路營(yíng)營(yíng)，杜浩，黃玲玥，何遠(yuǎn)志，鄧文月，戰(zhàn)偉萍

腦膜瘤起源于蛛網(wǎng)膜細(xì)胞，其發(fā)生率約占顱內(nèi)原發(fā)腫瘤13%～19%[1]。大多數(shù)腦膜瘤為良性(WHO Ⅰ級(jí))約占90%，非典型性(WHO Ⅱ級(jí))約占4.7%～7.2%，而惡性腦膜瘤(WHO Ⅲ級(jí))少見，約占1%～3%[2]。其中WHO Ⅲ級(jí)腦膜瘤惡性程度高，臨床少見，具有高復(fù)發(fā)和侵襲性生長(zhǎng)特點(diǎn)；此類腦膜瘤又可分為橫紋肌樣、乳頭狀瘤型腦膜瘤(papillary meningioma)[3]。乳頭狀瘤型腦膜瘤好發(fā)于幕上間隙，極少發(fā)生于幕下、椎管內(nèi)及神經(jīng)系統(tǒng)以外。常見的遺傳學(xué)改變包括NF2基因在內(nèi)的22q缺失，其次是1p缺失，其中1q缺失可能與患者預(yù)后不良有密切關(guān)系[4]。華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬武漢兒童醫(yī)院神經(jīng)外科于2016年5月收治1例乳頭狀瘤型腦膜瘤患兒。本研究對(duì)這例患兒的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，并結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，探討乳頭狀瘤型腦膜瘤的臨床、影像及病理學(xué)特征。

1 臨床資料

1.1 臨床表現(xiàn) 患兒男，1歲11個(gè)月，因“發(fā)作性意識(shí)喪失伴間斷嘔吐1周”于2016年5月入院。入院1周前起，患兒無(wú)明顯誘因出現(xiàn)發(fā)作性意識(shí)喪失、雙眼凝視、口唇發(fā)紫，持續(xù)不到1 min后自行緩解；同時(shí)伴間斷嘔吐，非噴射性，為胃內(nèi)容物；無(wú)腹瀉。門診以“右頂枕占位性病變”收入院。查體：意識(shí)清楚，反應(yīng)欠佳，雙眼球無(wú)斜視，向各方向運(yùn)動(dòng)正常；四肢肌力Ⅳ級(jí)，肌張力正常，生理反射存在；Babinski征左側(cè)陽(yáng)性、右側(cè)陰性，Kernig征陰性。

1.2 影像學(xué)檢查 頭顱CT示：右頂枕部占位。頭顱MRI平掃+增強(qiáng)示：右側(cè)頂枕部占位性病灶，其內(nèi)信號(hào)不均勻，可見低信號(hào)囊變區(qū)；增強(qiáng)掃描病灶呈明顯強(qiáng)化，其內(nèi)可見多發(fā)低信號(hào)影，基底池周圍腦膜明顯異常強(qiáng)化；不除外腫瘤播散(圖1)。

1.3 手術(shù)治療與預(yù)后 全麻下行三角區(qū)入路，取腦皮層無(wú)血管區(qū)沿腦溝方向切開腦皮層，可見腫瘤組織；腫瘤組織呈魚肉狀，大小約6 cm×7 cm，質(zhì)地較軟，見脈絡(luò)膜前、后動(dòng)脈向腫瘤供血，血供豐富。邊電凝止血邊分塊切除腫瘤組織；下方腫瘤組織質(zhì)地較硬，自腫瘤周圍沿腫瘤與正常腦組織交界處邊電凝止血邊分離腫瘤組織；腫瘤組織部分呈囊性，腫瘤基底部血運(yùn)尤為豐富，分離腫瘤基底部與正常腦組織邊界，分離至腫瘤基底部觀察供血?jiǎng)用}向腫瘤組織供血，雙極電凝供血?jiǎng)用}，完整切除剩余腫瘤組織?；純盒g(shù)后無(wú)并發(fā)癥，臨床癥狀明顯改善。因患兒年齡小于3歲，考慮早期放療對(duì)其產(chǎn)生的不可逆性遠(yuǎn)期并發(fā)癥，故在術(shù)后病情穩(wěn)定后先給予化療，延期進(jìn)行放療。術(shù)后已隨訪3年，患兒臨床癥狀無(wú)加重，無(wú)顱內(nèi)壓增高及神經(jīng)功能缺失表現(xiàn)，復(fù)查頭顱MRI示腫瘤無(wú)復(fù)發(fā)；目前仍在繼續(xù)隨訪中。

