杜賽，關(guān)俊宏，李悅

卵黃囊瘤(yolk sac tumor，YST)又稱為內(nèi)胚竇瘤，是一種罕見的高度惡性生殖源性腫瘤，好發(fā)于性腺(睪丸、卵巢)，性腺外少見，很少發(fā)生于顱內(nèi)。顱內(nèi)原發(fā)的卵黃囊瘤為非生殖細胞生殖細胞瘤(nongerminomatous germ cell tumors，NGGCTs)的一種，通常發(fā)生于松果體和鞍上區(qū)域，少見于基底節(jié)區(qū)和丘腦區(qū)，而發(fā)生于第四腦室者極為罕見[1-6]。本研究對中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院神經(jīng)外科2018年10月收治的1例第四腦室原發(fā)性卵黃囊瘤患兒的臨床資料進行分析；并結(jié)合文獻復(fù)習(xí)，探討顱內(nèi)卵黃囊瘤的臨床特點、影像學(xué)特征及治療方法。

1 臨床資料

1.1 臨床表現(xiàn) 患兒，男，3歲，因“間斷嘔吐11 d，咳嗽3 d，發(fā)作性抽搐5 h”于2018年10月入院。查體：鎮(zhèn)靜睡眠，生命體征平穩(wěn)，鼻扇及三凹征陰性，咽部略充血；雙肺聽診呼吸音粗，未聞及明顯干濕羅音；心音有力、律齊，各瓣膜聽診區(qū)未聞及雜音；腹部平軟，肝脾肋下未觸及；雙側(cè)瞳孔等大正圓(直徑約3.0 mm)，對光反射靈敏；頸強(±)，無抵抗；Kernig征陰性，Brudzinski征陰性，雙側(cè)Babinski征陰性。既往體健，無特殊病史；無家族遺傳史。入院前庭功能檢測示：左耳前庭功能低下，右耳前庭功能明顯低下。頭部MRI檢查示：第4腦室擴大，其內(nèi)可見混雜長T1長T2信號影，邊界欠清，大小約為2.9 cm×2.8 cm×4.1 cm，F(xiàn)LAIR呈稍高信號；增強掃描病變呈明顯不均勻強化；影像診斷：室管膜瘤？(圖1)。術(shù)前診斷：第四腦室占位病變，室管膜細胞瘤？髓母細胞瘤？

1.2 手術(shù)方法 患兒完善相關(guān)檢查后，于2018年11月1日在全麻下行枕下入路第四腦室占位病變切除術(shù)。具體手術(shù)操作過程如下：患兒取俯臥位，頭托固定，標記后正中頭皮切口(枕外隆突上至頸3棘突)，常規(guī)消毒鋪單。圓刀切皮、皮下，嚴格沿中線逐層深入切開肌肉，并向兩側(cè)游離，暴露出兩側(cè)枕鱗、部分環(huán)椎椎板后弓；在雙側(cè)枕鱗部近橫竇處顱鉆鉆孔各一枚，銑刀配合咬骨鉗擴大骨窗(約5 cm×4 cm)。硬膜張力略高，成“Y”形剪開硬膜，下方到達枕骨大孔，可見小腦飽滿略膨出。移入顯微鏡，電凝切開小腦蚓部，逐步向深部探查；見腫瘤基底位于小腦蚓部，充滿第四腦室，約 3 cm×3 cm×4 cm大小，色淡紅，供血豐富，質(zhì)地較軟。仔細分離腫瘤周邊，四周逐漸深入，逐漸分塊完整切除腫瘤；見中腦導(dǎo)水管四腦室之開口間斷有腦脊液流出。反復(fù)沖洗術(shù)腔，嚴密止血，嚴密縫合硬腦膜，四周永久懸吊。分層縫合肌肉、皮下和頭皮，無菌敷料加壓包扎。見圖2。

1.3 病理學(xué)檢查 (1)大體觀察：腫瘤色粉白、質(zhì)軟，似有粘液；(2)顯微鏡觀察：腫瘤細胞排列呈竇狀腔隙樣、網(wǎng)狀，核分裂易見(圖3)；(3)免疫組化：甲胎蛋白(alpha fetoprotein， AFP)(+)，CD117(+)，Oct4(-)，PLAP(局灶+)，CD30(-)，CK(+)，CD34(+)，Vimentin(間質(zhì)+)，NSE(-)，GFAP(-)，Olig-2(-)，S-100(-)，NeuN(-)，EMA(-)，Ki-67(約90%+)。診斷：(第四腦室)卵黃囊瘤。

1.4 治療效果 術(shù)后2周復(fù)查頭部MRI增強掃描示，第四腦室內(nèi)的占位病變完全切除，未見殘留；左側(cè)小腦及第四腦室呈術(shù)后改變(圖4)。復(fù)查血清AFP為3.98 ng/mL。術(shù)后2周患兒恢復(fù)良好出院。出院后電話隨訪1個月，患兒身體狀態(tài)良好，無明顯不適。目前患兒已轉(zhuǎn)入腫瘤科進一步接受放化療治療。

