于德志 王凌鶴 高薔 王志遠(yuǎn) 楊振坤 馬俊杰 馬小貝

肺肝樣腺癌臨床罕見，國內(nèi)外文獻(xiàn)均以病例報(bào)告形式進(jìn)行描述。陸軍第八十三集團(tuán)軍醫(yī)院心胸外科于2015年5月對(duì)1例47歲吸煙男性患者進(jìn)行了左下肺癌切除手術(shù), 并給予吉西他濱+順鉑方案的化學(xué)治療(化療)。術(shù)后查血清甲胎蛋白(alpha -fetoprotien， AFP)最高值達(dá)2 000 ng/mL以上；術(shù)后病理學(xué)檢查結(jié)果為肝樣腺癌，免疫組織化學(xué)染色AFP表達(dá)陽性；隨訪38個(gè)月，最終患者因全身多發(fā)轉(zhuǎn)移死亡。近年肺肝樣腺癌病例報(bào)告的例數(shù)有增加趨勢(shì)。本文采用文獻(xiàn)回顧性復(fù)習(xí)及系統(tǒng)分析的方法，檢索國內(nèi)外數(shù)據(jù)庫中 2019年12月以前有關(guān)肺肝樣腺癌的文獻(xiàn)，對(duì)其臨床特點(diǎn)、診斷、治療及預(yù)后進(jìn)行分析和總結(jié)，供臨床工作參考。

資料與方法

一、 研究資料

收集1981年1月—2019年12月生物醫(yī)學(xué)期刊發(fā)表的有關(guān)肺肝樣腺癌的文獻(xiàn)。

二、 文獻(xiàn)檢索

1. 文獻(xiàn)發(fā)表時(shí)間：1981年1月—2019年12月。

2. 數(shù)據(jù)庫：國內(nèi)醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫為中國醫(yī)院知識(shí)總庫(China Hospital Knowledge Database ,CHKD)和萬方醫(yī)學(xué)網(wǎng)，國外數(shù)據(jù)庫為PubMed數(shù)據(jù)庫。

3. 檢索策略：采用計(jì)算機(jī)網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行主題詞檢索，中文檢索詞包括肺肝樣腺癌，產(chǎn)生AFP的腺癌；英文檢索詞包括hepatoid adenocarinoma of the lung；AFP-producing lung carcinoma/cancer；α-fetoprotein producing lung carcinoma/cancer。中文文獻(xiàn)查找原文，PubMed數(shù)據(jù)庫中英文文獻(xiàn)查找原文，非英文文獻(xiàn)查看英文摘要，獲取相關(guān)結(jié)果。對(duì)檢索結(jié)果逐條瀏覽，查找與肺肝樣腺癌診治相關(guān)的文獻(xiàn)資料。

三、 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

結(jié) 果

一、 數(shù)據(jù)庫檢索結(jié)果

國內(nèi)數(shù)據(jù)庫檢索到相關(guān)文獻(xiàn)12篇，共13例；PubMed數(shù)據(jù)庫中檢索到相關(guān)文獻(xiàn)42篇，共48例，其中含中國報(bào)道病例10例。全部病例累計(jì)61例。

