趙伯居 毛家遠(yuǎn) 蔡志強(qiáng) 姜文文 冼磊 楊光煜 劉濤

肺癌是世界范圍內(nèi)發(fā)病率和病死率最高的惡性腫瘤之一[1]，其中非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)占比80%，而約75%的NSCLC被發(fā)現(xiàn)時(shí)已屬中晚期[2-3]。已有研究[4-6]表明，靶向治療和免疫治療可顯著延長NSCLC患者的無進(jìn)展生存期(progression- free survival, PFS)和總生存期(overallsurvival, OS)[4-6]。遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移作為NSCLC治療失敗的主要原因嚴(yán)重影響患者的預(yù)后。國內(nèi)外對(duì)NSCLC常見轉(zhuǎn)移(腦、骨、肝和腎上腺)已建立了相應(yīng)的診療指南，但對(duì)于少見部位的轉(zhuǎn)移，由于缺乏系統(tǒng)認(rèn)識(shí)，治療上仍面臨巨大挑戰(zhàn)。腹膜轉(zhuǎn)移是NSCLC罕見轉(zhuǎn)移之一，由于缺乏特異性癥狀，早期識(shí)別非常困難；早年尸檢結(jié)果[7-9]顯示腹膜轉(zhuǎn)移的發(fā)生率為2.7%～16.0%，近年來大樣本研究發(fā)現(xiàn)腹膜轉(zhuǎn)移發(fā)生率低于5%[8,10-12]。NSCLC腹膜轉(zhuǎn)移患者預(yù)后較差，自確診腹膜轉(zhuǎn)移之日起，中位生存期(median overall survival, mOS)少于3個(gè)月[8,12]。因此，早期發(fā)現(xiàn)及規(guī)范治療是管理腹膜轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵，國內(nèi)外此方面研究甚少。

本研究收集了確診且隨訪資料完整的5例EGFR突變陽性NSCLC腹膜轉(zhuǎn)移患者，對(duì)臨床資料進(jìn)行回顧，并分析可能的預(yù)后因素。

資料與方法

一、 病例選擇

收集2014年8月—2019年6月在廣西醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院胸心外科收治的NSCLC患者，通過電子病歷信息系統(tǒng)查詢?cè)\斷中含有腹腔積液、腹膜轉(zhuǎn)移的患者，同時(shí)滿足如下標(biāo)準(zhǔn)。

1. 納入標(biāo)準(zhǔn)：組織或細(xì)胞病理證實(shí)為NSCLC；影像學(xué)資料完整；具備腹膜轉(zhuǎn)移影像典型特征或MRI提示腹膜增厚、腹膜結(jié)節(jié)、網(wǎng)膜餅、腸系膜增厚及結(jié)節(jié)、腹水[13]或細(xì)胞學(xué)檢查證實(shí)為腹膜轉(zhuǎn)移。

2. 排除標(biāo)準(zhǔn)：有胃癌、結(jié)直腸癌或卵巢癌病史；缺乏影像學(xué)特征且無細(xì)胞學(xué)檢查結(jié)果。

二、 資料收集

收集、記錄患者在診斷NSCLC時(shí)的臨床資料。包括年齡、性別、病理類型、腫瘤分期、表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor,EGFR)和EGFRT790M檢測結(jié)果、腫瘤治療(包括化學(xué)治療、靶向治療、抗血管治療、免疫治療等)、治療效果和生存狀態(tài)。

三、 觀察指標(biāo)

根據(jù)相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)[14]進(jìn)行腫瘤分期。本研究主要觀察和分析指標(biāo)為mOS,其中mOS1是指從確診不可切除的中晚期肺癌開始或根治性切除術(shù)后發(fā)生復(fù)發(fā)和/或轉(zhuǎn)移開始接受一線EGFR酪氨酸激酶抑制劑( tyrosine kinase inhibitor，TKI)治療至出現(xiàn)腫瘤耐藥的時(shí)間；mOS2是指從確診腹膜轉(zhuǎn)移開始至死亡或隨訪終點(diǎn)的時(shí)間。

四、 隨訪

采用定期返院復(fù)查及電話隨訪。隨訪開始時(shí)間為2014年10月，末次隨訪時(shí)間為2019年6月，隨訪完成率為100.0%。

五、 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

因病例數(shù)偏少，僅行百分比和中位數(shù)計(jì)算，并對(duì)相關(guān)信息進(jìn)行描述性分析。

結(jié) 果

一、 臨床特征

共收集符合納入標(biāo)準(zhǔn)的患者5例，一般資料及治療和生存情況見表1。5例患者均為異時(shí)性轉(zhuǎn)移，中位年齡47.5歲(36～75歲)，年齡<60歲的患者居多，占80.0%(4/5)；女性患者占比偏高，為60.0%(3/5)；3例接受根治術(shù)手術(shù)，2例未接受過手術(shù)治療。5例患者病理學(xué)類型均為腺癌。19外顯子突變者1例，21外顯子突變者2例，18外顯子突變者2例；T790M突變3例 。在確診腹膜轉(zhuǎn)移時(shí)，合并胸腔積液4例，腹盆腔臟器轉(zhuǎn)移1例，腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移1例。

