止2019 年，WOS 核心合集數(shù)據(jù)庫TRP 相關(guān)的論文，IF 最高的論文來源于LANCET，IF 為59.102，且SCIENCE、NATURE、CELL 等高IF 期刊上發(fā)表的文獻(xiàn)也不在少數(shù)；被引頻次最高的論文，被引頻次為5588，且被引頻次＞1000 的論文32 篇?？梢姡嗅t(yī)針灸調(diào)節(jié)TRP 通道研究論文的IF、被引頻次，遠(yuǎn)低于TRP整體研究水平，中醫(yī)針灸調(diào)節(jié)TRP 通道研究成果的科技影響力有待進(jìn)一步提高。

3.6 中醫(yī)針灸調(diào)節(jié)TRP 通道研究的思考與展望 提高中醫(yī)針灸調(diào)節(jié)TRP 通道研究成果的科技影響力，需進(jìn)一步拓展、完善研究的設(shè)計思路與方法?，F(xiàn)階段，中醫(yī)針灸調(diào)節(jié)TRP 通道研究主要為應(yīng)用大鼠、小鼠為載體的動物實驗研究，主要采用的檢測研究方法是WB、IF、IHC、RT-PCR 和ELISA，雖有較多的研究采用了TRPV1 敲除（TRPV1-/-）小鼠作為研究對象，但多為簡單探討針灸對某個單一TRP 通道蛋白或mRNA 的影響。今后，可綜合運用電生理學(xué)、神經(jīng)生理學(xué)、生物熱學(xué)、系統(tǒng)生物學(xué)、分子生物學(xué)、組織形態(tài)學(xué)、行為學(xué)等研究方法，臨床研究、動物實驗、體內(nèi)研究、體外研究相結(jié)合，從整體、組織、細(xì)胞、分子層面，研究針灸對多個相關(guān)TRP 通道，或TRP 信號通路的作用機(jī)制。其次，在借鑒TRP 整體研究成果的基礎(chǔ)上，基于針灸優(yōu)勢病癥，結(jié)合艾灸與針刺的特色，模擬針灸過程中的痛刺激、電刺激、光刺激、熱刺激、煙刺激等，探討針灸對TRP 通道及其信號通路的特異性調(diào)節(jié)作用，提煉、篩選針灸作用的核心靶點，深入闡釋中醫(yī)針灸調(diào)節(jié)TRP 通道的作用機(jī)制，為揭示針灸的作用原理提供科學(xué)依據(jù)，推動針灸療法的創(chuàng)新。