二、 一般情況

61例患者中，男性55例，女性4 例，性別不詳2 例，男女比例為14∶1，文獻(xiàn)報(bào)道的23例中國患者均為男性?；颊吣挲g36～82歲；除1例年齡不詳外，其余60例患者的平均年齡為(59.2±10.1)歲。吸煙者31例，不吸煙者4例，不詳者26例。胸部螺旋CT掃描顯示腫瘤位于右側(cè)占60.7%(37/61)，左側(cè)占37.7%(23/61)，不詳占1.6%(1/61)。其中右肺上葉28例(45.9%)，右肺中葉2例(3.3%)，右肺下葉5例(8.2%)，左肺上葉16例(26.2%)，左肺下葉6例(9.8%)，右肺門2例(3.3%)，左肺門1例(1.6%)。腫瘤直徑1～20 cm，平均(6.5±3.6)cm(去除不詳8例，按最大徑進(jìn)行統(tǒng)計(jì))。治療前，血AFP增高31例(50.82%)，正常11例(18.03%)，未描述19例；血AFP 181～33 4500 ng/mL，平均(24 668.9±69 288.5)ng/mL。治療后，血AFP降至正常12例，下降3例，共占比79.0%(15/19)；血AFP升高4例，占21.1%(4/19)，其余不詳。按照國際抗癌聯(lián)盟(UICC)第8版肺癌TNM分期標(biāo)準(zhǔn)，報(bào)道病例中ⅠA期2例(3.3%)，ⅠB期6例(9.8%)，ⅡA期6例(9.8%)，ⅡB期6例(9.8%)，ⅢA期11例(18.0%)，ⅢB期4例(6.6%)，ⅢC期1例(1.6%)，ⅣA期9例(14.8%)，ⅣB期14例(23.0%)，不詳2例(3.3%)。臨床癥狀主要有咳嗽、咳痰、痰中帶血、咯血、氣促、胸悶、呼吸困難、胸痛、腹痛、下肢浮腫、聽力下降、頭痛、體質(zhì)量減輕等；部分病例無癥狀，體檢時(shí)發(fā)現(xiàn)。按照每10年發(fā)病例數(shù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，1980—1989年占9.8%(6/61)，1990—1999年占6.6%(4/61)，2000—2009年占21.3%(13/61)，2010—2019年占62.3%(38/61)。

三、 診斷情況

1. 病理學(xué)診斷： 所有病例為肝樣腺癌。免疫組織化學(xué)染色顯示，38例有AFP檢測(cè)結(jié)果，陽性率73.7%(28/38)，陰性率26.3%(10/38，其中中國9例，國外1例)；29例有肝細(xì)胞抗原檢測(cè)結(jié)果，陽性率89.7%(26/29)，陰性率10.3(3/29)。

2. 基因檢測(cè)：11例有基因檢測(cè)結(jié)果，其中表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)、間變性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase，ALK)、TP53、程序性死亡配體1(programmed death ligand 1，PD-L1)表達(dá)陽性各1例。

四、 治療情況

1. 治療方法：包括手術(shù)、放射治療(放療)、化學(xué)治療(化療)、靶向藥物治療、免疫治療等。手術(shù)方式主要為肺葉切除；化療方案有吉西他濱+順鉑，環(huán)磷酰胺+阿霉素+順鉑，紫杉醇+順鉑/卡鉑，長春瑞賓+順鉑，培美曲塞+順鉑，多西他賽+奈達(dá)鉑；長春瑞賓口服。靶向藥物治療有克唑替尼、厄洛替尼、索拉菲尼、艾克替尼、奧西替尼、安羅替尼。單純手術(shù)共23例(肺葉切除22例，左全肺切除1例)。手術(shù)+化療6例，手術(shù)+放化療2例，手術(shù)+化療+貝伐單抗1例，手術(shù)+化療+靶向藥物治療1例，手術(shù)+放療(1例為全腦放射治療)2例，化療+手術(shù)1例，氬氣刀治療1例，化療5例，放化療7例，靶向治療+化療+放療+貝伐單抗1例，放化療+貝伐單抗1例，化放療+靶向藥物治療1例，靶向藥物治療2例，化療+PD-L1抑制劑治療1例，放化療+免疫治療(具體不詳)1例，未治療1例，治療方法不詳4例。其中Ⅰ、Ⅱ期病例采用以手術(shù)為主的綜合治療，Ⅲ、Ⅳ期病例多采用放化療、靶向藥物治療和免疫治療。

2. 治療結(jié)果：文獻(xiàn)報(bào)道時(shí)存活病例23例，存活時(shí)間最長為108個(gè)月。死亡病例25例，最短生存時(shí)間為4 d，最長生存時(shí)間55個(gè)月，平均生存時(shí)間(12.15±11.97)個(gè)月。治療結(jié)果不詳12例。死亡原因多為肝、肺、骨、腦等遠(yuǎn)處癌轉(zhuǎn)移，也有報(bào)道可轉(zhuǎn)移至小腸、扁桃體及牙齦。采用以手術(shù)為主綜合治療的Ⅰ、Ⅱ期病例且存活時(shí)間≥11個(gè)月的患者共12例，平均存活時(shí)間(39.1±18.6)個(gè)月。