1.4 病理及免疫組化檢查 見圖2。 (1)大體標(biāo)本觀察：為魚肉狀破碎組織，體積6 cm×7 cm×6 cm，質(zhì)地呈中等硬度；(2)光學(xué)顯微鏡觀察：腫瘤分界不清，腫瘤細(xì)胞大小不等，細(xì)胞核圓形、橢圓形或長(zhǎng)梭形，部分核內(nèi)可見假包涵體，核分裂像多見，核仁不明顯，胞漿紅染，可見少量瘤巨細(xì)胞；部分瘤細(xì)胞密集排列，部分區(qū)域瘤細(xì)胞圍繞血管，呈假菊形團(tuán)。免疫組化染色：EMA(+)、S-100(+)、CD99(+)、Ki-67抗原標(biāo)記指數(shù)為10%，PGP9.5(+)、NF (-)、GFAP(-)、NeuN(-)。病理診斷為乳頭狀瘤型腦膜瘤(WHO Ⅲ級(jí))。

2 討 論

腦膜瘤主要起源于蛛網(wǎng)膜絨毛、顆粒以及血管周圍間隙基質(zhì)和脈絡(luò)叢[5]。WHO(2016版)將腦膜瘤分為良性腦膜瘤、非典型腦膜瘤、乳頭狀瘤型腦膜瘤、間變性腦膜瘤及橫紋肌樣型腦膜瘤。其中WHO Ⅲ級(jí)的腦膜瘤包括乳頭狀瘤型腦膜瘤、橫紋肌樣腦膜瘤及間變(惡性)腦膜瘤3種[5]。腦膜瘤好發(fā)部位有大腦凸面、矢狀竇旁和大腦鐮旁等；成人多發(fā)于女性，為男性的3倍；兒童患病后最可能出現(xiàn)惡性轉(zhuǎn)化，而乳頭狀瘤亞型的惡性轉(zhuǎn)化比例更高[6]。

乳頭狀瘤型腦膜瘤是一種罕見的腦膜瘤惡性亞型，常見于兒童和年輕人，侵襲性和復(fù)發(fā)率高，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移并不少見。該腫瘤在組織學(xué)上表現(xiàn)為由富含胞質(zhì)、邊界清楚的上皮樣細(xì)胞(呈立方形或柱狀)組成，類似轉(zhuǎn)移性腺癌；腫瘤細(xì)胞通常在血管周圍形成乳頭樣結(jié)構(gòu)，或形成融入均一層狀結(jié)構(gòu)的“上皮樣”帶。細(xì)胞結(jié)構(gòu)豐富及有絲分裂活性高是該腫瘤具備侵襲性最常見的證據(jù)。雖然乳頭狀結(jié)構(gòu)相當(dāng)明顯，但是通過仔細(xì)搜尋，還是常常能夠發(fā)現(xiàn)更具典型腦膜上皮表現(xiàn)的區(qū)域[7]。

自2000年WHO神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類中將乳頭狀瘤型腦膜瘤定為WHO Ⅲ級(jí)后，從PubMed收錄文獻(xiàn)中檢索到的乳頭狀瘤型腦膜瘤病例中，年齡最小的患者為13歲[8]。本例患兒僅1歲11個(gè)月，如此低齡患兒在乳頭狀瘤型腦膜瘤病例中實(shí)屬罕見。其臨床癥狀主要表現(xiàn)為進(jìn)行性反復(fù)發(fā)作的神經(jīng)功能缺失癥狀，常見局部浸潤(rùn)和沿軟腦膜播散，并可轉(zhuǎn)移至顱外。乳頭狀瘤型腦膜瘤呈浸潤(rùn)性生長(zhǎng)、邊界不清，常有瘤周水腫、囊變，本例患兒的病理檢查結(jié)果符合以上特點(diǎn)。