2 討 論

卵黃囊瘤亦稱為內(nèi)胚竇瘤；由于腫瘤的結(jié)構(gòu)類似于大鼠胎盤的內(nèi)胚竇，1959年Telium首先提出并將其命名為內(nèi)胚竇瘤。卵黃囊瘤好發(fā)于兒童和青少年，中位年齡為16歲，85%～90%發(fā)生于性腺內(nèi)，10%～15%發(fā)生于性腺外[6-7]。顱內(nèi)原發(fā)的純卵黃囊瘤非常罕見，約占顱內(nèi)NGGCTs的2%，多位于松果體和鞍上區(qū)域，偶爾發(fā)生于基底節(jié)區(qū)、丘腦區(qū)及后顱窩等部位。因卵黃囊瘤生長迅速，易發(fā)生轉(zhuǎn)移或播散，患者的預(yù)后很差[2-3,8]。

2.1 病因與發(fā)病機制 目前多數(shù)學(xué)者認為，原發(fā)于顱內(nèi)的卵黃囊瘤來源于錯誤游走的原始生殖細胞，在胚胎發(fā)育到第3～4周的時候，從卵黃囊向生殖嵴移行過程中有些原始生殖細胞停留；并在某種刺激作用下顯示出生長和分化能力。這些細胞向體腔組織或滋養(yǎng)葉細胞分化，發(fā)展成為腫瘤的主要成分。腫瘤的疏松網(wǎng)狀組織相當于胚外中胚層的網(wǎng)狀膠質(zhì)，上皮囊腔相當于卵黃囊，血管套與內(nèi)胚竇結(jié)構(gòu)相似[5,9-12]。另一種理論認為，多能胚胎細胞的錯位進入外側(cè)中胚層，異常聚集在大腦不同部位，導(dǎo)致卵黃囊瘤的發(fā)生[11-12]。Lee 等認為，大腦中的內(nèi)源性神經(jīng)干細胞可誘導(dǎo)分化發(fā)展成為卵黃囊瘤[9,13]。Terashima等研究發(fā)現(xiàn)，CCND2(12p13)和RB1(13q14)基因的突變，以及PRDM14(8q13)基因的獲得也與卵黃囊瘤的發(fā)生有關(guān)[10]。

2.2 臨床表現(xiàn) 顱內(nèi)卵黃囊瘤的臨床表現(xiàn)與腫瘤的大小和部位有關(guān)。(1)松果體區(qū)腫瘤常壓迫和阻塞中腦導(dǎo)水管，而表現(xiàn)為顱內(nèi)壓增高及嗜睡、視力視野異常、癲癇和共濟失調(diào)。約有 50%患者的腫瘤可壓迫、侵犯四疊體而產(chǎn)生特征性的Parinaud綜合征，主要表現(xiàn)為雙目上視、會聚功能障礙等；(2)鞍區(qū)腫瘤常侵犯視交叉、視神經(jīng)，引起視覺缺失、視力下降甚至失明等，還可破壞下丘腦-垂體軸，引起性早熟、性征發(fā)育遲緩、尿崩癥和垂體功能衰竭[5,9,11-12]。本例患兒的腫瘤位于第四腦室，主要表現(xiàn)為反復(fù)嘔吐的顱高壓癥狀，以及前庭功能損害和抽搐發(fā)作。

2.3 影像學(xué)特點 (1)頭顱CT：呈低或混雜密度，形態(tài)不規(guī)則的病變[5,7]。(2)頭顱MRI：多呈邊界清楚，在T1WI上為等或低信號，T2WI為不均勻高信號的病變，瘤較大時可伴有囊變和壞死；在DWI上多表現(xiàn)為促進擴散，有較高的表觀擴散系數(shù)；增強掃描可見明顯強化，多為不均勻強化[5,14-15]。本例患兒的頭顱MRI表現(xiàn)為，第四腦室內(nèi)混雜長T1長T2信號、邊界欠清的病變，增強掃描有明顯不均勻強化；與卵黃囊瘤的MRI表現(xiàn)相符合。

2.4 病理學(xué)及免疫組化特點

2.4.1 病理學(xué)表現(xiàn) 卵黃囊瘤由象卵黃囊內(nèi)胚層的原始上皮細胞組成。腫瘤標本大體觀察，可見果凍樣黏液物質(zhì)。顯微鏡鏡下細胞空亮，病理性核分裂多見。典型的形態(tài)結(jié)構(gòu)稱為Schiller-Duval體，由單層立方或柱狀腫瘤細胞組成，環(huán)繞毛細血管、薄壁血竇或小靜脈血管形成，類似于腎小球樣結(jié)構(gòu)[5-6,12]。此外，腫瘤的常見結(jié)構(gòu)還包括，由疏松網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)或竇狀樣腔隙、腺泡-腺管樣結(jié)構(gòu)、嗜酸性透明小體及基膜樣物質(zhì)形成的實性團巢樣結(jié)構(gòu)等[16-17]。本例患兒的手術(shù)切除組織標本大體觀察示，腫瘤呈粉白色、質(zhì)軟，可見粘液；顯微鏡下觀察示，腫瘤細胞排列呈竇狀腔隙樣、網(wǎng)狀，核分裂多見；與上述卵黃囊瘤的病理表現(xiàn)相符。

