史有才，鄒世浩，王坤，藏健華，修彬華，鄭剛，姜伊昆，楊江河

帕金森病(Parkinson’s disease，PD)患者在丘腦底核腦深部電刺激(deep brain stimulation of the subthalamic nucleus，STN-DBS)術(shù)后治療過(guò)程中發(fā)生的惡性帕金森病綜合征(Parkinsonism malignant syndrome,PMS)是一種極少見(jiàn)的急、危重并發(fā)癥。多發(fā)生在PD藥物治療過(guò)程中或DBS術(shù)前術(shù)后突然停藥或減藥，DBS治療過(guò)程中電能耗盡及調(diào)整刺激參數(shù)或治療藥物時(shí)。發(fā)生于STN-DBS術(shù)后的PMS并發(fā)癥的文獻(xiàn)報(bào)道很少；其一旦發(fā)生，若處理不及時(shí)、不恰當(dāng)，預(yù)后不佳。本研究回顧分析2例與STN-DBS術(shù)后治療相關(guān)的PMS患者的臨床資料?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 臨床資料

1.1 病例1 男，53歲，患帕金森病3年于2017年11月入院?；颊甙肽昵霸紘?yán)重“熱射病”在外院治療，痊愈后PD癥狀明顯加重，伴有明顯喉鳴、吞咽及呼吸困難，經(jīng)胃管鼻飼進(jìn)食，喉鏡見(jiàn)聲帶外展不能(圖1)。由于采用多種抗PD藥物治療后喉鳴及呼吸困難等癥狀改善不明顯，PD癥狀加重，而入院行DBS治療?；颊叩呐两鹕oen-Yahr分期量表評(píng)定為Ⅳ期；統(tǒng)一帕金森病評(píng)定量表(UPDRS)“關(guān)”37分，“開(kāi)”16分。病后持續(xù)服用美多芭1 000 mg/d，卡左雙多巴控釋片50 mg/200 mg 3次/d。影像學(xué)檢查未見(jiàn)腦內(nèi)異常改變。在局麻下行雙側(cè)STN深部電極置入(L301，品馳)，2 d后在全麻下置入脈沖發(fā)生器(G102R，品馳)。術(shù)后癥狀明顯改善，術(shù)后3 d出現(xiàn)一過(guò)性中度發(fā)熱，血及腦脊液檢查正常，1周后出院。術(shù)后4 d復(fù)查頭顱MRI示左側(cè)電極周?chē)[反應(yīng)明顯，未見(jiàn)其他異常改變。術(shù)后3周復(fù)查MRI示左側(cè)電極周?chē)[完全消失，隨即開(kāi)機(jī)程控，觸點(diǎn)4+、1-，脈寬60 μs，頻率130 Hz，幅度1.7 V。觸點(diǎn)C+、5-，脈寬80 μs，頻率160 Hz，幅度2.4 V。僵硬改善，但出現(xiàn)右側(cè)肢體異動(dòng)，將抗帕金森病藥物逐漸減少。1個(gè)月后，患者喉鳴及呼吸困難復(fù)發(fā)，并出現(xiàn)間斷性發(fā)熱；術(shù)后3個(gè)月因上述癥狀進(jìn)行性加重治療無(wú)效轉(zhuǎn)入本院。查休：體溫呈馳張型高熱，呼吸快，氣管插管，四肢肌張力高，右側(cè)肢體異動(dòng)。血肌酸激酶42 U/L，胸部CT檢查示肺部感染，診斷為PMS。行氣管切開(kāi)，應(yīng)用抗生素及支持治療等措施，增加美多芭至1 500 mg/d、普拉克索0.5 mg/d；患者雙側(cè)肢體異動(dòng)，右側(cè)明顯。調(diào)整刺激參數(shù)為0.2 V、2.1 V，異動(dòng)改善；但仍有高熱、精神差、多汗、低血壓、全身浮腫、低氧血癥等危象。遂給予卡左雙多巴控釋片50 mg/200 mg 3次/d，溴隱亭2.5 mg/d；并逐步提高刺激參數(shù)：雙側(cè)均為單極雙觸點(diǎn)，脈寬60 μs調(diào)到110 μs，頻率130 Hz調(diào)到200 Hz，幅度1.5 V調(diào)到(4.0±0.2)V(表1)；同時(shí)增加抗PD藥物。治療后患者的發(fā)熱逐步好轉(zhuǎn)(圖2、3)，1個(gè)月后生命體征恢復(fù)正常，肢體僵硬及異動(dòng)消失，病情穩(wěn)定出院。出院后隨訪7個(gè)月，患者仍有言語(yǔ)及行走困難，其他癥狀穩(wěn)定。經(jīng)補(bǔ)充美多巴或調(diào)整刺激參數(shù)后，患者呼吸、運(yùn)動(dòng)功能改善1周后，逐步拔除氣管插管和胃管。