二、 治療情況

5例患者在確診或者行手術(shù)治療后腫瘤發(fā)生轉(zhuǎn)移接受EGFR-TKI治療，均一線治療。耐藥后5例患者接受二次基因檢測，3例發(fā)生EGFRT790M突變。后線治療：3例EGFRT790M突變患者， 1例給予AZD9291[奧斯替尼(osimertinib)]聯(lián)合血管生成抑制劑(安羅替尼)治療，2例給予單純AZD9291治療；2例無EGFRT790M突變患者， 1例給予化學(xué)治療聯(lián)合血管抑制劑[阿帕替尼(apatinib)]治療，1例僅給予血管生成抑制劑[安羅替尼(anlotinib)]治療。

三、 生存情況

5例NSCLC腹膜轉(zhuǎn)移患者中3例死亡。①mOS1：總體為14.4個(gè)月。19外顯子突變者為18.8個(gè)月，21外顯子突變者為16.5個(gè)月，18外顯子突變者為10.6個(gè)月。② mOS2：總體為8.3個(gè)月。EGFRT790M突變者為9.4個(gè)月，無EGFRT790M突變者為5.2個(gè)月；靶向治療聯(lián)合血管抑制劑治療者為11.6個(gè)月，單純靶向治療者為8.3個(gè)月，化學(xué)治療聯(lián)合血管抑制劑治療者為6.2個(gè)月，單純血管抑制劑治療者為4.2個(gè)月。

表1 5例患者的臨床資料匯總

討 論

腹膜轉(zhuǎn)移是NSCLC罕見轉(zhuǎn)移部位之一，由于缺乏特異性癥狀，早期發(fā)現(xiàn)困難。本研究中5例腹膜轉(zhuǎn)移患者均為肺腺癌，確診腹膜轉(zhuǎn)移時(shí)60%(3/5)合并胸腔積液，與其他研究結(jié)果類似。Satoh等[8]26年觀察的1 041例肺癌患者中12例發(fā)生腹膜轉(zhuǎn)移，病理類型腺癌居多[8]；Su等[12]報(bào)道的30例腹膜轉(zhuǎn)移患者中，亦是肺腺癌居多。Patil等[11]觀察410例NSCLC患者，33例腹膜轉(zhuǎn)移患者中26例合并胸腔積液。因此，肺腺癌和胸腔積液的肺癌患者或許是需要關(guān)注的腹膜轉(zhuǎn)移高危人群。可能因?yàn)椋孩俜蜗侔┮装l(fā)生血行轉(zhuǎn)移，而血行轉(zhuǎn)移是NSCLC發(fā)生腹膜轉(zhuǎn)移的主要機(jī)制之一；②在肺腺癌中，驅(qū)動(dòng)基因突變所占比例高，靶向治療在提高患者生存期的同時(shí)，也延長了腫瘤細(xì)胞適應(yīng)腹膜微環(huán)境的時(shí)間，進(jìn)而提升了腹膜轉(zhuǎn)移的發(fā)生率；③Takagi等[17]在淋巴管平滑肌增多癥肺疾病患者中發(fā)現(xiàn)，隔膜具有豐富的淋巴網(wǎng)絡(luò)，乳糜樣積液可以通過隔膜病灶發(fā)生淋巴管滲透到腹腔，因此伴有惡性胸腔積液的患者，不除外腫瘤侵犯隔膜，進(jìn)而通過淋巴道轉(zhuǎn)移導(dǎo)致腹膜轉(zhuǎn)移。本組資料分析顯示：mOS2總體為8.3個(gè)月；T790M突變陽性患者(9.4個(gè)月)> T790M突變陰性患者(5.2個(gè)月)；靶向治療聯(lián)合血管抑制劑治療患者(11.6個(gè)月)> 單純靶向治療患者(8.3個(gè)月)> 血管抑制劑治療+化學(xué)治療患者(6.2個(gè)月)> 血管抑制劑治療患者(4.2個(gè)月)。對(duì)照既往研究效果：Satoh等[8]和Su等[12]發(fā)現(xiàn)，未接受治療的腹膜轉(zhuǎn)移患者mOS2分別為15 d和2個(gè)月；Niu等[10]報(bào)道了24例肺癌腹膜轉(zhuǎn)移患者，mOS2為2.8個(gè)月，1年生存率為14.9%。Abbate等[18]報(bào)道的60例肺癌腹膜轉(zhuǎn)移患者，mOS2為3.5個(gè)月。綜上可見，本組5例患者mOS較以往研究入組的病例要好，考慮原因：本研究入組均為EGFR突變陽性患者，并且出現(xiàn)T790M耐藥突變；同時(shí)，患者接受靶向治療+/-血管抑制劑治療；盡管如此，5例患者整體mOS不長，結(jié)合既往研究，提示肺癌腹膜轉(zhuǎn)移患者預(yù)后差，其原因可能是：①肺癌腹膜轉(zhuǎn)移患者多合并腹腔積液，一旦出現(xiàn)惡性腹水，通常意味著患者已進(jìn)入終末期，大多數(shù)患者身體狀況差，尤其是無耐藥突變患者失去了治療機(jī)會(huì)；②按照“種子—土壤”學(xué)說，腹膜不是肺癌細(xì)胞適合生存的微環(huán)境，腫瘤細(xì)胞需要經(jīng)歷較長時(shí)間適應(yīng)才能存活；一旦存活下來，腫瘤細(xì)胞的侵襲和增殖能力將增強(qiáng)，進(jìn)而加速對(duì)機(jī)體的破壞。