討 論

肝樣腺癌是一種侵襲性肝外腫瘤，形態(tài)上類似肝細(xì)胞癌，臨床罕見，1985年由IshiKura等[1]首次命名。Metzgeroth等[2]在2010年總結(jié)了261例肝樣腺癌病例數(shù)據(jù)，最常見的發(fā)生部位是胃(63%)、卵巢(10%)、肺(5%)、膽囊(4%)、胰腺(4%)和子宮(4%)。男性患病率更高(男：女 = 2.4∶1)，發(fā)病中位年齡為 65 歲(21～88歲)。肝樣腺癌也發(fā)生于食管、十二指腸乳頭、空腸、結(jié)腸、直腸、腹膜、胸腺、縱隔、腎臟、腎盂、輸尿管、膀胱等多種器官。

1990年，Ishikura等[3]首次提出肺肝樣腺癌的名稱，并提出肺肝樣腺癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)：①出現(xiàn)典型的腺泡狀或乳頭狀腺癌；②相似于肝細(xì)胞癌的成分及表達(dá)AFP。但是在臨床病理實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)即使肝細(xì)胞癌也有很多血清或免疫組織化學(xué)AFP陰性病例，AFP陽性不能代表所有肝樣腺癌病例。2013年，Haninger等[4]提出肺肝樣腺癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)：①腫瘤成分可以是單純肝樣腺癌或肝樣腺癌伴有典型腺泡或乳頭狀腺癌、印戒細(xì)胞或神經(jīng)內(nèi)分泌癌等；②AFP和其他肝細(xì)胞分化標(biāo)志物陽性不是必須；③具有肝細(xì)胞癌形態(tài)特征但不產(chǎn)生AFP的腺癌稱為 AFP 陰性的肺肝樣腺癌。2014年劉漢勇等[5]結(jié)合臨床病理診斷實(shí)踐，認(rèn)為以下幾點(diǎn)有助于肺肝樣腺癌的診斷：①老年男性、吸煙、腫物較大、血清AFP不同程度升高；②肺腫瘤組織中發(fā)現(xiàn)肝樣分化區(qū)域和(或)腺泡狀或乳頭狀結(jié)構(gòu)區(qū)域，兩者之間有移行，組織形態(tài)與肝細(xì)胞癌相似；③免疫組織化AFP、干細(xì)胞抗原、CK8/18等陽性；④患者無肝炎病史，影像學(xué)檢查或臨床未見肝內(nèi)及其他部位腫瘤。

肺肝樣腺癌的發(fā)病原因不明確，近10年發(fā)病率明顯升高，可能與對(duì)該病的認(rèn)識(shí)提高有一定關(guān)系。本組資料中61例肺肝樣腺癌，多為吸煙男性，女性僅4例，其中中國的病例均為男性，具有明顯的性別差異。發(fā)病年齡為中老年，平均年齡59歲。主要臨床癥狀為咳嗽、咳痰、痰中帶血、胸痛、背痛、體重減輕、下肢浮腫等，部分患者無癥狀，由體檢發(fā)現(xiàn)，與其他類型肺癌臨床癥狀并無差異。腫瘤好發(fā)于肺上葉，右側(cè)多于左側(cè)，其次是下葉。腫瘤較大，平均直徑6.5 cm；胸部CT掃描示類圓形或分葉毛刺，增強(qiáng)掃描可見不均勻強(qiáng)化，壞死區(qū)域明顯，容易侵犯胸膜、肺門、肺血管。除少數(shù)早期病例外，大多數(shù)病例TNM分期較晚，為Ⅲ、Ⅳ期，預(yù)后差，平均生存時(shí)間為12個(gè)月。