表1 STN-DBS術(shù)后電極刺激參數(shù)調(diào)整

參數(shù)術(shù)后第1 d第3 d第42 d第60 d第82 d左側(cè)觸點(diǎn)C+3-C+3-C+3-C+2- 4-C+2- 4-脈寬(μs)607080100110頻率(Hz)90150180190200幅度(V)02.52.83.13.8參數(shù)術(shù)后第1 d第3 d第42 d第60 d第82 d右側(cè)觸點(diǎn)C+6-C+6-C+6-C+6- 8-C+6- 8-脈寬(μs)809090100110頻率(Hz)100150180190190幅度(V)2.32.83.13.54.2

1.2 病例2 女，68歲，患帕金森病9年于2013年10月入院。入院前聯(lián)合應(yīng)用美多芭1 500 mg/d、普拉克索0.5 mg/d、溴隱亭5.0 mg/d、恩他卡朋0.4 g/d多種抗PD藥物治療。入院后帕金森病Hoen-Yahr分期量表評(píng)級(jí)為Ⅳ期；UPDRS評(píng)分“關(guān)”32分，“開(kāi)”15分。局麻下行雙側(cè)STN-DBS(3389，Medtronic)置入，測(cè)試1周后患者行動(dòng)靈活，肢體僵硬等癥狀改善滿意。復(fù)查頭顱CT未見(jiàn)異常。在全麻下置入脈沖發(fā)生器(37601，Activa PC， Medtronic)。術(shù)后UPDRS評(píng)分及病情明顯好轉(zhuǎn)，藥量調(diào)整為美多芭1 000 mg/d。術(shù)后2周患者逐漸精神變差、全身無(wú)力、嗜睡、發(fā)熱、低血壓、四肢肌張力低，考慮為PMS；給予多巴胺維持血壓、補(bǔ)液支持治療。程控觸點(diǎn)C+、3-，脈寬60 μs，頻率130 Hz，幅度2.0 V；觸點(diǎn)C+、6-，脈寬80 μs，頻率160 Hz，幅度2.8 V。藥物調(diào)整為美多芭1 500 mg/d，卡左雙多巴控釋片50 mg/200 mg/d，溴隱亭5.0 mg/d。20 d后患者上述癥狀明顯好轉(zhuǎn)，生命體征穩(wěn)定出院。出院后3個(gè)月隨訪，患者四肢肌張力仍低，行走困難。

2 討 論

在PD患者治療過(guò)程中發(fā)生的原PD癥狀顯著加重，并伴有意識(shí)障礙、發(fā)熱、多汗、血壓不穩(wěn)等自主神經(jīng)功能障礙的危重癥狀，為PMS或帕金森病高熱綜合征(Parkinsonism-hyperpyrexia syndrome,PHS)[1-4]。當(dāng)DBS電能耗盡后出現(xiàn)上述危重癥狀時(shí)被稱(chēng)為惡性DBS停機(jī)綜合征(DBS-withdrawal syndrome,DBSWS)[5-7]。PMS很容易與其他藥物治療中出現(xiàn)的惡性安定類(lèi)藥綜合征(neuroleptic malignant syndrome,NMS)和惡性高熱綜合征(malignant hyperthermia syndrome,MHS)相混淆[8-9]。因此，目前文獻(xiàn)中對(duì)這一臨床綜合征尚缺乏統(tǒng)一的概念和描述，是神經(jīng)內(nèi)科及功能神經(jīng)外科需要探討的課題。