肺癌腹膜轉(zhuǎn)移的治療目前仍是臨床上面臨的巨大挑戰(zhàn)。本研究確診腹膜轉(zhuǎn)移后患者的mOS2為8.3個(gè)月，T790M突變陽性患者mOS2(9.4個(gè)月)> T790M突變陰性患者(5.2個(gè)月)，可見有效的治療能給腹膜轉(zhuǎn)移患者帶來生存獲益。Su等[12]研究中也證實(shí)了這一結(jié)果，9例接受化學(xué)治療的腹膜轉(zhuǎn)移患者生存率顯著提高。Niu等[10]在193例罕見轉(zhuǎn)移的肺癌患者中發(fā)現(xiàn)，全身治療聯(lián)合局部治療組比單純?nèi)碇委熃M和僅最佳支持治療組的生存期顯著延長。此外，Hsu等[16]報(bào)道貝伐珠單抗聯(lián)合化療或者靶向治療可使腹膜轉(zhuǎn)移患者mOS2延長。分析患者獲益的原因可能是：①能夠接受化療的患者，身體狀態(tài)本身就好于不能接受治療的患者；②腹膜轉(zhuǎn)移患者能對(duì)治療產(chǎn)生應(yīng)答，特別是血管生成阻斷治療，如血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)阻斷，目前已經(jīng)清楚VEGF過表達(dá)能顯著增加血管滲透性，誘導(dǎo)胸水或腹水發(fā)生[19]。Verheul等[20]發(fā)現(xiàn)VEGF在惡性腹水中的活性水平顯著升高，阻斷VEGF能夠改善腹腔積液。本研究首次報(bào)道了安羅替尼或阿帕替尼聯(lián)合靶向治療或化學(xué)治療對(duì)腹膜轉(zhuǎn)移患者有效，這類藥物亦是VEGF受體、纖維母細(xì)胞生長因子受體、血小板源性生長因子受體等多個(gè)靶點(diǎn)的TKI，抑制血管生成；③本研究中含有基因耐藥突變患者的生存期更長，與Abbate等[18]研究結(jié)果類似。Kobayashi等[21]所報(bào)道的1例在腹膜轉(zhuǎn)移患者腹腔積液中檢測到EGFRS768I突變，應(yīng)用阿法替尼治療有效，無進(jìn)展生存期已超過12個(gè)月。因此，對(duì)于身體狀況較好的腹膜轉(zhuǎn)移患者，積極治療能夠使患者獲益，化學(xué)治療或靶向聯(lián)合抗血管生成治療在腹膜轉(zhuǎn)移患者治療方面具有良好前景。

本研究的缺陷在于：①選取樣本量較小，故選擇性偏倚可能性大；②本研究主要依靠細(xì)胞學(xué)或影像學(xué)診斷，未納入影像特征不典型的患者和因疾病處于終末期未診治的可能合并腹膜轉(zhuǎn)移的患者，因此腹膜轉(zhuǎn)移的發(fā)生率可能被低估。靶向治療及抗血管生成治療可能是腹膜轉(zhuǎn)移治療的最佳策略，需要前瞻性臨床研究加以驗(yàn)證。