肺肝樣腺癌患者血清AFP水平大多有不同程度增高。血清AFP產(chǎn)生于哺乳動(dòng)物胚胎肝臟、卵黃囊以及胎兒消化管，可以通過放射免疫分析法定量，以確診原發(fā)性肝癌和卵巢惡性腫瘤。1992年，日本學(xué)者Okunaka[6]等推測(cè)，肺組織可能與胎兒肝臟一樣保留了產(chǎn)生AFP的能力。這類腺癌可產(chǎn)生正常肝細(xì)胞及肝細(xì)胞癌的一些產(chǎn)物，如α-抗胰蛋白酶、鐵蛋白、AFP等[7]。本組資料顯示超過50%的病例血清AFP異常增高，經(jīng)手術(shù)等治療后血清AFP可下降或降至正常，少部分病例治療后血清AFP升高，部分病例復(fù)發(fā)后血清AFP再次升高。多數(shù)肺肝樣腺癌患者免疫組織化學(xué)染色AFP、肝細(xì)胞抗原表達(dá)陽性。本組資料中，AFP陽性表達(dá)占接受檢測(cè)病例的73.68%；AFP陰性表達(dá)占26.32%，且90%(9/10)的病例為中國人，提示免疫組織化學(xué)染色AFP陰性表達(dá)可能與人種有關(guān)。血清AFP水平的升高或免疫組織化學(xué)檢測(cè)有助于肺肝樣腺癌的診斷。資料顯示AFP、肝細(xì)胞抗原在多數(shù)肺肝樣腺癌中都有不同程度的表達(dá)，因此，是一個(gè)比較有價(jià)值的標(biāo)志物。本組資料中基因檢測(cè)EGFR、ALK、原癌基因1酪氨酸激酶(c-ros oncogene 1 receptor kinasec-ros，ROS1)等多為陰性，其中EGFR、ALK、P53、PD-L1表達(dá)陽性各1例[8-11]。

肺肝樣腺癌臨床進(jìn)展快，預(yù)后差；易發(fā)生肝、肺、骨、腦等遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，包括一些不常見的部位，如小腸、扁桃體及牙齦。目前，尚缺乏對(duì)該病的臨床分型，也未明確標(biāo)準(zhǔn)的治療方法。本組資料中肺肝樣腺癌的治療方法主要為手術(shù)，其次為放療、化療、靶向藥物治療及免疫治療。早期病例采取以手術(shù)為主的綜合治療后生存時(shí)間更長，能達(dá)到39個(gè)月。分子靶向藥物及免疫治療臨床應(yīng)用較少，病例報(bào)告中1例EGFR表達(dá)陽性的中國患者，給予手術(shù)、化療、?？颂婺?、奧希替尼和安羅替尼治療存活38個(gè)月，提示對(duì)于中國人EGFR基因突變肺肝樣腺癌患者，分子靶向藥物治療效果較好，有待于進(jìn)一步研究。1例ALK基因重排的外國患者在給于克唑替尼治療6個(gè)月后肺部出現(xiàn)了進(jìn)展；1例P53基因突變的中國男性ⅢB期肺肝樣腺癌患者，給予了厄洛替尼、化療、放療及貝伐單抗治療，9個(gè)月后死亡；1例PD-L1表達(dá)陽性的中國患者手術(shù)后4個(gè)月死亡。Basse等[12]報(bào)道了1例43歲吸煙患者，該患者患有Lynch綜合征，治療了12年后診斷出肺肝樣腺癌，出現(xiàn)縱隔淋巴結(jié)、腦、腎上腺和骨多處轉(zhuǎn)移，基因檢測(cè)EGFR、KRAS、ALK、ROS1、PD-L1陰性，給予 durvalumab 抗 PD-L1 治療后縱隔淋巴結(jié)明顯縮小，這可能與錯(cuò)配修復(fù)缺陷的腫瘤具有更高的突變負(fù)荷和對(duì)新表位的反應(yīng)有關(guān)。Gavarancic 等[13]報(bào)道索拉非尼和鉑類雙線化療聯(lián)合在產(chǎn)生 AFP的EGFR野生型Ⅳ期不可切除肺肝樣腺癌患者表現(xiàn)出48個(gè)月的長期生存獲益。這可能是由于肺肝樣腺癌與肝細(xì)胞癌具有相似性，使得索拉非尼有較好的療效。

總之，肺肝樣腺癌是一種罕見的特殊類型肺腺癌，目前尚缺乏有效的治療方法，通過對(duì)文獻(xiàn)報(bào)道的肺肝樣腺癌病例進(jìn)行系統(tǒng)分析，我們認(rèn)為以手術(shù)為主的綜合治療能夠延長該病早期病例的生存期，中晚期病例多采用化放療；分子靶向藥物、免疫治療的個(gè)體化治療對(duì)于不同患者顯示出不同的治療效果，有待進(jìn)一步探討。