典型的PMS臨床特點(diǎn)是以原PD癥狀急性加重，肌肉僵硬，震顫，高熱，伴有意識(shí)障礙和自主神經(jīng)功能紊亂為表現(xiàn)，發(fā)生時(shí)間多見(jiàn)于突然停用抗PD藥物數(shù)天內(nèi)或DBS術(shù)后7～10 d后。早期就出現(xiàn)體溫升高是PMS常見(jiàn)癥狀，可高達(dá)40 ℃。目前認(rèn)為，發(fā)熱的機(jī)制是由于下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞多巴胺傳遞障礙。同時(shí)持續(xù)肌張力增高，骨骼肌溶解釋放致熱物質(zhì)進(jìn)入血液循環(huán)，刺激下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞所致[1]。此時(shí)，當(dāng)患者處于脫水或高溫環(huán)境下極易誘發(fā)PMS。本研究的病例1患者住院前3個(gè)月曾發(fā)生嚴(yán)重的“熱射病”，是否與已經(jīng)存在體溫調(diào)節(jié)中樞功能障礙有關(guān)，值得考慮。PD中、晚期合并肺炎、尿路感染是PMS發(fā)熱的主要原因。意識(shí)障礙可表現(xiàn)為嗜睡或昏迷，是PMS的第三個(gè)主要癥狀。而有的病例并不具有上述典型的臨床表現(xiàn)，如病例1患者主要表現(xiàn)咽喉部肌張力增高，導(dǎo)致嚴(yán)重喉鳴，經(jīng)喉鏡檢查證實(shí)雙側(cè)聲帶運(yùn)動(dòng)不能(圖1)，為PD患者中罕見(jiàn)表現(xiàn)。病例2患者則表現(xiàn)為肌張力低，不發(fā)熱或低熱等癥狀。此時(shí)，臨床難于及時(shí)做出診斷。有的PMS患者表現(xiàn)出肌張力低的原因和機(jī)制目前尚不明確[10]。如果PMS長(zhǎng)時(shí)間得不到緩解，會(huì)發(fā)生骨骼肌溶解現(xiàn)象，血中肌酸激酶可有不同程度升高。肌紅蛋白升高導(dǎo)致腎功能衰竭，血液呈高凝狀態(tài)，發(fā)生深靜脈血栓或彌漫性血管內(nèi)凝血等并發(fā)癥，危及患者生命。

由于PMS的臨床表現(xiàn)與原有的PD癥狀或感染癥狀存在交叉重疊，早期容易誤診。目前，PMS的診斷主要依據(jù)患者的臨床表現(xiàn)。本研究認(rèn)為如具有以下表現(xiàn)時(shí)應(yīng)考慮PMS：(1)病史中有明確的突然停用或快速減少抗PD藥物量，或具有創(chuàng)傷、感染、手術(shù)、處于高溫環(huán)境下等誘發(fā)因素；(2)除原有PD癥狀急性加重以外，伴有高熱、意識(shí)改變及自主神經(jīng)功能紊亂癥狀；(3)實(shí)驗(yàn)室檢查示血肌酸激酶不同程度升高，合并感染時(shí)C反應(yīng)蛋白和白細(xì)胞計(jì)數(shù)增高；(4)長(zhǎng)期接受DBS治療的患者，檢查其刺激器發(fā)現(xiàn)電能耗盡；(5)PMS的影像學(xué)表現(xiàn)仍在研究中。由于PMS和NMS以及PD運(yùn)動(dòng)不能危象(akinetic crisis)的表現(xiàn)極其相似，Martino等[11]對(duì)NMS患者采用單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)體層掃描檢查，發(fā)現(xiàn)其殼核和尾狀核結(jié)合電位值(binding potential)減少80%～95%，當(dāng)病情好轉(zhuǎn)后結(jié)合電位值恢復(fù)到之前的水平。這種突觸前多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體的改變?yōu)镻D危象時(shí)提供重要的判斷依據(jù)。