乳頭狀瘤型腦膜瘤的MRI表現(xiàn)有一定特點(diǎn)，腫瘤多呈邊界不清、分葉狀、信號(hào)不均勻、強(qiáng)化不均勻及瘤周水腫明顯等特點(diǎn)[8]。由于乳頭狀瘤型腦膜瘤常發(fā)生壞死，故MRI呈不均勻強(qiáng)化；腫瘤呈分葉狀主要由于腫瘤生長(zhǎng)迅速，呈多中心膨脹性生長(zhǎng)。乳頭狀瘤型腦膜瘤呈浸潤(rùn)性生長(zhǎng)侵襲腦組織，所以腫瘤與腦組織分界不清。本例患兒MRI平掃示，病灶T1WI稍低信號(hào)、T2WI稍高信號(hào)，腫瘤內(nèi)可見多發(fā)囊變信號(hào)，腫瘤邊界尚清楚，似可見腫瘤組織與正常腦組織存在一包膜。這主要是患兒年齡較小腫瘤生長(zhǎng)呈中心性生長(zhǎng)，對(duì)周圍腦組織侵襲性處于早期改變。增強(qiáng)掃描示，腫瘤內(nèi)有流空血管影，瘤旁可見腦膜尾征像。這可能是由于腫瘤累及纖維血管組織或存在硬腦膜播散等原因；所以在臨床診治過程中應(yīng)行全中樞神經(jīng)系統(tǒng)MRI檢查，除外遠(yuǎn)處播散轉(zhuǎn)移。

乳頭狀瘤型腦膜瘤的臨床表現(xiàn)無(wú)特異性，與一般腦膜瘤鑒別較為困難。需要與以下其他類型的腦膜瘤進(jìn)行鑒別。(1)良性腦膜瘤：一般出現(xiàn)在大腦凸面、矢狀竇旁、大腦鐮、鞍旁以及橋小腦角區(qū)等部位，MRI大多表現(xiàn)為形態(tài)規(guī)則、無(wú)分葉的腫瘤占位表現(xiàn)，基底與腦膜相連，T1WI和T2WI一般呈均勻等信號(hào)，增強(qiáng)掃描呈均勻強(qiáng)化[9]；惡性腦膜瘤形態(tài)多呈分葉狀不規(guī)則改變，腫瘤內(nèi)囊變、出血、壞死、鈣化多見，增強(qiáng)掃描腫瘤呈不均勻強(qiáng)化[10]，其中非典型性腫瘤的組織病理學(xué)特征表現(xiàn)為：細(xì)胞增多、有絲分裂活性增高、彌漫性或板狀生長(zhǎng)、核多形性增加且核仁明顯、在顯微鏡下可見壞死灶。(2)橫紋肌樣型腦膜瘤：多發(fā)生于幕上大腦凸面和大腦鐮旁，常見于40～60歲男性，T1WI多呈等信號(hào)，T2WI為高信號(hào)，其影像學(xué)特點(diǎn)與乳頭狀瘤型腦膜瘤相似，瘤旁囊變多見，瘤內(nèi)囊變較為少見[11-13]；病理學(xué)表現(xiàn)為含有相當(dāng)比例橫紋肌樣形態(tài)細(xì)胞，并可形成相對(duì)較大的非內(nèi)聚性層狀結(jié)構(gòu)，也可散狀分布。(3)間變型腦膜瘤：為惡性腦膜瘤，其影像學(xué)表現(xiàn)與乳頭狀瘤型腦膜瘤相似，腫瘤實(shí)質(zhì)內(nèi)信號(hào)不均勻，可有囊變、出血、壞死、鈣化等，是由于腫瘤生長(zhǎng)迅速、供血不足而引起壞死。另外瘤周水腫非常明顯，瘤周水腫的ADC值較高[14-16]，病理學(xué)表現(xiàn)為更明顯的核及細(xì)胞多形性，有絲分裂活性更高，肉眼可見組織壞死。