2.4.2 免疫組化特點 免疫組化染色顯示，卵黃囊瘤腫瘤細胞的AFP、CK、PLAP、SALL4、C-kit、膜性硫酸乙酰肝素糖蛋白(Glypican3)表達陽性，CD117部分陽性，OCT3/4、CD30、β-HCG表達陰性。伴有腺樣分化區(qū)域的腫瘤細胞的癌胚抗原(CEA)、CK-Pan、CK7、EMA表達陽性[16,18-19]。Rougemont等研究發(fā)現(xiàn)，HNF1β在卵黃囊瘤中顯著表達，其敏感性為100%，特異性為80%[20]。Xiao等也提出了一個新的診斷卵黃囊瘤的敏感性標記物ZBTB16，其敏感性為100%，特異性為66%[21]。此外，卵黃囊瘤患者血清和腦脊液中的AFP濃度往往明顯升高，兒童正常血清AFP濃度為1～10 ng/mL，而在患卵黃囊瘤后其可達>1 000 ng/mL[1,5-6]。本例患兒的腫瘤標本免疫組化染色顯示，AFP(+)，CD117(+)，CK(+)，CD34(+)，CD30(-)；符合卵黃囊瘤的免疫組化特點。本例患兒術(shù)前未檢測血清AFP，術(shù)后檢測血清AFP濃度正常(3.98 ng/mL)。

2.5 鑒別診斷 顱內(nèi)卵黃囊瘤應(yīng)與以下疾病相鑒別:(1)胚胎性癌，腫瘤細胞較大，細胞核多形性明顯，核仁突出，免疫組織化學(xué)染色顯示CD30陽性、AFP、CK-Pan陰性，可與卵黃囊瘤相鑒別；(2)生殖細胞瘤：瘤細胞體積大、形態(tài)較一致、邊界清楚，核染色質(zhì)顆粒較粗，核膜、核仁明顯，瘤細胞呈片狀排列，間質(zhì)有較多淋巴細胞浸潤，免疫組化顯示PLAP表達陽性；(3)脈絡(luò)叢乳頭狀腫瘤：多發(fā)生于側(cè)腦室，第三、四腦室也有報道。肉眼觀察為紅褐色易碎的球形團塊，光鏡下見分支的纖維血管為軸心的乳頭狀排列，表面被覆單層立方或柱狀上皮，上皮細胞可有異型，免疫組化S100蛋白(+)、AFP(-)；(4)顱內(nèi)轉(zhuǎn)移性腺瘤：多發(fā)于成年人，光鏡下呈典型的癌性腺管和癌巢，缺乏卵黃囊瘤的特殊結(jié)構(gòu)，血清AFP濃度正常[16-17]。

2.6 治療與預(yù)后 顱內(nèi)卵黃囊瘤為NGGCTs的一種，惡性程度高，預(yù)后差。目前推薦的一線治療方法為手術(shù)完整切除腫瘤，術(shù)后輔助以放化療[4-5,9-10]。目前常用的化療方案多以鉑類為基礎(chǔ)，如博萊霉素、依托泊苷和順鉑(BEP方案)，順鉑、博來霉素和長春新堿(PBV方案)，依托泊苷、卡鉑、博來霉素(JEB方案)等[1，22]。放射治療推薦使用的劑量為30～36 Gy，對腫瘤床擴大放射劑量為54～60 Gy；對伴有脊髓轉(zhuǎn)移的患者可行腦脊髓放療(CSI)[9]。對于腫瘤較大或不能耐受手術(shù)的患者，可在術(shù)前行1～2個周期的新輔助化療，以縮小腫瘤，提高患者的耐受性[22]。此外，有研究報道采用伽瑪?shù)?、?nèi)鏡下第三腦室造口術(shù)、自體造血干細胞移植等方法治療卵黃囊瘤，但其效果還有待進一步研究驗證[5,9-10]。顱內(nèi)卵黃囊瘤易通過腦脊液發(fā)生轉(zhuǎn)移，惡性程度高，預(yù)后差。Gao等研究顯示顱內(nèi)卵黃囊瘤的1年存活率為33%[18]；Fetcko等分析顯示顱內(nèi)卵黃囊瘤的3年存活率為27%[9]。黃小芳等研究表明，免疫組化p53、Ki-67陽性也提示該病的預(yù)后極差[17]。本例患兒術(shù)后3個月復(fù)查頭部增強MRI提示第四腦室新增結(jié)節(jié)，大小約2 cm×1 cm左右，考慮復(fù)發(fā)。后于盛京醫(yī)院腫瘤科給予全腦放療23.4 Gy/13 f，聯(lián)合BEP(波來霉素0.7 mmg/dL+依托泊苷60 mmg/dL+順鉑20 mmg/dL)方案化療。2019年12月復(fù)查頭部增強MRI未見明顯強化灶?，F(xiàn)隨訪16個月，患兒一般狀態(tài)可，仍積極復(fù)查隨診中。