PMS的治療應(yīng)首先針對(duì)誘發(fā)原因。因其主要發(fā)生于抗PD藥物減量或停藥之后；因此，治療包括即刻增加抗PD藥量或大劑量聯(lián)合用藥，并靜脈補(bǔ)液、加強(qiáng)營(yíng)養(yǎng)支持，數(shù)日后?？梢?jiàn)效(圖2)。由于術(shù)中要觀察DBS的即刻療效，術(shù)前停藥或減少抗PD藥物用量是一種臨床常規(guī)。通常術(shù)前2 d停用多巴胺受體激動(dòng)劑，術(shù)前12h停用左旋多巴類(lèi)藥物；以使患者處于“關(guān)”期狀態(tài)[12]。但其中隱藏DBS術(shù)后發(fā)生PMS的風(fēng)險(xiǎn)，故在DBS術(shù)前及術(shù)后應(yīng)注意適量、適時(shí)地減少抗PD藥用量。值得注意的是，在“微毀損效應(yīng)”期間，患者運(yùn)動(dòng)癥狀“開(kāi)”期延長(zhǎng)，也不可盲目自動(dòng)減藥，同時(shí)要關(guān)注患者出院后的用藥依從性。DBS術(shù)后發(fā)生的PMS與手術(shù)本身的確切關(guān)系目前尚不清楚，通常從外科手術(shù)的角度考慮，大多在術(shù)后2～4周開(kāi)機(jī)程控。在這期間內(nèi)若出現(xiàn)PMS表現(xiàn)應(yīng)及早開(kāi)機(jī)，各刺激參數(shù)也相應(yīng)較高(表1)；隨著刺激參數(shù)提高，可促進(jìn)病情恢復(fù)。對(duì)于中晚期或進(jìn)展型PD患者采用聯(lián)合多種抗PD藥物治療，或DBS刺激參數(shù)隨病情發(fā)展有遞增的PD患者，若在突然減藥、停藥以及DBS電能耗盡情況下可能成為PMS高?；颊?。哪些PD患者可能發(fā)生PMS及其預(yù)測(cè)因素目前尚在探索中，加之部分PD患者的特質(zhì)原因以及非典型的PMS存在[13-17]，神經(jīng)內(nèi)、外科及急診科醫(yī)師應(yīng)警惕具有上述因素的PD患者發(fā)生PMS的可能性，特別是要注意DBS電能耗盡所致的DBSWS[18-20]。對(duì)長(zhǎng)期接受DBS治療的患者，要定期檢測(cè)刺激器電能情況，評(píng)估電池使用壽命，以防止發(fā)生DBSWS。若發(fā)生DBSWS對(duì)抗PD藥物治療的反應(yīng)不佳，須立即更換刺激器，可使病情迅速好轉(zhuǎn)。并持續(xù)維持抗PD藥量及有效DBS刺激參數(shù)的措施，防止PMS癥狀復(fù)發(fā)。盡管如此，PMS一旦發(fā)生，雖經(jīng)積極處理能逆轉(zhuǎn)病情，但患者的PD癥狀難與恢復(fù)到PMS之前的基線水平。

總之，在STN-DBS術(shù)后或調(diào)整藥物期間發(fā)生的不明原因的意識(shí)障礙和自主神經(jīng)功能障礙時(shí)應(yīng)考慮到PMS的可能。雖然STN-DBS術(shù)后發(fā)生PMS是一種臨床少見(jiàn)的危重癥，但隨著臨床開(kāi)展DBS治療PD的日漸增多，PMS應(yīng)引起功能神經(jīng)外科醫(yī)師的重視。