乳頭狀瘤型腦膜瘤的影像學(xué)表現(xiàn)有一定的診斷意義，但確診主要還是依靠病理學(xué)表現(xiàn)。顯微鏡下可見腫瘤細(xì)胞排列緊密，圍繞血管呈假菊形團(tuán)結(jié)構(gòu)；腫瘤組織中常出現(xiàn)大片壞死及廣泛出血，殘留的部分腫瘤細(xì)胞圍繞血管呈單層或復(fù)層排列，形成乳頭狀，血管壁外膜增厚及透明變性；部分腫瘤細(xì)胞呈巢團(tuán)狀或散在分布。圍繞血管呈乳頭狀排列的腫瘤細(xì)胞具有上皮細(xì)胞樣形態(tài)。腫瘤細(xì)胞呈柱狀或立方體狀，胞質(zhì)豐富、淡染，胞核呈圓形或卵圓形，核膜增厚呈空泡狀，染色質(zhì)呈粗顆粒，核分裂象多見，無(wú)明顯核仁[9]。細(xì)胞結(jié)構(gòu)豐富及有絲分裂活性高是該腫瘤具備侵襲性最常見的證據(jù)，聚集的乳頭狀結(jié)構(gòu)與復(fù)發(fā)可能性增高有關(guān)[17]。腫瘤組織中可同時(shí)存在其他亞型腦膜瘤的組織成分，并可藉此與其他腫瘤相鑒別。網(wǎng)狀纖維染色可顯示僅在血管周圍有網(wǎng)狀纖維形成。免疫組化可見EMA(+)，Vimentin(+)，GFAP(-)，S-100(-)，Ki-67(+)。但也需要與以下疾病相鑒別，(1)乳頭狀腺癌：EMA及CK陽(yáng)性，但Vimentin為陰性；(2)乳頭狀室管膜瘤：GFAP為陽(yáng)性；(3)星形母細(xì)胞瘤：具有典型的柵欄樣結(jié)構(gòu)，但缺乏圍繞血管呈放射狀排列的特點(diǎn)。本研究及相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道的4例患者均行免疫組化檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)乳頭狀瘤型腦膜瘤中Ki-67均為不同程度陽(yáng)性，EMA陽(yáng)性者3例(占75%)，S-100陰性者1例(占25%)，CK陽(yáng)性表達(dá)2例。后期本課題組還要研究分析腦膜瘤患兒的長(zhǎng)鏈非編碼RNA，如CRNDE在腦膜瘤中的表達(dá)及與臨床、病理特征的相關(guān)性。

乳頭狀瘤型腦膜瘤為惡性腦膜瘤的罕見類型，惡性程度高，手術(shù)全切者5年復(fù)發(fā)率高達(dá)70%[17]。乳頭狀瘤型腦膜瘤呈侵襲性生長(zhǎng)，術(shù)后易復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，所以手術(shù)時(shí)盡可能行Simpson Ⅰ級(jí)切除。乳頭狀瘤型腦膜瘤術(shù)后復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的發(fā)生率，除了受手術(shù)切除程度影響外，還與腫瘤是否伴有顱骨或腦浸潤(rùn)、是否侵蝕靜脈竇或重要血管神經(jīng)以及硬膜尾征長(zhǎng)度等因素有關(guān)[18]。

惡性腦膜瘤術(shù)后復(fù)發(fā)率高，均需行術(shù)后放化療。對(duì)于未能實(shí)現(xiàn)腫瘤全切手術(shù)的患者，即使是良性腦膜瘤，術(shù)后輔助性放療也能顯著降低腫瘤進(jìn)展的發(fā)生率。因此對(duì)于腫瘤次全切的患者均需行放療[19]。術(shù)后放療針對(duì)瘤床和殘存腫瘤；WHO Ⅲ級(jí)腦膜瘤放療計(jì)劃靶區(qū)在可見腫瘤外擴(kuò)2～3 cm。乳頭狀瘤型腦膜瘤術(shù)后行放療可降低復(fù)發(fā)率，提高生存率[20]。Jiang等[21]報(bào)道1例術(shù)后未行放療的患者9個(gè)月后復(fù)發(fā)；二次手術(shù)病理檢查證實(shí)仍為乳頭狀瘤型腦膜瘤，此次術(shù)后予以放療，隨訪2年未見復(fù)發(fā)。

本研究分析1例低齡乳頭狀瘤型腦膜瘤患兒的臨床、病理、影像學(xué)特點(diǎn)及治療方案，并結(jié)合文獻(xiàn)報(bào)道的3例病例資料進(jìn)行分析。結(jié)果顯示乳頭狀瘤型腦膜瘤的影像、病理學(xué)及腫瘤標(biāo)志物有其特征性表現(xiàn)；因乳頭狀瘤型腦膜瘤惡性程度及復(fù)發(fā)率高，理想的治療方案是手術(shù)全切，術(shù)后輔以放療、化療，能延緩病情進(jìn)展而使患者受益。